신약 재창출 (drug repurposing) 연구의 최신 동향
2019-10-27
org.kosen.entty.User@6e0a8912
이재현(jaelee122)
신약 재창출 (Drug repurposing) 연구의 최신동향
이재현 (jaelee122@hanmail.net)
한국산업기술진흥회 전문위원
Key words:
Drug repurposing, in silico, Clinical trials, Lead molecule, Strategies for drug repurposing
신약재창출, 인 실리코, 임상시험, 선도화합물, 신약재창출 방법들
신약개발은 연구기간이 길고 재정적으로도 큰 부담이 된다. 보통 12-15년이 소요되며, 경비가 10억불을 상회한다(1). 약 5000개의 새로운 화합물들이 여러 전임상 평가에 들어가 평균 5개의 화합물이 션택되어 임상시험이 계속되고 이중 1개가 최종적으로 약재로 허가, 판매된다(2). 아래 그림 1은 신약개발 및 재창출의 단계를 표시하고 있다(3). 따라서 많은 선도화합물들이 개발 중도에 포기되어 그 가능성이 끝까지 연구되지 못하고 있다. 신약 재창출은 이렇게 중도 포기한 후보물질들의 임상, 독성 및 타 데이터들을 이용하여 다른 질병에 치료제로서의 가능성을 연구하는 것으로 빠르고 비교적 저렴한 비용으로 신약을 창출하는 대안이 되고 있다. 또한 기존약제의 타 치료분야도 알아보는 연구로도 신약 재창출이 활발히 진행되고 있다.
[그림 1] 신약개발 과정; A 전통적인 과정, B 임상 안정성양상이 좋은 후보 약재는 같은 전달
경로를 사용하면 쉽게 재창출이 가능하다. C. 다른 경로를 사용하는 약제는 임상 안전성시험이 필요하다. D. 복제 (combination) 약물은 표적 및 비 표적 특성에 따라 임상 안전성 검사가 필요할 수 있다
신약 재창출의 방법들은 in silico, 생물학적, 실험적, 혼합, 및 지식기반 방법 등 여러가지가
있다(4).
In silico 신약 재창출
이 방법은 열러 알려진 데이터베이스를 활용하면서 연구, 임상시험, 사용한 라벨 및 타 출판된 데이터를 사용한다(5,6). 더불어 정보도구들, AI, 약물표적 및 약물들의 상호작용 네트워크를 이용한다. 질병-약물 지식 데이터베이스에는 ChemBank, DrugBank, KEGG, Pubmed, OMIA 및 PDB, GenBank, GEO 그리고 MIPS와 같은 유전학 데이터베이스가 있다. 이 정보들은 컴퓨터를 이용한 여러 방법들을 빨리 그리고 효과적인 비용으로 불편없이 개발하게한다. In silico 방법은 약물-질병관계에 관한 역러 정보들을 통합하고 분석하는데 근거하고 있다. 이렇게하여 재창출된 신약이 지금까지 약 84여개가 있으며(7), 몇몇 이들 신약들을 아래 표 1에 나열하였다
텍스트 검색방법
신약 재창출에 관한 많은 정보와 더불어 출판된 생물학적 개념 관계의 데이터들이 많이 있다. 많은것들이 새로운 것이어서 텍스트 탐색을 하면 이들의 연계관계를 확인하는 정보를 얻을 수 있다. 테스트 검색은 컴푸터를 통하여 여러 발표 및 출판된 재료들로부터 여러 자료들을 추출할 수 있다.
생물학적 텍스트 검색은 추출한 관련정보들을 문헌에서 얻으며 추출한 개념으로부터 생물학적 정보 및 지식을 얻는다. 이 방법으로 약물 표적 및 약물-질병을 발견할 수도 있다. 자연과학 언어의 처리기술은 텍스트 검색도구이용을 증가시키고 신약 재창출 약제들을 밝견하는 것을 도와준다.
클러스터 방법
이 방법으로 새로운 약물-표적 혹은 질병관계들을 발견할 수 있다. 이는 생물학적 존재들, 즉, 단백질, 약물, 질병 등등과 같은 모듈의 네트워크가 동일한 특성들이 있다는 개념에 근거하고 있다. 여러 모듈들 혹은 그릅들 혹은 네트워크 하위 조직들은 약물-약물 혹은 약물-질병관계들을 보여주며 이들은 클러스터 알고리즘을 이용하여 발견할 수 있다. 예를 들면 CLIQUE(9), DBSCAN(10), OPTICS(11), STING(12)등등 이다
전파 (propagation) 방법
. 이 방법은 질병-유전자, 질병-빌병 및 표적-질병관계를 발견하는데 이용된다(13). 이는 정보가 근원 노드에서 네트워크 노드 및 여러 하위 네트워크로 전파된다는 개념에서 비롯된다. 여기에는 지역방법 및 세계적 방법이 있는데, 지역방법은 네트워크에서 작은 정보를 추출하는 것으로, 따라서 예측이 성공하지 못할 가능성이 있는 반면, 세계적방법은 완전한 네트워크에서 데이터를 추출하여 더 완전하여며 현재 널리 사용된다.
Semantic 방법
신약 재창출에에 응용할 수 있는 영상이나 정보를 추출하는데 널리 사용하는 방법이다. 이 방법에서는 생물학적 실체관계들을 의학 데이터베이스에서 발견하고 semantic 네트워크가 기존 본체론 네트워크에 기초를 두며 알고리즘으로 네트워크 내의 관계를 개발한다(14).
데이터베이스 및 근원
생명공학, 정보학 및 오믹학 거술들 (proteomics, genomics, metabolomics 등등)의 발전으로 생물, 화학, 의약 및 약학의 여러 데이터베이스가 개발되었다. 여기에는 DrugBank, DvD, DCDB, CDD, DrugMap central, network medicine, PharmGKB 등의 약리학 데이터베이스가 있으며 이들은 신약 재창출에 매우 중요하다. 화학 데이터베이스로는 ChEMBL, Chem2Bio2RDF, ChemDB, Pub- Chem, 2D topological fingerprints 및 3D conformation 등이 화학구조식을 제공한다. 이들은 유사한구조의 약물들에 근거하여 새로운 징후에 대한 새로운 약물구조를 예측하고 발견하여 화학 네트워크를 구성한다(15).
단백질학 데이터베이스에는 MIPS, PDB, human proteinpedia 맟 HPRD등이 있으며 단백질-단백질 상호관계를 탐색하여 네트워크-기반 재창출을 도와준다. 약물-단백질-질병과 같은 이질적인 네트워크도 구축할 수 있다. 이들 중 MIPS는 가장 인기있는 데이터베이스이다(16).
생물학적 방법
시스템 및 네트워크 생물학은 표적의 생리학적 환경을 구현하는 여러 모델을 개발하여 신약개발을 돕는다. 이 방법은 다수 요인이 있고 복잡한 질병들을 표적하는데 매우 중요하다. 다중-
[표 1] 기존 약제와 이로부터 재 창출된 약제
약리학 방법은 단일표적 단백질보다 전체경로를 조절하기 때문에 또한 유용하다. 시스템 및 네트워크 생물학은 중요한 세세항목을 잃지않고 분자수준의 경로들을 이해하며 모델들을 개발한다. 여러 질병경로에 근거한 상호작용 지도 및 모델 기관들에서 여러 표적 단백질 조절효과는 약제 창출 및 약물 개발과정에서 시스템 생물학의 영향 및 활용을 증가시킨다
실험적 방법 혼합 벙법
실험적 방법으로는 표적의 검색 (17), 세포분석 (18), 동물모델 (19) 및 임상사항 (20)들이 있다. 계산상 관찰, 생물실험 및 임상시험은 신약 재창출에 매우 효과적이다(21). 시장을 볼 때 많은 질병들이 새로운 치료약물을 필요로하고 있다. 희귀질병의 경우 6000개이상이 탐색 되어야 하지만 겨우 5%만이 연구되고 있다.
지식-기반 재창출
신약 재창출은 연구자들 및 의사들의 지식 및 이들의 관찰들을 이용할 수 있는 기술과 능력에 의존할 수 있다. 어떤 경우는 다른 연구 도중 우연한 기회에 일어날 수 있다. 변경된 경로를 공유하는 비슷한 질병조건들을 참고하여 치료를 병행할 수 있으며 이때 원래 표적질병 대신 신약이 재 창출될 수 있다(22).
이 리뷰는 신약 재창출의 가장 최신 연구들에 초점을 두었다. 신약 개발은 여러 단계를 거쳐 시간과 비용이 엄청나다. 따라서 앞서 언급한 타입의 재창출연구는 창의적 방법과 새로운 개념으로 신약개발을 촉진할 것이다. 재창출 약제들은 이미 초기 검색을 통과한 것이므로 새로운 목적을 더욱 가능 하게하며 개발비용을 줄일 수 있다. 최신의 재창출연구는 허가된 약제의 통계적 검색을 포함하고 있으며 in silico 방법으로 마땅한 결합표적을 발견할 수 있다. 이는 광범위한 화합물과 데이터 라이브러리를 이용해야 하기 때문에 이 방면에 좀더 발전된 기술은 재창출을 촉진할 것이다. 또 다른 문제점은 표적들의 영향이 아직 많이 연구되지 않고 있다. 좋은 결합 약물들일 경우 원래 및 재창출 표적은 많은 유사성을 가지고 있을 수 있어 이 방면도 분자수준에서 더 개척되어야 신약 재창출을 더 효과적으로 가능하게 할 것이다.
References
1. J.A. DiMasi, L. Feldman, A. Seckler, A. Wilson, Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs, Clin. Pharmacol. Ther. 87 (3) (2010) 272e277
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3. Patrycja Nowak-Sliwinska, Leonardo Scapozza et al., Drug repurposing in oncology : Compounds; pathways, phenotypes and computational approaches for colorectal cancer
BBA - Reviews on Cancer, 1871 (2019) 434–454
4. Z. Liu, H. Fang, K. Reagan, X. Xu, D.L. Mendrick, W. Slikker Jr., W. Tong, In silico drug
repositioning what we need to know, Drug Discov. Today 18 (3e4) (2013) 110e115.
5. Z. liu. JH. Fang et al., In silico drug prepositioning-what we need to know. Drug Discov. Today 18(3-4) (2009) 188-192
6. M.N. Patel, M.D. Hallin Brown, J.E. Tym, P. Workman, B. Al-Lazikani, Objective assessment of cancer gene for drug discovery, Nat. Rev. Drug Discov. 12 (1) (2013) 35.
7. R. Kumar, S. Harila et al., Exploring the new horizons of drug repurposing: A vital tool for turning hardd work into smart work, Euro J. of Medicinal Chemistry, 182 (2019) 111602
8. T.I. Oprea, J.P. Overington, Computational and practical aspects of drug repositioning, Assay
Drug Dev. Technol. 13 (6) (2015) 299e306
9. R. Agrawal, J. Gehrke, D. Gunopulos, P. Raghavan, in: Automatic Subspace Clustering of High Dimensional Data for Data Mining Applications, vol. 27, ACM, 1998, pp. 94e105. No. 2.
10. J. Sander, M. Ester, H.P. Kriegel, X. Xu, Density-based clustering in spatial databases: the algorithm gdbscan and its applications, Data Min. Knowl. Discov. 2 (2) (1998) 169e194.
11. M. Ankerst, M.M. Breunig, H.P. Kriegel, J. Sander, June). OPTICS: ordering points to identify the clustering structure, in: ACM Sigmod Record, vol. 28, ACM, 1999, pp. 49e60. No. 2.
12. W. Wang, J. Yang, R. Muntz, STING: a statistical information grid approach to spatial data mining, in: VLDB 97, 1997, pp. 186e195. August
13. D. Emig, A. Ivliev, O. Pustovalova, L. Lancashire, S. Bureeva, Y. Nikolsky, M. Bessarabova, Drug target prediction and repositioning using an integrated network-based approach, PLoS One 8 (4) (2013), e60618.
14. H. Xue, J. Li, H. Xie, Y. Wang, Review of drug repositioning approaches and resources, Int. J. Biol. Sci. 14 (10) (2018) 1232
15. A. Gaulton, L.J. Bellis, A.P. Bento, J. Chambers, M. Davies, A.,. Hersey, J.P. Overington, ChEMBL:a large-scale bioactivity database for drug discovery, Nucleic Acids Res. 40 (D1) (2011) D1100eD1107
16. H.W. Mewes, J. Hani, F. Pfeiffer, D. Frishman, MIPS: a database for protein sequences and complete genomes, Nucleic Acids Res. 26 (1) (1998) 33e37
17. T.I. Oprea, J.E. Bauman, C.G. Bologa, T. Buranda, A. Chigaev, B.S. Edwards, et al., Drug repurposing from an academic perspective, Drug Discov. Today Ther. Strat. 8 (3e4) (2011) 61e69
18. P. Selby, R.N. Buick, I. Tannock, A critical appraisal of the human tumor stemcell assay, N. Engl. J. Med. 308 (3) (1983) 129e134
19. S. Camus, C. Quevedo, S. Men_endez, I. Paramonov, P.F.W. Stouten, R.A.J. Janssen, et al.,
Identification of phosphorylase kinase as a novel therapeutic target through high-throughput screening for anti-angiogenesis compounds in zebrafish, Oncogene 31 (39) (2012) 4333
20. N. Ai, R.D. Wood, W.J. Welsh, Identification of nitazoxanide as a group I metabotropic glutamate receptor negative modulator for the treatment of neuropathic pain: an in silico drug repositioning study, Pharm. Res. 32 (8) (2015) 2798e2807.
21. Q. Zhu, C. Tao, F. Shen, C.G. Chute, Exploring the pharmacogenomics knowledge base
(PharmGKB) for repositioning breast cancer drugs by leveraging Web ontology language (OWL) and cheminformatics approaches, Biocomputing 2014 (2014) 172e182
22. B. Turanli, M. Grøtli, J. Boren, J. Nielsen, M. Uhlen, K.Y. Arga, A. Mardinoglu, Drug repositioning for effective prostate cancer treatment, Front. Physiol. 9
(2018).
이재현 (jaelee122@hanmail.net)
한국산업기술진흥회 전문위원
Key words:
Drug repurposing, in silico, Clinical trials, Lead molecule, Strategies for drug repurposing
신약재창출, 인 실리코, 임상시험, 선도화합물, 신약재창출 방법들
- 서론
신약개발은 연구기간이 길고 재정적으로도 큰 부담이 된다. 보통 12-15년이 소요되며, 경비가 10억불을 상회한다(1). 약 5000개의 새로운 화합물들이 여러 전임상 평가에 들어가 평균 5개의 화합물이 션택되어 임상시험이 계속되고 이중 1개가 최종적으로 약재로 허가, 판매된다(2). 아래 그림 1은 신약개발 및 재창출의 단계를 표시하고 있다(3). 따라서 많은 선도화합물들이 개발 중도에 포기되어 그 가능성이 끝까지 연구되지 못하고 있다. 신약 재창출은 이렇게 중도 포기한 후보물질들의 임상, 독성 및 타 데이터들을 이용하여 다른 질병에 치료제로서의 가능성을 연구하는 것으로 빠르고 비교적 저렴한 비용으로 신약을 창출하는 대안이 되고 있다. 또한 기존약제의 타 치료분야도 알아보는 연구로도 신약 재창출이 활발히 진행되고 있다.
[그림 1] 신약개발 과정; A 전통적인 과정, B 임상 안정성양상이 좋은 후보 약재는 같은 전달
경로를 사용하면 쉽게 재창출이 가능하다. C. 다른 경로를 사용하는 약제는 임상 안전성시험이 필요하다. D. 복제 (combination) 약물은 표적 및 비 표적 특성에 따라 임상 안전성 검사가 필요할 수 있다
신약 재창출의 방법들은 in silico, 생물학적, 실험적, 혼합, 및 지식기반 방법 등 여러가지가
있다(4).
In silico 신약 재창출
이 방법은 열러 알려진 데이터베이스를 활용하면서 연구, 임상시험, 사용한 라벨 및 타 출판된 데이터를 사용한다(5,6). 더불어 정보도구들, AI, 약물표적 및 약물들의 상호작용 네트워크를 이용한다. 질병-약물 지식 데이터베이스에는 ChemBank, DrugBank, KEGG, Pubmed, OMIA 및 PDB, GenBank, GEO 그리고 MIPS와 같은 유전학 데이터베이스가 있다. 이 정보들은 컴퓨터를 이용한 여러 방법들을 빨리 그리고 효과적인 비용으로 불편없이 개발하게한다. In silico 방법은 약물-질병관계에 관한 역러 정보들을 통합하고 분석하는데 근거하고 있다. 이렇게하여 재창출된 신약이 지금까지 약 84여개가 있으며(7), 몇몇 이들 신약들을 아래 표 1에 나열하였다
텍스트 검색방법
신약 재창출에 관한 많은 정보와 더불어 출판된 생물학적 개념 관계의 데이터들이 많이 있다. 많은것들이 새로운 것이어서 텍스트 탐색을 하면 이들의 연계관계를 확인하는 정보를 얻을 수 있다. 테스트 검색은 컴푸터를 통하여 여러 발표 및 출판된 재료들로부터 여러 자료들을 추출할 수 있다.
생물학적 텍스트 검색은 추출한 관련정보들을 문헌에서 얻으며 추출한 개념으로부터 생물학적 정보 및 지식을 얻는다. 이 방법으로 약물 표적 및 약물-질병을 발견할 수도 있다. 자연과학 언어의 처리기술은 텍스트 검색도구이용을 증가시키고 신약 재창출 약제들을 밝견하는 것을 도와준다.
클러스터 방법
이 방법으로 새로운 약물-표적 혹은 질병관계들을 발견할 수 있다. 이는 생물학적 존재들, 즉, 단백질, 약물, 질병 등등과 같은 모듈의 네트워크가 동일한 특성들이 있다는 개념에 근거하고 있다. 여러 모듈들 혹은 그릅들 혹은 네트워크 하위 조직들은 약물-약물 혹은 약물-질병관계들을 보여주며 이들은 클러스터 알고리즘을 이용하여 발견할 수 있다. 예를 들면 CLIQUE(9), DBSCAN(10), OPTICS(11), STING(12)등등 이다
전파 (propagation) 방법
. 이 방법은 질병-유전자, 질병-빌병 및 표적-질병관계를 발견하는데 이용된다(13). 이는 정보가 근원 노드에서 네트워크 노드 및 여러 하위 네트워크로 전파된다는 개념에서 비롯된다. 여기에는 지역방법 및 세계적 방법이 있는데, 지역방법은 네트워크에서 작은 정보를 추출하는 것으로, 따라서 예측이 성공하지 못할 가능성이 있는 반면, 세계적방법은 완전한 네트워크에서 데이터를 추출하여 더 완전하여며 현재 널리 사용된다.
Semantic 방법
신약 재창출에에 응용할 수 있는 영상이나 정보를 추출하는데 널리 사용하는 방법이다. 이 방법에서는 생물학적 실체관계들을 의학 데이터베이스에서 발견하고 semantic 네트워크가 기존 본체론 네트워크에 기초를 두며 알고리즘으로 네트워크 내의 관계를 개발한다(14).
데이터베이스 및 근원
생명공학, 정보학 및 오믹학 거술들 (proteomics, genomics, metabolomics 등등)의 발전으로 생물, 화학, 의약 및 약학의 여러 데이터베이스가 개발되었다. 여기에는 DrugBank, DvD, DCDB, CDD, DrugMap central, network medicine, PharmGKB 등의 약리학 데이터베이스가 있으며 이들은 신약 재창출에 매우 중요하다. 화학 데이터베이스로는 ChEMBL, Chem2Bio2RDF, ChemDB, Pub- Chem, 2D topological fingerprints 및 3D conformation 등이 화학구조식을 제공한다. 이들은 유사한구조의 약물들에 근거하여 새로운 징후에 대한 새로운 약물구조를 예측하고 발견하여 화학 네트워크를 구성한다(15).
단백질학 데이터베이스에는 MIPS, PDB, human proteinpedia 맟 HPRD등이 있으며 단백질-단백질 상호관계를 탐색하여 네트워크-기반 재창출을 도와준다. 약물-단백질-질병과 같은 이질적인 네트워크도 구축할 수 있다. 이들 중 MIPS는 가장 인기있는 데이터베이스이다(16).
생물학적 방법
시스템 및 네트워크 생물학은 표적의 생리학적 환경을 구현하는 여러 모델을 개발하여 신약개발을 돕는다. 이 방법은 다수 요인이 있고 복잡한 질병들을 표적하는데 매우 중요하다. 다중-
| 약제명 | 원래징후 | 새 징후 |
| CNS 표적 | ||
| Amphetamine | 흥분제 | 아동 ADHD |
| Atomoxetin | Pakinson 질병 | ADHD |
| Duloxetine | 우울증 | 요실금 |
| mantadine | Influenza | Parkinson 질병 |
| CVD 표적 | ||
| Paclitaxcel | Cancer | 재협착 |
| Lidocaine | 국소마취 | 부정맥 |
| Aspirin | 염증, 통증 | 혈소판제 |
| 암표적 | ||
| Thalidomide | 멀미 | 다발 골수증 |
| Arsenic | 매독 | 백혈병 |
| Gemcitabine | 항바이러스 | 암 |
| Mynocline | 여드름 | 다발암에 시험중 |
| Raphamycin | 면역억제제 | 림프종, 백혈병, 직장암 |
| Statins | 심근경색증 | 백혈병, 암 |
| 호흡기관 표적 | ||
| Etanercept | 류마티스 관절염 | 천식 |
| 위장관 표적 | ||
| Imatinib | 류마티스 관절염 | 천식 |
| 유전 및 면역반응 표적 | ||
| Zidovudine | 암 | HIV/AIDS |
| Everolimus | 면역억제제 | 췌장, 내분비종양 |
| Furosemide | 울혈성 심부전에 의한 부종 | 바터 증후군 |
| 통증 및 염증질병 표적 | ||
| Allopurinol | 종양유래 증후군 | 통증 |
| Tofisopam | 불안상태 | 과민성 대장 증후군 |
| 대사장애, 합병증 표적 | ||
| Silbutramine | 우울증 | 비만 |
| Bromocriptine | Parkinson 질병 | 당뇨병 |
| 감염질병 표적 | ||
| Amphotericin | 항균제 | 례슈마니아증 |
| Dapson | 문등병 | 말라리아 |
[표 1] 기존 약제와 이로부터 재 창출된 약제
약리학 방법은 단일표적 단백질보다 전체경로를 조절하기 때문에 또한 유용하다. 시스템 및 네트워크 생물학은 중요한 세세항목을 잃지않고 분자수준의 경로들을 이해하며 모델들을 개발한다. 여러 질병경로에 근거한 상호작용 지도 및 모델 기관들에서 여러 표적 단백질 조절효과는 약제 창출 및 약물 개발과정에서 시스템 생물학의 영향 및 활용을 증가시킨다
실험적 방법 혼합 벙법
실험적 방법으로는 표적의 검색 (17), 세포분석 (18), 동물모델 (19) 및 임상사항 (20)들이 있다. 계산상 관찰, 생물실험 및 임상시험은 신약 재창출에 매우 효과적이다(21). 시장을 볼 때 많은 질병들이 새로운 치료약물을 필요로하고 있다. 희귀질병의 경우 6000개이상이 탐색 되어야 하지만 겨우 5%만이 연구되고 있다.
지식-기반 재창출
신약 재창출은 연구자들 및 의사들의 지식 및 이들의 관찰들을 이용할 수 있는 기술과 능력에 의존할 수 있다. 어떤 경우는 다른 연구 도중 우연한 기회에 일어날 수 있다. 변경된 경로를 공유하는 비슷한 질병조건들을 참고하여 치료를 병행할 수 있으며 이때 원래 표적질병 대신 신약이 재 창출될 수 있다(22).
- 결론 및 전망
이 리뷰는 신약 재창출의 가장 최신 연구들에 초점을 두었다. 신약 개발은 여러 단계를 거쳐 시간과 비용이 엄청나다. 따라서 앞서 언급한 타입의 재창출연구는 창의적 방법과 새로운 개념으로 신약개발을 촉진할 것이다. 재창출 약제들은 이미 초기 검색을 통과한 것이므로 새로운 목적을 더욱 가능 하게하며 개발비용을 줄일 수 있다. 최신의 재창출연구는 허가된 약제의 통계적 검색을 포함하고 있으며 in silico 방법으로 마땅한 결합표적을 발견할 수 있다. 이는 광범위한 화합물과 데이터 라이브러리를 이용해야 하기 때문에 이 방면에 좀더 발전된 기술은 재창출을 촉진할 것이다. 또 다른 문제점은 표적들의 영향이 아직 많이 연구되지 않고 있다. 좋은 결합 약물들일 경우 원래 및 재창출 표적은 많은 유사성을 가지고 있을 수 있어 이 방면도 분자수준에서 더 개척되어야 신약 재창출을 더 효과적으로 가능하게 할 것이다.
References
1. J.A. DiMasi, L. Feldman, A. Seckler, A. Wilson, Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs, Clin. Pharmacol. Ther. 87 (3) (2010) 272e277
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repositioning what we need to know, Drug Discov. Today 18 (3e4) (2013) 110e115.
5. Z. liu. JH. Fang et al., In silico drug prepositioning-what we need to know. Drug Discov. Today 18(3-4) (2009) 188-192
6. M.N. Patel, M.D. Hallin Brown, J.E. Tym, P. Workman, B. Al-Lazikani, Objective assessment of cancer gene for drug discovery, Nat. Rev. Drug Discov. 12 (1) (2013) 35.
7. R. Kumar, S. Harila et al., Exploring the new horizons of drug repurposing: A vital tool for turning hardd work into smart work, Euro J. of Medicinal Chemistry, 182 (2019) 111602
8. T.I. Oprea, J.P. Overington, Computational and practical aspects of drug repositioning, Assay
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10. J. Sander, M. Ester, H.P. Kriegel, X. Xu, Density-based clustering in spatial databases: the algorithm gdbscan and its applications, Data Min. Knowl. Discov. 2 (2) (1998) 169e194.
11. M. Ankerst, M.M. Breunig, H.P. Kriegel, J. Sander, June). OPTICS: ordering points to identify the clustering structure, in: ACM Sigmod Record, vol. 28, ACM, 1999, pp. 49e60. No. 2.
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13. D. Emig, A. Ivliev, O. Pustovalova, L. Lancashire, S. Bureeva, Y. Nikolsky, M. Bessarabova, Drug target prediction and repositioning using an integrated network-based approach, PLoS One 8 (4) (2013), e60618.
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