알츠하이머의 질환에 있어서 염증반응의 영향과 그 조절
2019-09-11
org.kosen.entty.User@754edc27
홍준영(jyhong153)
알츠하이머의 질환에 있어서 염증반응의 영향과 그 조절
홍준영, junyoung.hong@yale.edu
Yale University school of Medicine
Key words
Alzheimer’s disease, Inflammation, Microglia
알츠하이머 질환, 염증반응, 소교세포
개요
20세기 후반 의학의 발달로 평균 수명은 늘어났지만, 노화와 관련된 질환은 계속 늘어나는 추세이다. 건강한 노화를 위해서 현재 노화와 관련된 질환에 관한 연구가 활발히 진행중인데, 알츠하이머 질환 역시 최근의 연구로 많은 발전이 이루어졌다. 그러나 알츠하이머 질환의 발병 과정과 이에 관여하는 여러 인자들이 알려지고 있음에도 현재까지도 이를 멈출 수 있는 약의 개발은 이루어지지 않았다. 이는 여전히 이 질환의 기전에 대한 이해가 부족하기 때문이다.
알츠하이머 질환은 크게 두 가지의 병리학적인 특징을 보여준다. 이는 베타-아밀로이드(b-amyloid) 병변과 신경원섬유 얽힘(neurofibrillary tangles; NFT) 증상이다. 베타-아밀로이드는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein)의 잘못된 분할로 인해 베타-아밀로이드의 단량체(monomer)가 생성되고 이들이 서로 결합하여 저중합체(oligomer)와 원섬유(fibril)가 되어 병변이 된다. 이와 같은 과정은 아밀로이드 전구 단백질이 알파와 감마 세크레타아제(secretase) 효소에 의해 수용성의 조각으로 잘리지 않고 베타 세크레타아제와 같은 효소로 잘려 비수용성 조각이 될 때 이루어진다. 연구에 따르면 베타 아밀로이드의 축적은 특이한 증상 없이 10년이상의 오랜 세월을 두고 이루어지기도 한다 [1,2,3].
두 번째 병리학적 특징인 신경원섬유 얽힘은 세포내의 미세관(microtubule)에 결합하는 타우(tau) 단백질이 비정상적으로 인산화(phosphorylation)될 때 일어난다. 타우 단백질이 정상적으로 인산화 되었을 때는 타우가 미세관에서 이동하여 탈인산화되고 다시 미세관으로 돌아오게 되지만, 비정상적으로 과다 인산화가 이루어진 경우에는, 타우 단백질이 미세관에서 제거가 되어 미세관의 구조가 망가지고 세포의 형태와 기능의 이상이 발생한다. 그리고 과다인산화된 타우 단백질은 서로 얽혀서 신경원섬유 얽힘의 병변이 되고 이에 의해 신경세포의 기능이 망가지고 신경세포의 사멸이 이루어지게 된다 [1,2,3].
광범위한 알츠하이머 발병의 기전에 대한 연구에도 불구하고, 베타 아밀로이드의 축적과 신경원섬유 얽힘을 방지하거나 역전 시키려고 하는 치료 방법으로는 현재까지 성공적인 결과를 얻지 못하였다. 그리고 여전히 두 가지의 병리학적 특징 역시 알츠하이머 증상과 완벽하게 일치하는 것이 아니기 때문에 두 가지 병리학적 특징이 단순히 연관관계가 있는 것인지 아니면 원인 되는 것인지에 대한 논쟁이 있다. 예를 들면, 베타 아밀로이드의 축적은 특정한 알츠하이머 증상의 발현 없이 이루어지기도 하며, 인산화된 타우 단백질은 알츠하이머 증상과 직접적인 상관관계가 있지만 역시 이러한 현상은 알츠하이머 증상이 발현되기 이전부터 이미 시작되기 때문이다 [1,2,3].
최근 10여년동안의 연구를 통해 연구자들이 주목하게 된 것은 염증반응이다. 염증 반응은 다른 두 가지의 병리학적인 특징과 함께 알츠하이머 환자에서 뚜렷이 보여지는 특징으로 보고가 되었다. 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견된 만성적인 염증 반응은 처음에는 신경세포의 손실에 반응하는 기제로 이해가 되어왔지만, 최근의 광범위한 연구를 통해서 증가된 염증반응은 단지 신경세포의 손상뿐 아니라, 베타 아밀로이드의 축적과 신경원섬유 얽힘을 증대시킬 수 있음이 보여졌다. 또한 염증반응은 초기의 베타 아밀로이드의 축적과 이것이 이후의 신경원섬유 얽힘으로 발전되는 과정을 이어주는 연결고리로 보고가 되고 있다. 본 분석물에서는 알츠하이머 증상의 발병에 있어서 염증 반응의 역할과 이를 타겟팅하는 치료 방법에 대해서 논의하고자 한다.
목차
1. 개요
2. 알츠하이머 질환에서의 염증반응
2.1. 염증반응과 알츠하이머의 병리학적 진행
2.2. 베타 아밀로이드의 축적과 염증반응
2.3. 타우 단백질과 신경원섬유 얽힘에서의 염증반응
3. 알츠하이머 질환에 있어서 염증반응의 매개자
3.1. 소교세포 (microglia)
3.2. 성상세포 (astrocyte)
4. 염증반응 조절을 통한 알츠하이머의 치료
5. 결론
References
1. Heppner et al., Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci 16: 358-372. 2015.
2. Newcombe et al., Inflammation: the link between comorbidities, genetics, and Alzheimer's disease. J Neuroinflammation 15: 276. 2018.
3. Kinney et al., Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 4: 575-590. 2018.
4. Laurent et al., Tau and neuroinflammation: What impact for Alzheimer's Disease and Tauopathies? Biomed J. 41:21-33. 2018.
5. Chiang and Koo, Emerging therapeutics for Alzheimer’s disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 54:381-405. 2014.
홍준영, junyoung.hong@yale.edu
Yale University school of Medicine
Key words
Alzheimer’s disease, Inflammation, Microglia
알츠하이머 질환, 염증반응, 소교세포
개요
20세기 후반 의학의 발달로 평균 수명은 늘어났지만, 노화와 관련된 질환은 계속 늘어나는 추세이다. 건강한 노화를 위해서 현재 노화와 관련된 질환에 관한 연구가 활발히 진행중인데, 알츠하이머 질환 역시 최근의 연구로 많은 발전이 이루어졌다. 그러나 알츠하이머 질환의 발병 과정과 이에 관여하는 여러 인자들이 알려지고 있음에도 현재까지도 이를 멈출 수 있는 약의 개발은 이루어지지 않았다. 이는 여전히 이 질환의 기전에 대한 이해가 부족하기 때문이다.
알츠하이머 질환은 크게 두 가지의 병리학적인 특징을 보여준다. 이는 베타-아밀로이드(b-amyloid) 병변과 신경원섬유 얽힘(neurofibrillary tangles; NFT) 증상이다. 베타-아밀로이드는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein)의 잘못된 분할로 인해 베타-아밀로이드의 단량체(monomer)가 생성되고 이들이 서로 결합하여 저중합체(oligomer)와 원섬유(fibril)가 되어 병변이 된다. 이와 같은 과정은 아밀로이드 전구 단백질이 알파와 감마 세크레타아제(secretase) 효소에 의해 수용성의 조각으로 잘리지 않고 베타 세크레타아제와 같은 효소로 잘려 비수용성 조각이 될 때 이루어진다. 연구에 따르면 베타 아밀로이드의 축적은 특이한 증상 없이 10년이상의 오랜 세월을 두고 이루어지기도 한다 [1,2,3].
두 번째 병리학적 특징인 신경원섬유 얽힘은 세포내의 미세관(microtubule)에 결합하는 타우(tau) 단백질이 비정상적으로 인산화(phosphorylation)될 때 일어난다. 타우 단백질이 정상적으로 인산화 되었을 때는 타우가 미세관에서 이동하여 탈인산화되고 다시 미세관으로 돌아오게 되지만, 비정상적으로 과다 인산화가 이루어진 경우에는, 타우 단백질이 미세관에서 제거가 되어 미세관의 구조가 망가지고 세포의 형태와 기능의 이상이 발생한다. 그리고 과다인산화된 타우 단백질은 서로 얽혀서 신경원섬유 얽힘의 병변이 되고 이에 의해 신경세포의 기능이 망가지고 신경세포의 사멸이 이루어지게 된다 [1,2,3].
광범위한 알츠하이머 발병의 기전에 대한 연구에도 불구하고, 베타 아밀로이드의 축적과 신경원섬유 얽힘을 방지하거나 역전 시키려고 하는 치료 방법으로는 현재까지 성공적인 결과를 얻지 못하였다. 그리고 여전히 두 가지의 병리학적 특징 역시 알츠하이머 증상과 완벽하게 일치하는 것이 아니기 때문에 두 가지 병리학적 특징이 단순히 연관관계가 있는 것인지 아니면 원인 되는 것인지에 대한 논쟁이 있다. 예를 들면, 베타 아밀로이드의 축적은 특정한 알츠하이머 증상의 발현 없이 이루어지기도 하며, 인산화된 타우 단백질은 알츠하이머 증상과 직접적인 상관관계가 있지만 역시 이러한 현상은 알츠하이머 증상이 발현되기 이전부터 이미 시작되기 때문이다 [1,2,3].
최근 10여년동안의 연구를 통해 연구자들이 주목하게 된 것은 염증반응이다. 염증 반응은 다른 두 가지의 병리학적인 특징과 함께 알츠하이머 환자에서 뚜렷이 보여지는 특징으로 보고가 되었다. 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견된 만성적인 염증 반응은 처음에는 신경세포의 손실에 반응하는 기제로 이해가 되어왔지만, 최근의 광범위한 연구를 통해서 증가된 염증반응은 단지 신경세포의 손상뿐 아니라, 베타 아밀로이드의 축적과 신경원섬유 얽힘을 증대시킬 수 있음이 보여졌다. 또한 염증반응은 초기의 베타 아밀로이드의 축적과 이것이 이후의 신경원섬유 얽힘으로 발전되는 과정을 이어주는 연결고리로 보고가 되고 있다. 본 분석물에서는 알츠하이머 증상의 발병에 있어서 염증 반응의 역할과 이를 타겟팅하는 치료 방법에 대해서 논의하고자 한다.
목차
1. 개요
2. 알츠하이머 질환에서의 염증반응
2.1. 염증반응과 알츠하이머의 병리학적 진행
2.2. 베타 아밀로이드의 축적과 염증반응
2.3. 타우 단백질과 신경원섬유 얽힘에서의 염증반응
3. 알츠하이머 질환에 있어서 염증반응의 매개자
3.1. 소교세포 (microglia)
3.2. 성상세포 (astrocyte)
4. 염증반응 조절을 통한 알츠하이머의 치료
5. 결론
References
1. Heppner et al., Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci 16: 358-372. 2015.
2. Newcombe et al., Inflammation: the link between comorbidities, genetics, and Alzheimer's disease. J Neuroinflammation 15: 276. 2018.
3. Kinney et al., Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 4: 575-590. 2018.
4. Laurent et al., Tau and neuroinflammation: What impact for Alzheimer's Disease and Tauopathies? Biomed J. 41:21-33. 2018.
5. Chiang and Koo, Emerging therapeutics for Alzheimer’s disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 54:381-405. 2014.