소포체-미토콘드리아의 교접부위의 노화와의 관계 및 분자적 역할
2019-10-28
org.kosen.entty.User@234ed695
나지훈(moogun81)
1. 개요
소포체 (endoplasmic reticulum; ER)는 세포 내에서 단백질의 가공 및 수송을 담당하며 그 외에도 칼슘저장 등 다양한 역할을 수행한다. 소포체가 칼슘의 조절에 이상이 생기거나 당에 의한 자극이 들어오면 스트레스 반응을 보이고 세포의 여러 신호기작을 작동시켜서 세포를 손상시키기도 하는데 이러한 현상을 소포체 스트레스 (ER stress)라고 한다.
미토콘드리아는 세포 내에서 사용되는 에너지인 ATP를 생성하는 기관으로 산화반응과 깊은 연관이 있다. 미토콘드리아의 품질을 유지하기 위해서 세포에서는 자가포식작용과 같은 기작을 이용하여 미토콘드리아의 생성 및 손상된 미토콘드리아의 제거를 조절한다.
두 기관은 각각 독립된 역할을 수행하지만 공통적으로 세포막으로 구성된 기관이며 소포체는 세포 내 다른 대부분의 소기관들과 인접한 부분이 존재하는데, 최근에는 이 인접부분이 세포내에서 각각 독특한 역할을 수행한다는 발견이 있었다. 소포체와 미토콘드리아가 교접하는 부분 역시 독특한 역할을 하는 것으로 알려졌는데 특히 노화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 소포체와 미토콘드리아가 인접한 부분을 mitochondria (MT)–ER contacts (MERCs)라고 하며, 약 십년 간의 연구를 통해 MERCs는 노화와 관련된 질병에 중요한 역할을 하는 물질들의 신호가 밀집되어 있다는 사실을 알아냈다. 노화와 관련된 질병에는 신경퇴행성 뇌 질환, 암, 대사질환 그리고 심혈관 질환 등이 있다. 노화에 따른 질병들은 산화적 스트레스, 미토콘드리아 내 DNA의 돌연변이, 잘못 접힌 단백질의 축적 등에 따른 미토콘드리아의 손상 및 소포체의 기능장애에 의해 발병한다고도 알려져 있다. 본 보고서에서는 MERCs가 어떻게 노화와 연관이 있는지 분자적 관점에서 최근 연구결과를 정리하고자 한다. 특히 MERCs가 ER-MT간의 redox 신호, ER에서 MT로의 지질의 이동 및 미토콘드리아의 조절, 자가포식작용에서 어떤 역할을 하는지, 그 역할이 노화와 어떤 관련이 있는지 다룰 것이다.
2. 주요 내용
2.1. MERCs의 발견 및 연구
사실 MERCs는 50년 전에 전자현미경을 통해서 처음 발견되었다. 그러나 MERCs의 첫번째 분자적 기능을 밝히는데 약 40년이 걸렸는데, 인산화지질 및 칼슘의 교환을 조절한다는 내용이었다. 최근에 들어서야 추가적인 여러 기능이 연구되어 발표되었다. 밝혀진 기능으로는 미토콘드리아의 순환, inflammasome의 형성, 자가포식작용의 활성화, 산화 환원 신호의 조절이 있다. MERCs 내의 분자적인 구성을 더 자세히 살펴보기 위해서 다양한 실험방법을 이용하여 연구되었으며 그 결과, 미토콘드리아 교접 막(MT-associated membrane; MAMs)을 구조적으로 밝히고 그 기능을 밝힐 수 있었다 [1]. 전자현지경을 통해 구조적인 구분을 통한 정의를 세웠으며, 두 번째로는 ER-MT 막을 따로 분리하여 단백질 구성을 분석하였다. 최근에는 초전자현미경과 더 세밀한 관찰이 가능한 현지경을 이용하여 MERCs을 분석할 수 있게 되었다.
MERCs는 미토콘드리아와 소포체가 평행을 이루어 인접해 있다. 그 거리는 대략 10-80 nm이며 조직에 따라서 교접부위의 범위와 두께는 다양하다. 부위에 따른 단백질들의 구성도 다른데, 이 구성에 따라 교접부위에서의 기능이 결정된다. 최근 새로운 분석 및 접근을 통해서 이 교접부위에서만 특이적으로 존재하며 역할을 하는 단백질을 정리할 수 있었다 [2]. 이들 단백질은 교접부위의 구조을 유지하는 기능을 하는 것으로 밝혀졌는데 대표적으로는 mfn2, PACS2, IP3R3, 그리고 미토콘드리아의 VDAC1이 있다. 이러한 노력에도 불구하고 아직은 그 단백질들의 역할에 대해서 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
2.2. 산화 환원 신호에서 MERCs의 역할
노화관련 질병에서 활성산소 (ROS)의 비이상적인 생성은 가장 핵심적인 현상이다. 활성산소의 증가는 세포의 DNA, 단백질, 지질에 손상을 준다. 활성산소는 대사과정에서 부산물로 생성되고, 세포의 종류 및 상태에 따라 결정된다. 정상적인 상황에서는 활성산소의 양은 생리학적인 활동을 조절하는데 필요하지만, 너무 많은 활성산소는 세포 내의 분자적 구조 및 기능에 영향을 주어 노화를 촉진하게 된다.
소포체와 미토콘드리아는 모두 활성산소를 생성할 수 있는 소기관이다. 미토콘드리아는 노화와 관련된 산화적 스트레스와 연관이 있다. 더 최근에는 세포 내 산화적 스트레스에 끼치는 영향은 미토콘드리아에 비해서 미미할지라도 소포체 역시 활성산소 제공자라는 연구결과가 발표되었다. 소포체 내에서 활성산소를 생성하는 데 관여하는 단백질은 시토크롬 P450, Nox4, Ero1α, Ero1β가 있다. 아직 소포체 내에서 활성산소가 노화와 관련이 있는지는 잘 밝혀지지 않았지만, 노화된 쥐에서 소포체에 존재하는 단백질이 산화적 스트레스 및 노화에 따른 기능장애에 연관이 있다는 일부 결과가 발표되었다. 또한, 소포체 스트레스에 관련된 단백질들이 MAM에서 상당량 발견이 되며, 그 외 여러 연구 정황들을 살펴보면 MERCs에서 산화적 스트레스를 통한 노화진행이 이루어진다는 것을 알 수 있다.
MERCs에 위치하는 많은 단백질들이 노화가 진행되는 중 소포체와 미토콘드리아 간의 산화 환원 신호에 관련이 있다고 알려져 있다. 대표적으로 p66Shc가 있다. p66Shc는 EGF를 통한 MAPK 경로를 저해하는데, 산화적 스트레스 및 수명을 조절한다. 또한, 미토콘드리아에서 과산화수소의 생성을 유도하고 미토콘드리아에 의한 세포사멸을 활성화시킨다. 노화가 진행됨에 따라서 p66Shc 단백질의 양이 증가하며, p66Shc 단백질이 결여된 세포에서는 세포사멸로 진행되는 미토콘드리아의 절단이 감소하였으며, 세포의 노화 및 운명을 결정하는 역할을 한다는 것을 확인할 수 있었다.
2.3. MERCs에서의 지질의 이동과 수명의 관계
최초로 알려진 MERCs의 기능은 MERCs를 통해서 소포체의 지질을 미토콘드리아로 이동시킨다는 기능이었다. 소포체에서 MERCs를 통해 PS가 미토콘드리아로 이동하면 효소에 의해서 PE로 전환되고, 이렇게 생성된 PE는 다시 소포체로 이동한다. 이렇게 다시 소포체로 이동한 PE는 PC로 메틸화를 통해 전환된다. 이 중에서 PS가 미토콘드리아로 이동하는 단계는 속도를 조절하는 단계이다. 최근에 지질 이동에 필요한 새로운 물질이 밝혀졌는데, 아직 정확한 기능 및 기작에 대해서는 연구가 더 필요한 상황이다.
지질의 합성과 더불어 MERCs에서는 Cho1 및 Cers의 대사에도 역할을 한다. 미토콘드리아의 Cho1에서 스테로이드 호르몬이 생성된다. 스테로이드 호르몬의 생성은 Cho1에 의해 결정되는데, Cho1는 소포체에서 합성되어 미토콘드리아로 이동한다고 알려져 있다. 따라서 MERCs의 단백질들은 Cho1의 이동을 조절하는 역할을 수행한다. 이 때 작용하는 단백질은 Caveilin-1 (CAV1)이 있다. Cer는 세포의 사멸 시작을 조절할 수 있기 때문에 MERCs의 Cer의 조절은 결국 세포의 운명을 결정짓는 역할을 하게 된다.
위에서 살펴본 바에 따르면, 지질의 이동 및 막 내의 지질의 구성은 세포의 수명을 결정하고 노화와 관련이 있다는 사실을 알 수 있다. 이러한 가설을 “membrane theory of aging”이라고 하는데, 이는 세포막 내 불포화된 지방산의 양이 산화적 스트레스로 인한 손상도를 결정짓는 다는 것을 의미한다. 따라서 노화를 늦추고 수명을 늘리기 위해서는 지질의 불포화도를 줄이는 것이 방법이 된다. 이 외에도 식이를 제한하여 세포막 지방산의 과산화반응을 줄임으로서 노화를 늦추는 방법이 최근에 제기되었다 [3]. 불포화 지방산과 수명 간의 관계는Cardiolipin (CL)의 작용이 대표적이다. CL의 불포화지방산은 노화가 진행되면 증가하는 것으로 알려져 있으며, CL의 부재나 부적절한 변형은 노화를 진행하는데 중요한 역할을 한다. 흥미로운 점은 CL 역시도 MAM에 존재하는 효소인 ALCAT1에 의해 변형된다는 사실이다.
이 외에도 MERCs 내에서의 지질의 이동은 자가포식작용을 활성화시키는데 역할을 하기도 한다.
2.4. 노화에 따른 미토콘드리아의 순환
생물학적인 노화는 각 조직과 기관의 재생능력이 시간이 지남에 따라 떨어지면서 일어나는 증상들을 의미한다. 노화에 따른 변화는 각종 스트레스 상황에 노출되었을 때, 이를 극복할 수 있는 능력 또한 감소하게 한다. 분자적 관점에서 보았을 때, 노화가 진행되면 유전자의 불안정성, 텔로미어의 축소, 미토콘드리아의 기능장애, 세포 간의 신호 전달 변화 등이 발생한다. 특히, 미토콘드리아의 기능장애는 노화의 대표적인 증상으로 잘 알려져 있다. 미토콘드리아의 융합 및 절단을 통한 순환은 세포가 미토콘드리아의 활성을 정상적으로 유지하는데 매우 중요한 과정이고 미토콘드리아의 활성이 감소하면 잘못 접힌 단백질이 축적되고 스트레스를 야기하게 된다 [4]. 최근 연구에 따르면 MERCs가 미토콘드리아의 순환에도 영향을 주며, 이는 MERCs가 노화를 조절하는 또 다른 기능이 있음을 시사하고 있다.
미토콘드리아의 순환은 미토콘드리아가 융합, 절단과정을 통해서 조절된다. 평소에는 융합과 절단의 비율을 유지하며 미토콘드리아의 품질을 관리하고 있는데, 미토콘드리아의 에너지생성이 중요한 상황에서는 그 비율이 변하며 손상된 미토콘드리아를 분리하고, 활성을 극대화할 수 있다. 이러한 현상은 결국 세포를 보호하고 사멸을 억제하게 된다. 이런 순환과정에 중요한 역할을 하는 단백질들은 주로 MAM에 많이 분포하고 있는 것으로 밝혀졌다.
그 예로는 Drp1이 있다. Drp1은 미토콘드리아에 절단에 필요한 단백질들을 유도하는 역할을 하는데, 이 단백질 역시 MERCs에서 많이 발견된다. 또한, MERCs는 직접적으로 미토콘드리아의 초기 절단과정에 관여하기도 하는데, 미토콘드리아 주변을 감싸고 절단이 일어날 수 있게 수축을 돕는다.
미토콘드리아의 절단 외에도 융합과정에도 MERCs는 관여한다. Mfn1, Mfn2는 융합에 필요한 단백질로서 Mfn2는 미토콘드리아의 외막 뿐만 아니라 소포체 및 MERCs에서도 존재한다. 특히, MERCs에서의 Mfn2는 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Mfn2는 미토콘드리아와 소포체가 붙어있을 수 있게 도와 MERCs를 구조적으로 안정화시킨다.
2.5. MERCs의 미토파지 조절
자가포식작용은 세포 내의 단백질 응집체 및 손상된 소기관을 제거함으로써 세포의 사멸을 막고 보호하는 역할을 한다. 최근에는 MERCs가 소포체와 미토콘드리아 간의 지질의 구성을 조절하여 자가포식작용의 초기단계 진행이 일어나도록 돕는 장소라는 연구결과가 발표되었다 [5]. PE를 증가시키면 자가포식체가 증가하며, 세포의 수명 역시 증가하였다. 또한 MAM의 지질뗏목이 자가포식체 형성을 위해 소기관을 감싸는 초기 단계에 역할을 한다고 알려졌다.
앞서 언급했던 Mfn2도 MERCs의 구조를 유지하는 역할 외에 미토파지를 조절하는데 중요한 단백질이다. 미토파지가 활성화되면 PINK1에 의해 Mfn2는 인산화되고 손상된 미토콘드리아가 제거될 수 있게 표적역할을 한다.
또한, MERCs는 Mfn2를 통해 새로운 미토콘드리아가 생성되어 모체로부터 분리되도록 돕고 손상되거나 오래된 미토콘드리아는 제거함으로써 세포의 노화를 조절한다. Mfn2가 유전적으로 결여되면 손상된 미토콘드리아가 축적되고, 세포의 사멸을 통해 조직이 손상된다. 실제로 알츠하이머, 파킨슨병, 당뇨병 등 노화와 관련된 질환에서 Mfn2의 기능장애는 쉽게 관찰된다 [6].
여러 정황으로 보아, 미토파지의 활성은 세포의 노화를 억제하고 수명을 연장시킬 수 있다는 결론을 얻을 수 있다. 실제로 동물 모델에서 자가포식작용을 활성화시키면 노화와 관련된 증상이 완화되는 것을 관찰할 수 있다. 앞으로 많은 연구를 통해서 미토콘드리아를 조절하는 미토파지의 기작이 밝혀질 것이다.
2.6. 노화관련 질병과 MERCs의 관계
퇴행성 뇌 질환, 심혈관 질환과 같은 질병은 노화와 깊은 연관성이 있다. 따라서 이러한 질병에서 MERCs의 역할에 대해 정리하고자 한다.
2.6.1. 퇴행성 뇌 질환
파킨슨병, 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌 질환은 노화에 따른 질병으로 소포체와 미토콘드리아의 배열이 변형되어 있는 것을 발견할 수 있다. MERCs의 구조적인 변형은 결국 질병을 악화시키는 역할을 한다고 한다. 뇌 질환과 관련된 많은 단백질들이 MAM에서 발견된다.
알츠하이머에서 MERCs는 아밀로이드 베타 (Aβ)가 분비되는 것을 돕는다. 아밀로이드 베타를 생성하는 효소 중 Presenilin2는 소포체와 미토콘드리아의 연결을 조절하는 역할을 한다. 모순되게도, 알츠하이머 관련 유전자 (예; ApoE4)들은 MERCs를 증가시키고 활성화시킨다고도 알려져 있다. 또한, 어떤 알츠하이머 관련 유전자는 소포체와 미토콘드리아 접합을 감소시킨다.
유사하게, 파킨슨병에 관련된 단백질들인 α-synuclein, Parkin, DJ-1은 소포체와 미토콘드리아의 접합을 증가시킨다. 사실 이들 단백질이 MERCs에 끼치는 영향을 아직도 많은 논란이 있으며 다양한 결과가 존재한다. 따라서 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
MERCs는 오히려 특정 상황에서 역할을 함으로써 퇴행성 뇌 질환의 진행을 촉진한다고 알려져 있다. 소포체 스트레스는 퇴행성 뇌질환에서 보이는 대표적인 증상이다. MERCs는 소포체 스트레스와 UPR과 깊은 연관이 있다고 알려져 있다. 소포체 스트레스 상황에서 UPR 경로의 일부는 MERCs에서 일어난다. PERK는 또한 MERCs에서 활성산소의 운반을 조절하고 세포사멸을 조절할 수 있다. PERK는 MERCs에서 다양한 역할을 수행함으로써 세포의 노화를 조절할 수 있는데, 이는 소포체 스트레스 상황에서 뇌 질환의 발병이 MERCs와 관련이 있다는 것을 알 수 있는 결과들이다.
2.6.2. 심혈관 질환
MetS는 노화와 관련된 또 다른 증상으로 심장대사 위험인자인 비만, 인슐린 저항성, 고혈압 등을 수반한다. 이러한 위험인자들은 소포체와 미토콘드리아의 접합에 영향을 준다고 알려져 있다. 조직 및 상황에 따라 위험인자가 MERCs에 끼치는 영향은 다양하다. 그 예로, 비만 쥐에서는 MERCs의 양이 증가하며, 미토콘드리아의 칼슘이 증가하여 미토콘드리아의 손상을 유발한다. 이와 반대로, 시상하부에서는 MERCs가 감소하며 렙틴 저항성을 보이고, 비만으로 유도하게 된다. 인슐린은 노화에 중요한 역할을 하며, MERCs의 구조는 인슐린의 신호 경로에 필수적이다. MERCs 단백질을 증가시키면 인슐린 신호 증가하게 된다.
심혈관 질환은 MetS와 관련이 있으며, 비만 및 인슐린 저항성 등과도 연관이 있다고 알려져 있다. 심근세포에서 MERCs의 미토콘드리아 내 칼슘 조절은 인슐린 신호에 필수적이다. 따라서, 심근세포의 대사변형 및 인슐린 저항성은 심장의 비대증과 관련이 있다 [7].
고혈합은 노화 중에 흔히 보이는 증상이다. 산화적 스트레스에 의해 내피의 기능장애가 고혈압을 유도한다. 최근 연구에 따르면 산화적 스트레스와 소포체 스트레스 및 UPR 경로는 고혈압의 발병에 깊은 연관성이 있다고 알려졌다 [8]. 이는 나이든 환자에서 혈관질환을 치료하는데 새로운 관점을 제시하였으며, 새로운 치료책 개발의 길을 열 수 있게 되었다.
3. 결론
아직은 많은 상반된 결과와 정리되지 않은 가설이 많지만, 그럼에도 불구하고 MERCs는 노화와 관련하여 중요한 역할을 한다는 결론을 얻을 있었고, 이는 노화와 관련된 새로운 치료제 개발을 위해서 중요한 기작의 발견이었다.
종합해 보았을 때, 미토콘드리아의 기능유지 및 순환은 노화와 매우 깊은 연관이 있으며, MERCs의 역할이 매우 중요하다는 사실을 알 수 있었다. 소포체와 미토콘드리아의 교접 부위에서 그 기능에 작용하는 단백질들은 질병 치료를 위한 새로운 표적이 될 수 있으며, 이는 궁극적으로 노화를 늦출 수 있는 가능성을 제시하였다.
여러 질병 및 증상과 얽혀 있기 때문에, MERCs가 노화와 관련된 기작을 더 구체적인 상황에서 연구하는 일이 특이적인 치료제 개발을 위해서는 앞으로 이어져야 할 것으로 보인다. 세포 특이적, 상황 특이적인 기작을 표적으로 한 치료제는 부작용을 최소화할 수 있기 때문이다.
소포체 (endoplasmic reticulum; ER)는 세포 내에서 단백질의 가공 및 수송을 담당하며 그 외에도 칼슘저장 등 다양한 역할을 수행한다. 소포체가 칼슘의 조절에 이상이 생기거나 당에 의한 자극이 들어오면 스트레스 반응을 보이고 세포의 여러 신호기작을 작동시켜서 세포를 손상시키기도 하는데 이러한 현상을 소포체 스트레스 (ER stress)라고 한다.
미토콘드리아는 세포 내에서 사용되는 에너지인 ATP를 생성하는 기관으로 산화반응과 깊은 연관이 있다. 미토콘드리아의 품질을 유지하기 위해서 세포에서는 자가포식작용과 같은 기작을 이용하여 미토콘드리아의 생성 및 손상된 미토콘드리아의 제거를 조절한다.
두 기관은 각각 독립된 역할을 수행하지만 공통적으로 세포막으로 구성된 기관이며 소포체는 세포 내 다른 대부분의 소기관들과 인접한 부분이 존재하는데, 최근에는 이 인접부분이 세포내에서 각각 독특한 역할을 수행한다는 발견이 있었다. 소포체와 미토콘드리아가 교접하는 부분 역시 독특한 역할을 하는 것으로 알려졌는데 특히 노화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 소포체와 미토콘드리아가 인접한 부분을 mitochondria (MT)–ER contacts (MERCs)라고 하며, 약 십년 간의 연구를 통해 MERCs는 노화와 관련된 질병에 중요한 역할을 하는 물질들의 신호가 밀집되어 있다는 사실을 알아냈다. 노화와 관련된 질병에는 신경퇴행성 뇌 질환, 암, 대사질환 그리고 심혈관 질환 등이 있다. 노화에 따른 질병들은 산화적 스트레스, 미토콘드리아 내 DNA의 돌연변이, 잘못 접힌 단백질의 축적 등에 따른 미토콘드리아의 손상 및 소포체의 기능장애에 의해 발병한다고도 알려져 있다. 본 보고서에서는 MERCs가 어떻게 노화와 연관이 있는지 분자적 관점에서 최근 연구결과를 정리하고자 한다. 특히 MERCs가 ER-MT간의 redox 신호, ER에서 MT로의 지질의 이동 및 미토콘드리아의 조절, 자가포식작용에서 어떤 역할을 하는지, 그 역할이 노화와 어떤 관련이 있는지 다룰 것이다.
2. 주요 내용
2.1. MERCs의 발견 및 연구
사실 MERCs는 50년 전에 전자현미경을 통해서 처음 발견되었다. 그러나 MERCs의 첫번째 분자적 기능을 밝히는데 약 40년이 걸렸는데, 인산화지질 및 칼슘의 교환을 조절한다는 내용이었다. 최근에 들어서야 추가적인 여러 기능이 연구되어 발표되었다. 밝혀진 기능으로는 미토콘드리아의 순환, inflammasome의 형성, 자가포식작용의 활성화, 산화 환원 신호의 조절이 있다. MERCs 내의 분자적인 구성을 더 자세히 살펴보기 위해서 다양한 실험방법을 이용하여 연구되었으며 그 결과, 미토콘드리아 교접 막(MT-associated membrane; MAMs)을 구조적으로 밝히고 그 기능을 밝힐 수 있었다 [1]. 전자현지경을 통해 구조적인 구분을 통한 정의를 세웠으며, 두 번째로는 ER-MT 막을 따로 분리하여 단백질 구성을 분석하였다. 최근에는 초전자현미경과 더 세밀한 관찰이 가능한 현지경을 이용하여 MERCs을 분석할 수 있게 되었다.
MERCs는 미토콘드리아와 소포체가 평행을 이루어 인접해 있다. 그 거리는 대략 10-80 nm이며 조직에 따라서 교접부위의 범위와 두께는 다양하다. 부위에 따른 단백질들의 구성도 다른데, 이 구성에 따라 교접부위에서의 기능이 결정된다. 최근 새로운 분석 및 접근을 통해서 이 교접부위에서만 특이적으로 존재하며 역할을 하는 단백질을 정리할 수 있었다 [2]. 이들 단백질은 교접부위의 구조을 유지하는 기능을 하는 것으로 밝혀졌는데 대표적으로는 mfn2, PACS2, IP3R3, 그리고 미토콘드리아의 VDAC1이 있다. 이러한 노력에도 불구하고 아직은 그 단백질들의 역할에 대해서 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
2.2. 산화 환원 신호에서 MERCs의 역할
노화관련 질병에서 활성산소 (ROS)의 비이상적인 생성은 가장 핵심적인 현상이다. 활성산소의 증가는 세포의 DNA, 단백질, 지질에 손상을 준다. 활성산소는 대사과정에서 부산물로 생성되고, 세포의 종류 및 상태에 따라 결정된다. 정상적인 상황에서는 활성산소의 양은 생리학적인 활동을 조절하는데 필요하지만, 너무 많은 활성산소는 세포 내의 분자적 구조 및 기능에 영향을 주어 노화를 촉진하게 된다.
소포체와 미토콘드리아는 모두 활성산소를 생성할 수 있는 소기관이다. 미토콘드리아는 노화와 관련된 산화적 스트레스와 연관이 있다. 더 최근에는 세포 내 산화적 스트레스에 끼치는 영향은 미토콘드리아에 비해서 미미할지라도 소포체 역시 활성산소 제공자라는 연구결과가 발표되었다. 소포체 내에서 활성산소를 생성하는 데 관여하는 단백질은 시토크롬 P450, Nox4, Ero1α, Ero1β가 있다. 아직 소포체 내에서 활성산소가 노화와 관련이 있는지는 잘 밝혀지지 않았지만, 노화된 쥐에서 소포체에 존재하는 단백질이 산화적 스트레스 및 노화에 따른 기능장애에 연관이 있다는 일부 결과가 발표되었다. 또한, 소포체 스트레스에 관련된 단백질들이 MAM에서 상당량 발견이 되며, 그 외 여러 연구 정황들을 살펴보면 MERCs에서 산화적 스트레스를 통한 노화진행이 이루어진다는 것을 알 수 있다.
MERCs에 위치하는 많은 단백질들이 노화가 진행되는 중 소포체와 미토콘드리아 간의 산화 환원 신호에 관련이 있다고 알려져 있다. 대표적으로 p66Shc가 있다. p66Shc는 EGF를 통한 MAPK 경로를 저해하는데, 산화적 스트레스 및 수명을 조절한다. 또한, 미토콘드리아에서 과산화수소의 생성을 유도하고 미토콘드리아에 의한 세포사멸을 활성화시킨다. 노화가 진행됨에 따라서 p66Shc 단백질의 양이 증가하며, p66Shc 단백질이 결여된 세포에서는 세포사멸로 진행되는 미토콘드리아의 절단이 감소하였으며, 세포의 노화 및 운명을 결정하는 역할을 한다는 것을 확인할 수 있었다.
2.3. MERCs에서의 지질의 이동과 수명의 관계
최초로 알려진 MERCs의 기능은 MERCs를 통해서 소포체의 지질을 미토콘드리아로 이동시킨다는 기능이었다. 소포체에서 MERCs를 통해 PS가 미토콘드리아로 이동하면 효소에 의해서 PE로 전환되고, 이렇게 생성된 PE는 다시 소포체로 이동한다. 이렇게 다시 소포체로 이동한 PE는 PC로 메틸화를 통해 전환된다. 이 중에서 PS가 미토콘드리아로 이동하는 단계는 속도를 조절하는 단계이다. 최근에 지질 이동에 필요한 새로운 물질이 밝혀졌는데, 아직 정확한 기능 및 기작에 대해서는 연구가 더 필요한 상황이다.
지질의 합성과 더불어 MERCs에서는 Cho1 및 Cers의 대사에도 역할을 한다. 미토콘드리아의 Cho1에서 스테로이드 호르몬이 생성된다. 스테로이드 호르몬의 생성은 Cho1에 의해 결정되는데, Cho1는 소포체에서 합성되어 미토콘드리아로 이동한다고 알려져 있다. 따라서 MERCs의 단백질들은 Cho1의 이동을 조절하는 역할을 수행한다. 이 때 작용하는 단백질은 Caveilin-1 (CAV1)이 있다. Cer는 세포의 사멸 시작을 조절할 수 있기 때문에 MERCs의 Cer의 조절은 결국 세포의 운명을 결정짓는 역할을 하게 된다.
위에서 살펴본 바에 따르면, 지질의 이동 및 막 내의 지질의 구성은 세포의 수명을 결정하고 노화와 관련이 있다는 사실을 알 수 있다. 이러한 가설을 “membrane theory of aging”이라고 하는데, 이는 세포막 내 불포화된 지방산의 양이 산화적 스트레스로 인한 손상도를 결정짓는 다는 것을 의미한다. 따라서 노화를 늦추고 수명을 늘리기 위해서는 지질의 불포화도를 줄이는 것이 방법이 된다. 이 외에도 식이를 제한하여 세포막 지방산의 과산화반응을 줄임으로서 노화를 늦추는 방법이 최근에 제기되었다 [3]. 불포화 지방산과 수명 간의 관계는Cardiolipin (CL)의 작용이 대표적이다. CL의 불포화지방산은 노화가 진행되면 증가하는 것으로 알려져 있으며, CL의 부재나 부적절한 변형은 노화를 진행하는데 중요한 역할을 한다. 흥미로운 점은 CL 역시도 MAM에 존재하는 효소인 ALCAT1에 의해 변형된다는 사실이다.
이 외에도 MERCs 내에서의 지질의 이동은 자가포식작용을 활성화시키는데 역할을 하기도 한다.
2.4. 노화에 따른 미토콘드리아의 순환
생물학적인 노화는 각 조직과 기관의 재생능력이 시간이 지남에 따라 떨어지면서 일어나는 증상들을 의미한다. 노화에 따른 변화는 각종 스트레스 상황에 노출되었을 때, 이를 극복할 수 있는 능력 또한 감소하게 한다. 분자적 관점에서 보았을 때, 노화가 진행되면 유전자의 불안정성, 텔로미어의 축소, 미토콘드리아의 기능장애, 세포 간의 신호 전달 변화 등이 발생한다. 특히, 미토콘드리아의 기능장애는 노화의 대표적인 증상으로 잘 알려져 있다. 미토콘드리아의 융합 및 절단을 통한 순환은 세포가 미토콘드리아의 활성을 정상적으로 유지하는데 매우 중요한 과정이고 미토콘드리아의 활성이 감소하면 잘못 접힌 단백질이 축적되고 스트레스를 야기하게 된다 [4]. 최근 연구에 따르면 MERCs가 미토콘드리아의 순환에도 영향을 주며, 이는 MERCs가 노화를 조절하는 또 다른 기능이 있음을 시사하고 있다.
미토콘드리아의 순환은 미토콘드리아가 융합, 절단과정을 통해서 조절된다. 평소에는 융합과 절단의 비율을 유지하며 미토콘드리아의 품질을 관리하고 있는데, 미토콘드리아의 에너지생성이 중요한 상황에서는 그 비율이 변하며 손상된 미토콘드리아를 분리하고, 활성을 극대화할 수 있다. 이러한 현상은 결국 세포를 보호하고 사멸을 억제하게 된다. 이런 순환과정에 중요한 역할을 하는 단백질들은 주로 MAM에 많이 분포하고 있는 것으로 밝혀졌다.
그 예로는 Drp1이 있다. Drp1은 미토콘드리아에 절단에 필요한 단백질들을 유도하는 역할을 하는데, 이 단백질 역시 MERCs에서 많이 발견된다. 또한, MERCs는 직접적으로 미토콘드리아의 초기 절단과정에 관여하기도 하는데, 미토콘드리아 주변을 감싸고 절단이 일어날 수 있게 수축을 돕는다.
미토콘드리아의 절단 외에도 융합과정에도 MERCs는 관여한다. Mfn1, Mfn2는 융합에 필요한 단백질로서 Mfn2는 미토콘드리아의 외막 뿐만 아니라 소포체 및 MERCs에서도 존재한다. 특히, MERCs에서의 Mfn2는 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Mfn2는 미토콘드리아와 소포체가 붙어있을 수 있게 도와 MERCs를 구조적으로 안정화시킨다.
2.5. MERCs의 미토파지 조절
자가포식작용은 세포 내의 단백질 응집체 및 손상된 소기관을 제거함으로써 세포의 사멸을 막고 보호하는 역할을 한다. 최근에는 MERCs가 소포체와 미토콘드리아 간의 지질의 구성을 조절하여 자가포식작용의 초기단계 진행이 일어나도록 돕는 장소라는 연구결과가 발표되었다 [5]. PE를 증가시키면 자가포식체가 증가하며, 세포의 수명 역시 증가하였다. 또한 MAM의 지질뗏목이 자가포식체 형성을 위해 소기관을 감싸는 초기 단계에 역할을 한다고 알려졌다.
앞서 언급했던 Mfn2도 MERCs의 구조를 유지하는 역할 외에 미토파지를 조절하는데 중요한 단백질이다. 미토파지가 활성화되면 PINK1에 의해 Mfn2는 인산화되고 손상된 미토콘드리아가 제거될 수 있게 표적역할을 한다.
또한, MERCs는 Mfn2를 통해 새로운 미토콘드리아가 생성되어 모체로부터 분리되도록 돕고 손상되거나 오래된 미토콘드리아는 제거함으로써 세포의 노화를 조절한다. Mfn2가 유전적으로 결여되면 손상된 미토콘드리아가 축적되고, 세포의 사멸을 통해 조직이 손상된다. 실제로 알츠하이머, 파킨슨병, 당뇨병 등 노화와 관련된 질환에서 Mfn2의 기능장애는 쉽게 관찰된다 [6].
여러 정황으로 보아, 미토파지의 활성은 세포의 노화를 억제하고 수명을 연장시킬 수 있다는 결론을 얻을 수 있다. 실제로 동물 모델에서 자가포식작용을 활성화시키면 노화와 관련된 증상이 완화되는 것을 관찰할 수 있다. 앞으로 많은 연구를 통해서 미토콘드리아를 조절하는 미토파지의 기작이 밝혀질 것이다.
2.6. 노화관련 질병과 MERCs의 관계
퇴행성 뇌 질환, 심혈관 질환과 같은 질병은 노화와 깊은 연관성이 있다. 따라서 이러한 질병에서 MERCs의 역할에 대해 정리하고자 한다.
2.6.1. 퇴행성 뇌 질환
파킨슨병, 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌 질환은 노화에 따른 질병으로 소포체와 미토콘드리아의 배열이 변형되어 있는 것을 발견할 수 있다. MERCs의 구조적인 변형은 결국 질병을 악화시키는 역할을 한다고 한다. 뇌 질환과 관련된 많은 단백질들이 MAM에서 발견된다.
알츠하이머에서 MERCs는 아밀로이드 베타 (Aβ)가 분비되는 것을 돕는다. 아밀로이드 베타를 생성하는 효소 중 Presenilin2는 소포체와 미토콘드리아의 연결을 조절하는 역할을 한다. 모순되게도, 알츠하이머 관련 유전자 (예; ApoE4)들은 MERCs를 증가시키고 활성화시킨다고도 알려져 있다. 또한, 어떤 알츠하이머 관련 유전자는 소포체와 미토콘드리아 접합을 감소시킨다.
유사하게, 파킨슨병에 관련된 단백질들인 α-synuclein, Parkin, DJ-1은 소포체와 미토콘드리아의 접합을 증가시킨다. 사실 이들 단백질이 MERCs에 끼치는 영향을 아직도 많은 논란이 있으며 다양한 결과가 존재한다. 따라서 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
MERCs는 오히려 특정 상황에서 역할을 함으로써 퇴행성 뇌 질환의 진행을 촉진한다고 알려져 있다. 소포체 스트레스는 퇴행성 뇌질환에서 보이는 대표적인 증상이다. MERCs는 소포체 스트레스와 UPR과 깊은 연관이 있다고 알려져 있다. 소포체 스트레스 상황에서 UPR 경로의 일부는 MERCs에서 일어난다. PERK는 또한 MERCs에서 활성산소의 운반을 조절하고 세포사멸을 조절할 수 있다. PERK는 MERCs에서 다양한 역할을 수행함으로써 세포의 노화를 조절할 수 있는데, 이는 소포체 스트레스 상황에서 뇌 질환의 발병이 MERCs와 관련이 있다는 것을 알 수 있는 결과들이다.
2.6.2. 심혈관 질환
MetS는 노화와 관련된 또 다른 증상으로 심장대사 위험인자인 비만, 인슐린 저항성, 고혈압 등을 수반한다. 이러한 위험인자들은 소포체와 미토콘드리아의 접합에 영향을 준다고 알려져 있다. 조직 및 상황에 따라 위험인자가 MERCs에 끼치는 영향은 다양하다. 그 예로, 비만 쥐에서는 MERCs의 양이 증가하며, 미토콘드리아의 칼슘이 증가하여 미토콘드리아의 손상을 유발한다. 이와 반대로, 시상하부에서는 MERCs가 감소하며 렙틴 저항성을 보이고, 비만으로 유도하게 된다. 인슐린은 노화에 중요한 역할을 하며, MERCs의 구조는 인슐린의 신호 경로에 필수적이다. MERCs 단백질을 증가시키면 인슐린 신호 증가하게 된다.
심혈관 질환은 MetS와 관련이 있으며, 비만 및 인슐린 저항성 등과도 연관이 있다고 알려져 있다. 심근세포에서 MERCs의 미토콘드리아 내 칼슘 조절은 인슐린 신호에 필수적이다. 따라서, 심근세포의 대사변형 및 인슐린 저항성은 심장의 비대증과 관련이 있다 [7].
고혈합은 노화 중에 흔히 보이는 증상이다. 산화적 스트레스에 의해 내피의 기능장애가 고혈압을 유도한다. 최근 연구에 따르면 산화적 스트레스와 소포체 스트레스 및 UPR 경로는 고혈압의 발병에 깊은 연관성이 있다고 알려졌다 [8]. 이는 나이든 환자에서 혈관질환을 치료하는데 새로운 관점을 제시하였으며, 새로운 치료책 개발의 길을 열 수 있게 되었다.
3. 결론
아직은 많은 상반된 결과와 정리되지 않은 가설이 많지만, 그럼에도 불구하고 MERCs는 노화와 관련하여 중요한 역할을 한다는 결론을 얻을 있었고, 이는 노화와 관련된 새로운 치료제 개발을 위해서 중요한 기작의 발견이었다.
종합해 보았을 때, 미토콘드리아의 기능유지 및 순환은 노화와 매우 깊은 연관이 있으며, MERCs의 역할이 매우 중요하다는 사실을 알 수 있었다. 소포체와 미토콘드리아의 교접 부위에서 그 기능에 작용하는 단백질들은 질병 치료를 위한 새로운 표적이 될 수 있으며, 이는 궁극적으로 노화를 늦출 수 있는 가능성을 제시하였다.
여러 질병 및 증상과 얽혀 있기 때문에, MERCs가 노화와 관련된 기작을 더 구체적인 상황에서 연구하는 일이 특이적인 치료제 개발을 위해서는 앞으로 이어져야 할 것으로 보인다. 세포 특이적, 상황 특이적인 기작을 표적으로 한 치료제는 부작용을 최소화할 수 있기 때문이다.