면역세포에 의한 대사질환 조절
2018-11-27
org.kosen.entty.User@46d3a770
홍준영(jyhong153)
1. 개요
대사성 질환 (Metabolic disease) 혹은 대사성 증후군 (Metabolic syndrome)은 비만, 고혈압, 고혈당, 고지혈증으로 진단 되어지는 질병으로, 주로 당뇨와 심혈관 질환과 함께 연관되어 나타나는 질환이다. 서구화된 식습관과 오래 앉아 있는 생활 습관 등으로 전 세계적으로 많은 환자가 발생하는 심각한 질병이고, 여러 합병증의 원인이 되기도 한다. 그동안 많은 연구를 통해, 어떻게 비만이 당뇨와 동맥경화와 같은 질병으로 연관 될 수 있는지에 대한 기전이 알려지고 있는데, 비만과 동반되는 만성적인 염증(Inflammation)이 그 원인이 될 수 있을 것이라는 가설이 널리 지지 받고 있다.
염증은 체내의 항상성(Homeostasis)이 깨어지게 되어 이로 인해 스트레스가 유발 되었을 때, 이를 바로 잡기 위한 한 과정으로 이해된다 [1]. 대사성 질환에서는 염증성 사이토카인인, TNF, IL-1, IL-6와 같은 물질들의 양이 증가가 되고, 이들 물질에 의해 인슐린 저항성이 유발 될 수 있음이 밝혀졌다. 그러나 전통적으로는, 이러한 염증성 사이토카인은 주로 감염등과 같은 상황에서 면역 세포가 만들어 내는 물질로만 알려져 있었다. 이러한 발견으로 인해, 최근 10년 사이에, 대사성 질환의 발병과 진행에 미치는 다양한 종류의 면역 세포의 역할에 대한 연구가 활발하게 이루어졌고, 면역 세포가 더이상 병원균을 억제하는 역할만 하는 것이 아니라, 체내의 항상성과 생리적인 (physiological) 반응에도 크게 관여하고 있음이 보여졌다. 본 보고서에서는 다양한 종류의 면역 세포가 구체적으로 어떻게 대사성 질환에 관여하고 있는 지 논의하고자 한다.
2. 선천성 면역 세포(Innate immune cells)와 대사질환
2.1. 대식 세포(Macrophage)와 대사질환
대사질환에 있어서 만성적인 염증이 동반된다는 것은 이미 연구를 통해서 여러차례 보고가 되었다. 염증반응을 매개하는 사이토카인이 어느 세포에서부터 유래하는 지에 대한 연구가 진행되어져 왔는 데, 선천성 면역 세포인 대식 세포가 비만에 걸린 마우스의 지방세포에 유입되어 인슐린 저항성등을 유발하고 대사질환을 악화시키는 염증반응을 일으킬 수 있다는 것이 보여졌다. 대식 세포는 여러 면역 세포중, 지방세포에서 가장 많은 비율로 관찰되었는데, 비만에 걸리지 않은 지방조직에서는 10% 정도로 존재하지만, 비만에 걸리게 되면 그 양이 4배에서 6배까지 증가되는 것이 보여졌다. 또한 비만에 걸린 지방조직에서는, 대식 세포가 염증의 지표를 보여주는 왕관 모양의 조직 (Crown-like structure)의 중심에 위치함 또한 보고 되었다.
심도 있는 연구를 통해 대식 세포의 종류와 상태가 다양하게 존재할 수 있음이 보여졌는데, 크게 M1형과 M2 형 두 가지 형태로 대식 세포가 나뉘어졌다. M1형의 대식 세포는 지방다당질 (Lipopolysaccharide)와 같은 물질에 의해 전통적인 방법으로 활성화되어, 염증성 사이토카인인 IL-1, IL-6, TNF등을 분비하게 되고, M2형의 대식세포는 IL-4와 같은 사이토카인에 의해 활성화되어, 항염증성 사이토카인인 IL-10등을 분비하게 되었다. 건강한 마우스의 지방조직에 존재하는 대식세포는 주로 M2형으로 존재하는 반면, 고지방 사료등에 의해 비만에 걸린 마우스의 지방조직에서는 대식 세포가 M1형으로 바뀌어 갔다. M1형의 대식 세포에 의해 만들어진 염증성 사이토카인등은 지방조직뿐만 아니라, 근육 조직과 간조직등에도 작용하여 인슐린 저항성을 매개하고, 당뇨를 일으켰다. 인슐린 민감성을 증가시키는 약물의 표적인 PPARγ의 경우, 대식세포에도 작용하여 M1형을 M2형으로 바꿀수 있었고, 이로 인해 인슐린 민감성이 증가 될 수 있다는 보고도 있었다 [2].
대식 세포가 비만 상태의 지방조직에서 어떠한 기전에 의해서 염증반응을 일으키는 지에 대한 연구도 진행이 되었는데, 흥미롭게도, 병원균을 인지하고 사멸시키는데 중요한 패턴 인지 분자들(Pattern recognition molecule)이 그와 같은 과정을 매개할 수 있음이 보여졌다. 예를 들면, TLR4의 경우 박테리아의 지방다당질을 인지하여, 대식세포를 활성화시키게 되는 데, TLR4가 지방다당질뿐 아니라, 지방산에 결합되어 신호전달을 일으켜 염증반응을 일으킬 수 있음이 보여졌다. 또한 세포내에 존재하는 패턴 인지 분자중 하나인 NLR의 경우도 이 과정에 관여하여, NLRP3에 의해 매개되는 염증조절복합체(Inflammasome)이, 대사물질인 ceramide, palmitate등에 의해서 활성화 될수 있음이 보고되었다 [3].
이와 같이 대식세포가 대사질환, 특별히 비만에 의한 당뇨의 발병을 유발하고 악화시키는 염증반응의 중요한 매개자임을 알 수 있다.
2.2. 선천성 임파상 세포 (Innate lymphoid cells)와 대사 질환
선천성 임파상 세포는 전통적으로 많이 알려진 임파상 세포인 T세포와 유사한 기능을 가지나, 적응면역세포와 달리 DNA의 전위(rearrangement) 과정을 격지않는 세포들로, 2010년을 전후로 하여 발견되어 최근 활발히 연구된 분야이다. 대식세포가 비만의 상황에서 염증 반응을 일으킬 때, 그 상위 조절자에 대한 연구가 진행이 되면서, 에오신 기호성 백혈구 (Eosinophils)과 제 2형 선천성 임파상 세포 (Type 2 innate lymphoid cell)의 역할이 알려지게 되었다. 특별히 제 2형 선천성 임파상 세포는, 알러지와 깊은 관련을 가진 제 2형 면역반응에 한 축을 담당하는 세포로 알려졌는 데, 물질대사의 영향을 받아, 면역 반응을 유도하고, 이는 곧 물질 대사의 변화로 연결될 수 있는 것이 보고되었다. 예를 들면, 제2형 선천성 임파상 세포는 지방조직에 거주하면서, 지방조직의 건강성을 유지할 수 있도록 IL-5를 분비하고, 이는 에오신 호기성 백혈구의 유입을 통해, 대식세포를 M2형으로 바꾸어주어, 대사 질환에 저항성을 가질 수 있게 도왔다. 또한, 제 2형 선천성 임파상 세포는 추위에 노출되었을 때, 이에 반응하여, 지방조직을 지방산을 분해하여 열을 발생시키는 상태로 변환하는데 매우 중요한 역할을 하는 것이 보고되었다 [4].
3. 적응성 면역 세포(Adaptive immune cells)와 대사질환
3.1. CD4 T세포와 대사질환
CD4 T세포는 중요한 적응성 면역 세포의 한 종류이다. CD4 T 세포의 큰 특징중 한 가지는 분화 가소성(Plasticity)라고 할 수 있다. CD4 T 세포는 수지상 세포(Dendritic cell)와 같이 항원을 표지하는 세포와의 상호작용을 통해 활성화가 되는 데, 항원의 종류의 따라 수지상 세포는 그에 맞는 종류의 신호를 CD4 T 세포에 전달하게 되고, CD4 T 세포 역시 항원에 맞춤형 상태의 세포로 분화가 되게 된다. 예를 들면, 박테리아의 감염시에 수지상 세포는 박테리아의 항원을 내입하여, CD4 T 세포에 표지하게 되고, 동시에 IL-12와 같은 사이토 카인을 분비하게 되는데, CD4 T 세포는 항원을 인지함과 동시에 IL-12에 반응하여, 박테리아를 죽이기 용이한 Th1 형의 세포로 분화하게 된다. 또한, 기생충의 감염시에는, CD4 T 세포가 항원과 함께, 주변의 IL-4와 같은 사이토카인에 반응하게 되어 기생충으로 부터 보호하기에 용이한 Th2 형으로 분화하게 된다. 이와같이, CD4 T세포는 분화 가소성을 가지는데, 현재 알려진 것으로는, Th1과 Th2 외에 Th17과 Treg와 같은 형태가 있다. 각각의 분화형태는 서로 다른 주효(effector) 사이토카인을 분비함으로써, 서로 다른 기능을 수행하게 하는데, Th1은 IFN-g, Th2는 IL-4, Th17은 IL-17, Treg는 IL-10을 분비함으로써 중요한 면역 기능을 수행하게 된다.
최근의 연구 결과를 통해, 비만에 의한 당뇨 질환 마우스 모델에서 CD4 T세포중 Th1 형 세포가 질환을 일으킬 수 있다는 것이 보고가 되었다. 먼저 고지방 식이요법으로 비만에 걸리게 되면, 지방조직에 Th1 세포가 많아지게 되고, 이는 인슐린 저항성과 매우 깊은 상관관계가 있었다. Th1의 주효 사이토카인인 IFN-g를 억제하게 되면, 비만에 의한 인슐린 저항성이 사라지게 되었고, 지방조직의 대식 세포의 내입 역시 감소 되었다. 또한, T세포가 전혀 없는 유전자 결손 마우스를 비만에 걸리게 한 다음, Th2형 세포를 주입하게 되자, 비만에 의한 인슐린 저항성이 감소 되는 것이 보고 되었다 [3].
또 다른 CD4 T세포인 Th17의 경우 염증성 사이토카인인 IL-17을 분비한다. 세포 실험에서는 IL-17이 인슐린에 의한 포도당의 내입을 억제하여, 근육세포와 간 세포에서 인슐린 저항성을 유발하였으나, 마우스를 이용한 연구에서는 비만에 의한 당뇨에 특별한 역할을 하지 않는다는 보고가 있다. 한편, 사람의 경우는 당뇨와 인슐린 저항성이 IL-17과 큰 상관관계가 있었으며, IL-17이 간에서의 인슐린 저항성을 유도할 수 있음이 보여졌다 [3].
3.2. 조절(Regulatory) T세포와 대사질환
T세포는 다른 세포를 사멸시킬 수 있는 능력이 있기 때문에, 자기(self)와 비자기(non-self)중, 비자기 세포만을 인지하여 사멸시킬 수 있는 선택의 과정을 거치게 된다. 흉선(Thymus)에서 일어나는 선택와 과정을 통해 자기를 항원으로 인지하는 세포는 사멸된다. 그러나, 그 중 일부의 세포는 살아남아, 조절 T세포가 되어 자기를 인지할 때, 면역 억제를 일으키는 기능을 수행한다. 이렇게 흉선을 선택의 과정을 통해 발생한 조절 T세포를 자연적 (natural) 조절 T세포라고 한다. 또한, 흉선의 선택과정이후에, 여러 요인에 의해서, CD4 T세포가 조절 T세포가 되어, 면역 억제의 기능을 수행하게 되기도 한다. 이러한 세포를 유도된 (induced) 조절 T세포라고 한다. 두 종류의 조절 T세포 모두 매우 강력한 면역억제의 기능을 수행할 수 있다.
지방 조직의 면역 세포를 분석한 보고에 따르면, 지방조직에 조절 T세포가 존재하고 있는 것이 보여졌고, 마우스를 이용한 연구에서는, 나이가 증가함에 따라, 조절 T세포의 양이 지방 조직에서 늘어나고 있음이 보여졌다. 또한 이러한 조절 T세포는 흉선에서 유래된 자연적 조절 T세포임이 보여졌다. 추가적인 연구를 통해 지방 조직에 내입한 조절 T세포는 림프절에 존재하는 T세포와는 다른 종류의 T세포 수용체 레퍼토리 (repertoire)를 갖고 있으며, 혈액의 T세포의 공급에 의해 새롭게 바뀌어지지 않는다는 것 또한 보여졌다. 한편, 내장 지방 조직에 비해, 피하 지방 조직이나, 갈색 지방 조직에 존재하는 조절 T세포의 기원에 대한 연구는 충분하지 않은 실정이다 [5].
지방조직에서 유래한 염증성 사이토카인인 TNF, IL-6, IL-1과 같은 물질이 인슐린 저항성을 유발 할 수 있다는 것은 이미 많이 검증 되었다. 비만인 사람의 경우 혈액의 조절 T세포의 양이 감소 되어 있었고, 이는 몸무게나 BMI와 같은 지표와 역상관관계가 있었다. 조절 T세포의 면역 억제 능력을 고려하였을 때, 지방 조직에서의 조절 T세포에 의한 염증반응의 억제가 전신의 물질대사의 항상성 유지와 큰 연관관계가 있을 수 있음을 생각해볼 수 있다. 유전자 조작 마우스를 이용하여, 성인이 된 이후 조절 T세포를 격감시키면, 지방조직의 염증 반응이 악화되는 것이 관찰되었다. 보다 정확한 실험을 위해, 지방 조직에 존재하는 조절 T세포를 특이적으로 감소시키자, 지방 조직의 염증 반응이 강해지는 것이 관찰 되었다. 이와 같은 현상은 마우스에게 고지방 사료를 통해 비만을 유도시켰을 때, 더욱 강해졌다. 이와같은 연구에서 또 특이할 만한 점 한 가지는, 인슐린 감수성을 증가시키는 PPARγ 리간드를 먹였을 때 비만에 의한 인슐린 저항성이 감소하지만, 지방조직의 조절 T세포가 감소된 상황에서는 그와 같은 효과가 관찰되지 않았다는 점이다. 이는PPARγ 리간드의 효과가 상당부분 조절 T세포를 통해서 나타나는 것임을 시사한다. 그러나 최근 연구에 따르면, 노화에 따른 지방 조직의 염증 반응의 경우, 내장 지방의 조절 T세포가 오히려 염증 반응에 도움을 줄 수 도 있다는 보고가 있어, 비만에 의한 염증반응과 노화에 의한 염증반응에 대한 조절 T세포의 역할에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다고 할 수 있다 [5].
이와는 별개로, 갈색지방 조직에서의 조절 T세포는 다른 종류의 역할을 수행하고 있다는 연구가 있다. 조절 T세포를 유전적인 방법을 통해 감소시킨 상태에서 마우스가 추위에 노출 되면, 유산소 물질대사가 활발히 진행되지 않는 다는 보고가 그 예이다. 그러나, 구체적으로 갈색지방 조직에서의 조절 T세포의 역할에 대한 연구는 추가적인 연구가 필요한 실정이다 [5].
3.3. CD8 T 세포와 대사질환
CD8 T 세포는 박테리아나 바이러스에 감염된 세포등을 직접 죽일 수 있는 기능을 가진 세포이다. 그러나 그와 같은 기능 외에도, 물질 대사와 관련된 기능이 있음이 보고 되었다. 먼저, 비만은 내장 지방 조직에 CD8 T 세포를 증가시키고, CD8 T세포에 의한 IFNγ 사이토카인의 양을 증가시켰다. 마우스를 이용한 연구에서, 마우스에 고지방 사료를 먹이자, 2주째부터 CD8 T세포가 증가하고, CD4와 조절 T세포가 감소하는 현상이 관찰되었다. 이 상황에서 CD8 T 세포를 인위적으로 제거하자, 지방 조직의 내입해 있는 M1 형의 대식세포가 감소하고, 염증 반응이 감소하며, 인슐린 저항성이 감소되는 것이 관찰 되었다. 사람에서도, 마우스와 마찬가지로, CD8 T세포의 양이 비만에 걸리면 증가하였으나, 전신의 인슐린 저항성과는 큰 상관 관계는 관찰 되지 않았다. 이를 종합해볼 때, CD8 T세포가 지방 조직의 염증 반응이 시작 되는 데 중요한 역할을 할 수 있으나, 그 이후의 인슐린 저항성이 형성 되는 과정에는 다양한 다른 세포가 더 중요한 역할을 하고 있음을 추론해 볼 수 있다 [3].
3.4. B 세포와 대사질환
T세포와 마찬 가지로, B세포 역시 당의 물질대사등에 중요한 역할을 하는 것이 관찰되었다. 비만에 걸리게 되면, 다른 면역세포와 함께 B세포 역시 지방 조직에 유입된다. 이 때 유입된 B세포는 대부분, 성숙한 IgG 항체를 만드는 B세포였다. 인슐린 저항성을 가지는 마우스의 IgG를 어린 마우스에게 주입하면, 고지방 사료를 먹이는 상황에서 훨씬 빨리 지방 조직의 염증과 인슐린 저항성이 나타날 수 있음이 관찰 되었다. B세포는 항체 뿐만 아니라 여러 종류의 사이토카인을 분비하는데, B세포가 만다는 IL-6, TNF와 같은 염증성 사이토카인은 인슐린 저항성을 악화시켰다. B세포가 완전히 없는 유전자 조작 마우스를 이용한 연구에서는, 고지방 사료를 먹이면, B세포가 존재하지 않을 때, 훨씬 좋은 인슐린 감수성을 가지는 것을 보여주었고, 이는 감소된 염증성 사이토카인과 증가된 조절 T세포의 양과 큰 상관관계가 있었다. 이러한 마우스에 인위적으로 B세포를 넣어주자, 다시 인슐린 저항성이 나타났다. 이를 통해 B세포가 염증반응을 통해서 인슐린 저항성에 기여하고 있음이 보여졌다. B세포중 항염증성 지표를 나타내는 B세포 군이 최근에 관찰되었다. 이를 이용한 연구에서도 B세포가 포도당의 물질대사에 관여할 수 있음이 보여졌으나, 현재까지 보다 더 구체적인 연구가 필요한 실정이다 [3].
4. 결론
최근의 여러 연구를 통해 면역계는 단지 병원균만을 처리하기 위해 존재하는 것이 아니라, 다른 여러가지 중요한 생리학적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 특별히 선천성 면역 세포와 적응성 면역 세포 모두, 물질 대사에 깊이 관여하고 있음이 보여졌고, 이는 주로 면역 세포가 염증 반응을 조절할 수 있기 때문임이 보여졌다. 염증 반응은, 비만과 같은 대사성 질환에서 발생하여, 인슐린 저항성을 일으켜 당뇨와 같은 질환을 발생시켰는데, 선천성 면역 세포인 대식 세포와 선천성 림프구, 또한 적응성 면역 세포인, CD4, CD8, 조절 T 세포, B 세포등 다양한 세포들이 비만에 의한 염증 반응을 매개하였다. 그 중, 조절 T세포나 M2형의 대식세포의 경우, 면역 억제 능력을 통해, 염증 반응을 억제함으로 비만에 의한 당뇨의 증상을 억제하였지만, 다른 면역 세포는 염증성 사이토카인의 분비등을 통해 인슐린 저항성을 유발하였다. 현재까지의 임상에서의 치료는 주로 물질대사 자체를 통제하는 형식이었지만, 다양한 면역 세포와 염증 반응의 중요한 역할을 통해 볼 때, 면역 세포와 염증 반응을 표적으로 하는 치료 방식이 보다 더 효과적일 수 있다. 이는 이미 동물 모델에서 그 효과가 입증이 되었지만, 사람의 질환을 치료하기 위해서는, 현재 진행되고 있는 관련된 임상 연구와 더불어 더 많은 연구가 필요하다고 할 수 있다.
References
1. Kotas, M. E. and Medzhitov, R. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility. Cell. 160: 816-827. 2015.
2. McNelis, J. C. and Olefsky, J. M. Macrophages, Immunity, and Metabolic Disease. Immunity. 41:36-48. 2014.
3. McLaughlin, T. et al., Role of innate and adaptive immunity in obesity-associated metabolic disease. J Clin Invest. 127:5-13. 2017.
4. Saetang, J. et al., Role of innate lymphoid cells in obesity and metabolic disease. Mol Med Rep. 17: 1403–1412. 2018.
5. Sharma, A. and Rudra, D. Emerging functions of regulatory T cells in tissue homeostasis. Front Immunol. 9: 883. 2018.
대사성 질환 (Metabolic disease) 혹은 대사성 증후군 (Metabolic syndrome)은 비만, 고혈압, 고혈당, 고지혈증으로 진단 되어지는 질병으로, 주로 당뇨와 심혈관 질환과 함께 연관되어 나타나는 질환이다. 서구화된 식습관과 오래 앉아 있는 생활 습관 등으로 전 세계적으로 많은 환자가 발생하는 심각한 질병이고, 여러 합병증의 원인이 되기도 한다. 그동안 많은 연구를 통해, 어떻게 비만이 당뇨와 동맥경화와 같은 질병으로 연관 될 수 있는지에 대한 기전이 알려지고 있는데, 비만과 동반되는 만성적인 염증(Inflammation)이 그 원인이 될 수 있을 것이라는 가설이 널리 지지 받고 있다.
염증은 체내의 항상성(Homeostasis)이 깨어지게 되어 이로 인해 스트레스가 유발 되었을 때, 이를 바로 잡기 위한 한 과정으로 이해된다 [1]. 대사성 질환에서는 염증성 사이토카인인, TNF, IL-1, IL-6와 같은 물질들의 양이 증가가 되고, 이들 물질에 의해 인슐린 저항성이 유발 될 수 있음이 밝혀졌다. 그러나 전통적으로는, 이러한 염증성 사이토카인은 주로 감염등과 같은 상황에서 면역 세포가 만들어 내는 물질로만 알려져 있었다. 이러한 발견으로 인해, 최근 10년 사이에, 대사성 질환의 발병과 진행에 미치는 다양한 종류의 면역 세포의 역할에 대한 연구가 활발하게 이루어졌고, 면역 세포가 더이상 병원균을 억제하는 역할만 하는 것이 아니라, 체내의 항상성과 생리적인 (physiological) 반응에도 크게 관여하고 있음이 보여졌다. 본 보고서에서는 다양한 종류의 면역 세포가 구체적으로 어떻게 대사성 질환에 관여하고 있는 지 논의하고자 한다.
2. 선천성 면역 세포(Innate immune cells)와 대사질환
2.1. 대식 세포(Macrophage)와 대사질환
대사질환에 있어서 만성적인 염증이 동반된다는 것은 이미 연구를 통해서 여러차례 보고가 되었다. 염증반응을 매개하는 사이토카인이 어느 세포에서부터 유래하는 지에 대한 연구가 진행되어져 왔는 데, 선천성 면역 세포인 대식 세포가 비만에 걸린 마우스의 지방세포에 유입되어 인슐린 저항성등을 유발하고 대사질환을 악화시키는 염증반응을 일으킬 수 있다는 것이 보여졌다. 대식 세포는 여러 면역 세포중, 지방세포에서 가장 많은 비율로 관찰되었는데, 비만에 걸리지 않은 지방조직에서는 10% 정도로 존재하지만, 비만에 걸리게 되면 그 양이 4배에서 6배까지 증가되는 것이 보여졌다. 또한 비만에 걸린 지방조직에서는, 대식 세포가 염증의 지표를 보여주는 왕관 모양의 조직 (Crown-like structure)의 중심에 위치함 또한 보고 되었다.
심도 있는 연구를 통해 대식 세포의 종류와 상태가 다양하게 존재할 수 있음이 보여졌는데, 크게 M1형과 M2 형 두 가지 형태로 대식 세포가 나뉘어졌다. M1형의 대식 세포는 지방다당질 (Lipopolysaccharide)와 같은 물질에 의해 전통적인 방법으로 활성화되어, 염증성 사이토카인인 IL-1, IL-6, TNF등을 분비하게 되고, M2형의 대식세포는 IL-4와 같은 사이토카인에 의해 활성화되어, 항염증성 사이토카인인 IL-10등을 분비하게 되었다. 건강한 마우스의 지방조직에 존재하는 대식세포는 주로 M2형으로 존재하는 반면, 고지방 사료등에 의해 비만에 걸린 마우스의 지방조직에서는 대식 세포가 M1형으로 바뀌어 갔다. M1형의 대식 세포에 의해 만들어진 염증성 사이토카인등은 지방조직뿐만 아니라, 근육 조직과 간조직등에도 작용하여 인슐린 저항성을 매개하고, 당뇨를 일으켰다. 인슐린 민감성을 증가시키는 약물의 표적인 PPARγ의 경우, 대식세포에도 작용하여 M1형을 M2형으로 바꿀수 있었고, 이로 인해 인슐린 민감성이 증가 될 수 있다는 보고도 있었다 [2].
대식 세포가 비만 상태의 지방조직에서 어떠한 기전에 의해서 염증반응을 일으키는 지에 대한 연구도 진행이 되었는데, 흥미롭게도, 병원균을 인지하고 사멸시키는데 중요한 패턴 인지 분자들(Pattern recognition molecule)이 그와 같은 과정을 매개할 수 있음이 보여졌다. 예를 들면, TLR4의 경우 박테리아의 지방다당질을 인지하여, 대식세포를 활성화시키게 되는 데, TLR4가 지방다당질뿐 아니라, 지방산에 결합되어 신호전달을 일으켜 염증반응을 일으킬 수 있음이 보여졌다. 또한 세포내에 존재하는 패턴 인지 분자중 하나인 NLR의 경우도 이 과정에 관여하여, NLRP3에 의해 매개되는 염증조절복합체(Inflammasome)이, 대사물질인 ceramide, palmitate등에 의해서 활성화 될수 있음이 보고되었다 [3].
이와 같이 대식세포가 대사질환, 특별히 비만에 의한 당뇨의 발병을 유발하고 악화시키는 염증반응의 중요한 매개자임을 알 수 있다.
2.2. 선천성 임파상 세포 (Innate lymphoid cells)와 대사 질환
선천성 임파상 세포는 전통적으로 많이 알려진 임파상 세포인 T세포와 유사한 기능을 가지나, 적응면역세포와 달리 DNA의 전위(rearrangement) 과정을 격지않는 세포들로, 2010년을 전후로 하여 발견되어 최근 활발히 연구된 분야이다. 대식세포가 비만의 상황에서 염증 반응을 일으킬 때, 그 상위 조절자에 대한 연구가 진행이 되면서, 에오신 기호성 백혈구 (Eosinophils)과 제 2형 선천성 임파상 세포 (Type 2 innate lymphoid cell)의 역할이 알려지게 되었다. 특별히 제 2형 선천성 임파상 세포는, 알러지와 깊은 관련을 가진 제 2형 면역반응에 한 축을 담당하는 세포로 알려졌는 데, 물질대사의 영향을 받아, 면역 반응을 유도하고, 이는 곧 물질 대사의 변화로 연결될 수 있는 것이 보고되었다. 예를 들면, 제2형 선천성 임파상 세포는 지방조직에 거주하면서, 지방조직의 건강성을 유지할 수 있도록 IL-5를 분비하고, 이는 에오신 호기성 백혈구의 유입을 통해, 대식세포를 M2형으로 바꾸어주어, 대사 질환에 저항성을 가질 수 있게 도왔다. 또한, 제 2형 선천성 임파상 세포는 추위에 노출되었을 때, 이에 반응하여, 지방조직을 지방산을 분해하여 열을 발생시키는 상태로 변환하는데 매우 중요한 역할을 하는 것이 보고되었다 [4].
3. 적응성 면역 세포(Adaptive immune cells)와 대사질환
3.1. CD4 T세포와 대사질환
CD4 T세포는 중요한 적응성 면역 세포의 한 종류이다. CD4 T 세포의 큰 특징중 한 가지는 분화 가소성(Plasticity)라고 할 수 있다. CD4 T 세포는 수지상 세포(Dendritic cell)와 같이 항원을 표지하는 세포와의 상호작용을 통해 활성화가 되는 데, 항원의 종류의 따라 수지상 세포는 그에 맞는 종류의 신호를 CD4 T 세포에 전달하게 되고, CD4 T 세포 역시 항원에 맞춤형 상태의 세포로 분화가 되게 된다. 예를 들면, 박테리아의 감염시에 수지상 세포는 박테리아의 항원을 내입하여, CD4 T 세포에 표지하게 되고, 동시에 IL-12와 같은 사이토 카인을 분비하게 되는데, CD4 T 세포는 항원을 인지함과 동시에 IL-12에 반응하여, 박테리아를 죽이기 용이한 Th1 형의 세포로 분화하게 된다. 또한, 기생충의 감염시에는, CD4 T 세포가 항원과 함께, 주변의 IL-4와 같은 사이토카인에 반응하게 되어 기생충으로 부터 보호하기에 용이한 Th2 형으로 분화하게 된다. 이와같이, CD4 T세포는 분화 가소성을 가지는데, 현재 알려진 것으로는, Th1과 Th2 외에 Th17과 Treg와 같은 형태가 있다. 각각의 분화형태는 서로 다른 주효(effector) 사이토카인을 분비함으로써, 서로 다른 기능을 수행하게 하는데, Th1은 IFN-g, Th2는 IL-4, Th17은 IL-17, Treg는 IL-10을 분비함으로써 중요한 면역 기능을 수행하게 된다.
최근의 연구 결과를 통해, 비만에 의한 당뇨 질환 마우스 모델에서 CD4 T세포중 Th1 형 세포가 질환을 일으킬 수 있다는 것이 보고가 되었다. 먼저 고지방 식이요법으로 비만에 걸리게 되면, 지방조직에 Th1 세포가 많아지게 되고, 이는 인슐린 저항성과 매우 깊은 상관관계가 있었다. Th1의 주효 사이토카인인 IFN-g를 억제하게 되면, 비만에 의한 인슐린 저항성이 사라지게 되었고, 지방조직의 대식 세포의 내입 역시 감소 되었다. 또한, T세포가 전혀 없는 유전자 결손 마우스를 비만에 걸리게 한 다음, Th2형 세포를 주입하게 되자, 비만에 의한 인슐린 저항성이 감소 되는 것이 보고 되었다 [3].
또 다른 CD4 T세포인 Th17의 경우 염증성 사이토카인인 IL-17을 분비한다. 세포 실험에서는 IL-17이 인슐린에 의한 포도당의 내입을 억제하여, 근육세포와 간 세포에서 인슐린 저항성을 유발하였으나, 마우스를 이용한 연구에서는 비만에 의한 당뇨에 특별한 역할을 하지 않는다는 보고가 있다. 한편, 사람의 경우는 당뇨와 인슐린 저항성이 IL-17과 큰 상관관계가 있었으며, IL-17이 간에서의 인슐린 저항성을 유도할 수 있음이 보여졌다 [3].
3.2. 조절(Regulatory) T세포와 대사질환
T세포는 다른 세포를 사멸시킬 수 있는 능력이 있기 때문에, 자기(self)와 비자기(non-self)중, 비자기 세포만을 인지하여 사멸시킬 수 있는 선택의 과정을 거치게 된다. 흉선(Thymus)에서 일어나는 선택와 과정을 통해 자기를 항원으로 인지하는 세포는 사멸된다. 그러나, 그 중 일부의 세포는 살아남아, 조절 T세포가 되어 자기를 인지할 때, 면역 억제를 일으키는 기능을 수행한다. 이렇게 흉선을 선택의 과정을 통해 발생한 조절 T세포를 자연적 (natural) 조절 T세포라고 한다. 또한, 흉선의 선택과정이후에, 여러 요인에 의해서, CD4 T세포가 조절 T세포가 되어, 면역 억제의 기능을 수행하게 되기도 한다. 이러한 세포를 유도된 (induced) 조절 T세포라고 한다. 두 종류의 조절 T세포 모두 매우 강력한 면역억제의 기능을 수행할 수 있다.
지방 조직의 면역 세포를 분석한 보고에 따르면, 지방조직에 조절 T세포가 존재하고 있는 것이 보여졌고, 마우스를 이용한 연구에서는, 나이가 증가함에 따라, 조절 T세포의 양이 지방 조직에서 늘어나고 있음이 보여졌다. 또한 이러한 조절 T세포는 흉선에서 유래된 자연적 조절 T세포임이 보여졌다. 추가적인 연구를 통해 지방 조직에 내입한 조절 T세포는 림프절에 존재하는 T세포와는 다른 종류의 T세포 수용체 레퍼토리 (repertoire)를 갖고 있으며, 혈액의 T세포의 공급에 의해 새롭게 바뀌어지지 않는다는 것 또한 보여졌다. 한편, 내장 지방 조직에 비해, 피하 지방 조직이나, 갈색 지방 조직에 존재하는 조절 T세포의 기원에 대한 연구는 충분하지 않은 실정이다 [5].
지방조직에서 유래한 염증성 사이토카인인 TNF, IL-6, IL-1과 같은 물질이 인슐린 저항성을 유발 할 수 있다는 것은 이미 많이 검증 되었다. 비만인 사람의 경우 혈액의 조절 T세포의 양이 감소 되어 있었고, 이는 몸무게나 BMI와 같은 지표와 역상관관계가 있었다. 조절 T세포의 면역 억제 능력을 고려하였을 때, 지방 조직에서의 조절 T세포에 의한 염증반응의 억제가 전신의 물질대사의 항상성 유지와 큰 연관관계가 있을 수 있음을 생각해볼 수 있다. 유전자 조작 마우스를 이용하여, 성인이 된 이후 조절 T세포를 격감시키면, 지방조직의 염증 반응이 악화되는 것이 관찰되었다. 보다 정확한 실험을 위해, 지방 조직에 존재하는 조절 T세포를 특이적으로 감소시키자, 지방 조직의 염증 반응이 강해지는 것이 관찰 되었다. 이와 같은 현상은 마우스에게 고지방 사료를 통해 비만을 유도시켰을 때, 더욱 강해졌다. 이와같은 연구에서 또 특이할 만한 점 한 가지는, 인슐린 감수성을 증가시키는 PPARγ 리간드를 먹였을 때 비만에 의한 인슐린 저항성이 감소하지만, 지방조직의 조절 T세포가 감소된 상황에서는 그와 같은 효과가 관찰되지 않았다는 점이다. 이는PPARγ 리간드의 효과가 상당부분 조절 T세포를 통해서 나타나는 것임을 시사한다. 그러나 최근 연구에 따르면, 노화에 따른 지방 조직의 염증 반응의 경우, 내장 지방의 조절 T세포가 오히려 염증 반응에 도움을 줄 수 도 있다는 보고가 있어, 비만에 의한 염증반응과 노화에 의한 염증반응에 대한 조절 T세포의 역할에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다고 할 수 있다 [5].
이와는 별개로, 갈색지방 조직에서의 조절 T세포는 다른 종류의 역할을 수행하고 있다는 연구가 있다. 조절 T세포를 유전적인 방법을 통해 감소시킨 상태에서 마우스가 추위에 노출 되면, 유산소 물질대사가 활발히 진행되지 않는 다는 보고가 그 예이다. 그러나, 구체적으로 갈색지방 조직에서의 조절 T세포의 역할에 대한 연구는 추가적인 연구가 필요한 실정이다 [5].
3.3. CD8 T 세포와 대사질환
CD8 T 세포는 박테리아나 바이러스에 감염된 세포등을 직접 죽일 수 있는 기능을 가진 세포이다. 그러나 그와 같은 기능 외에도, 물질 대사와 관련된 기능이 있음이 보고 되었다. 먼저, 비만은 내장 지방 조직에 CD8 T 세포를 증가시키고, CD8 T세포에 의한 IFNγ 사이토카인의 양을 증가시켰다. 마우스를 이용한 연구에서, 마우스에 고지방 사료를 먹이자, 2주째부터 CD8 T세포가 증가하고, CD4와 조절 T세포가 감소하는 현상이 관찰되었다. 이 상황에서 CD8 T 세포를 인위적으로 제거하자, 지방 조직의 내입해 있는 M1 형의 대식세포가 감소하고, 염증 반응이 감소하며, 인슐린 저항성이 감소되는 것이 관찰 되었다. 사람에서도, 마우스와 마찬가지로, CD8 T세포의 양이 비만에 걸리면 증가하였으나, 전신의 인슐린 저항성과는 큰 상관 관계는 관찰 되지 않았다. 이를 종합해볼 때, CD8 T세포가 지방 조직의 염증 반응이 시작 되는 데 중요한 역할을 할 수 있으나, 그 이후의 인슐린 저항성이 형성 되는 과정에는 다양한 다른 세포가 더 중요한 역할을 하고 있음을 추론해 볼 수 있다 [3].
3.4. B 세포와 대사질환
T세포와 마찬 가지로, B세포 역시 당의 물질대사등에 중요한 역할을 하는 것이 관찰되었다. 비만에 걸리게 되면, 다른 면역세포와 함께 B세포 역시 지방 조직에 유입된다. 이 때 유입된 B세포는 대부분, 성숙한 IgG 항체를 만드는 B세포였다. 인슐린 저항성을 가지는 마우스의 IgG를 어린 마우스에게 주입하면, 고지방 사료를 먹이는 상황에서 훨씬 빨리 지방 조직의 염증과 인슐린 저항성이 나타날 수 있음이 관찰 되었다. B세포는 항체 뿐만 아니라 여러 종류의 사이토카인을 분비하는데, B세포가 만다는 IL-6, TNF와 같은 염증성 사이토카인은 인슐린 저항성을 악화시켰다. B세포가 완전히 없는 유전자 조작 마우스를 이용한 연구에서는, 고지방 사료를 먹이면, B세포가 존재하지 않을 때, 훨씬 좋은 인슐린 감수성을 가지는 것을 보여주었고, 이는 감소된 염증성 사이토카인과 증가된 조절 T세포의 양과 큰 상관관계가 있었다. 이러한 마우스에 인위적으로 B세포를 넣어주자, 다시 인슐린 저항성이 나타났다. 이를 통해 B세포가 염증반응을 통해서 인슐린 저항성에 기여하고 있음이 보여졌다. B세포중 항염증성 지표를 나타내는 B세포 군이 최근에 관찰되었다. 이를 이용한 연구에서도 B세포가 포도당의 물질대사에 관여할 수 있음이 보여졌으나, 현재까지 보다 더 구체적인 연구가 필요한 실정이다 [3].
4. 결론
최근의 여러 연구를 통해 면역계는 단지 병원균만을 처리하기 위해 존재하는 것이 아니라, 다른 여러가지 중요한 생리학적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 특별히 선천성 면역 세포와 적응성 면역 세포 모두, 물질 대사에 깊이 관여하고 있음이 보여졌고, 이는 주로 면역 세포가 염증 반응을 조절할 수 있기 때문임이 보여졌다. 염증 반응은, 비만과 같은 대사성 질환에서 발생하여, 인슐린 저항성을 일으켜 당뇨와 같은 질환을 발생시켰는데, 선천성 면역 세포인 대식 세포와 선천성 림프구, 또한 적응성 면역 세포인, CD4, CD8, 조절 T 세포, B 세포등 다양한 세포들이 비만에 의한 염증 반응을 매개하였다. 그 중, 조절 T세포나 M2형의 대식세포의 경우, 면역 억제 능력을 통해, 염증 반응을 억제함으로 비만에 의한 당뇨의 증상을 억제하였지만, 다른 면역 세포는 염증성 사이토카인의 분비등을 통해 인슐린 저항성을 유발하였다. 현재까지의 임상에서의 치료는 주로 물질대사 자체를 통제하는 형식이었지만, 다양한 면역 세포와 염증 반응의 중요한 역할을 통해 볼 때, 면역 세포와 염증 반응을 표적으로 하는 치료 방식이 보다 더 효과적일 수 있다. 이는 이미 동물 모델에서 그 효과가 입증이 되었지만, 사람의 질환을 치료하기 위해서는, 현재 진행되고 있는 관련된 임상 연구와 더불어 더 많은 연구가 필요하다고 할 수 있다.
References
1. Kotas, M. E. and Medzhitov, R. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility. Cell. 160: 816-827. 2015.
2. McNelis, J. C. and Olefsky, J. M. Macrophages, Immunity, and Metabolic Disease. Immunity. 41:36-48. 2014.
3. McLaughlin, T. et al., Role of innate and adaptive immunity in obesity-associated metabolic disease. J Clin Invest. 127:5-13. 2017.
4. Saetang, J. et al., Role of innate lymphoid cells in obesity and metabolic disease. Mol Med Rep. 17: 1403–1412. 2018.
5. Sharma, A. and Rudra, D. Emerging functions of regulatory T cells in tissue homeostasis. Front Immunol. 9: 883. 2018.