심혈관 질환에서의 미토콘드리아의 조절에 관한 연구 동향
2019-10-30
org.kosen.entty.User@2be74f93
나지훈(moogun81)
1. 개요
심장은 혈액의 순환을 위해 끊임없이 움직여야 하는 조직으로, 상당한 양의 에너지를 필요로 한다. 세포 내 에너지인 아데노신 3인산 (adenosine triphosphate; ATP)의 생성을 담당하는 소기관은 미토콘드리아 (Mitochondria)이며, 인간의 심장세포에 존재하는 미토콘드리아는 전체 심장세포의 부피 중 약 30%에 달한다 [1]. 그만큼 미토콘드리아는 심장에서 매우 중요한 역할을 하며, 심장질환의 생리학적인 증상들은 미토콘드리아의 기능장애와 밀접한 관련이 있다. 미토콘드리아는 세포 내에서 분열하여 새로 생성되고, 동시에 손상되거나 오래 된 미토콘드리아는 일련의 과정을 통해서 분해, 제거되는데 이는 미토콘드리아의 활성과 질을 유지하기 위하여 매우 중요한 과정이다. 미토콘드리아를 특이적으로 분해, 제거하는 기작 중에서 가장 잘 알려진 기작은 미토파지 (Mitophagy)이다. 미토파지는 자가포식작용이 미토콘드리아를 표적으로 하여 특이적으로 일어나는 기작이다.
자가포식작용은 세포 내에서 소기관 또는 단백질을 분해하여 아미노산과 같은 그 부산물을 재사용하는 기작이다. 자가포식작용은 자가포소화포 (autophagosome)라 일컫는 소포를 생성하여 표적 소기관 또는 단백질을 감싸고, 리소솜과 결합하여 분해한다. 심장세포에서 미토파지는 미토콘드리아를 조절하는 중요한 과정이기 때문에 심장세포가 스트레스 상황에 놓이게 되었을 때, 이를 극복하고 보호할 수 있도록 돕는다고 알려져 있다. 본 보고서에서는 최근 연구되고 발표된 심장세포에서 미토파지의 기작을 정리하고, 심혈관 질환에서 미토파지가 어떤 역할을 하는지 논하고자 한다.
2. 주요 내용
2.1. 미토파지의 기작
지금까지 알려진 미토파지의 기작은 크게 2가지로 나눌 수 있는데, Parkin을 매개로 하여 일어나는 미토파지와 Parkin을 매개로 하지 않고 독립적으로 발생하는 미토파지가 있다.
Parkin은 미토콘드리아로 이동한 후, 단백질들을 유비퀴틴화시켜 표적에 표식을 함으로써 자가포식작용이 일어나도록 하는 역할을 한다. Parkin이 미토파지에 유도되어 이동하기 위해서는 PINK1이라는 단백질이 필요하다. PINK1은 건강한 미토콘드리아에서는 세포기질에서 미토콘드리아로 들어간 후 분해되지만, 미토콘드리아가 손상되거나 오래되어 활성이 떨어지면 미토콘드리아의 외벽에 축적된다. 외벽에 축적된 PINK1은 Mfn1, Mfn2를 인산화하여 Parkin을 유도한다. 또한, PINK1이 직접 Parkin을 인산화하여 외벽으로 유도한다고도 알려져 있다. PINK1 외에도 Parkin을 미토콘드리아로 유인하여 이동시키는 단백질들이 존재한다. Hexokinase(HK)는 심장 허혈 상황에서 미토콘드리아에서 분리되면서 Parkin을 미토콘드리아로 유인하여 미토파지를 일으킬 수 있다. HK-II는 mTORC1을 저해하여 ULK1을 활성화시키고 자가포식작용을 촉진할 수 있다 [2].
최근 연구에서는 PINK1이 optineurin, NDP52, TAXBP1이 LC3의 수용체로 작용할 수 있도록 유도한다고 밝혀졌다[3]. 미토콘드리아의 내막에 위치하는 Prohibitin2도 LC3 수용체 역할을 할 수 있는 것으로 알려졌다. Parkin은 유비퀴틴화를 통한 자가포식작용의 활성화 외에도, 미토콘드리아의 분열 (fission)을 촉진하기도 하며, PARIS, KRAB, zinc finger 단백질의 분해를 통해서 미토콘드리아의 생성을 촉진하기도 한다.
Parkin 없이도 미토파지가 일어난기도 하는데, Parkin을 매개하지 않고 독립적으로 일어나는 미토파지에는 Bnip3 와 NIX, FUNDC1, Bcl2-L-13, AMBRRA1, Cardiolipin 이 LC3에 결합할 수 있다.
NIX는 미토파지를 유도하여 미토콘드리아를 분해, 제거한다. Bnip3는 HIF-1의 표적유전자로, 혈중 산소가 감소하는 상황 (hypoxia)에서 미토파지를 활성화시키고, 세포를 보호하는 역할을 한다. Bcl2-L-13은 LC3와 결합한 후, 미토콘드리아의 분절 (fragmentation)과 미토파지를 유도할 수 있다. FUNDC1도 LC3와 결합하여 미토파지를 유도하는 것으로 알려져 있는데, 주로 hypoxia 상황에서 작동한다. 또한, FUNDC1은 Drp1과 OPA1에 결합하여 미토콘드리아의 분열과 융합에도 관여한다. AMBRA1는 세포기질과 미토콘드리아에 위치하고 있는데, 다른 단백질과는 달리 Beclin1에 결합하여 미토파지를 활성화하는 것으로 알려져 있다. Parkin과 결합하여 미토파지를 활성화하기도 하지만, Parkin 없이도 LC3와 결합하여 미토파지를 일으키기도 한다. 마지막으로 Cardiolipin은 신경세포에서 미토콘드리아 외막으로 이동하여 미토파지를 조절한다. Cardiolipin은 과산화될 수 있는데, 과산화된 Cardiolipin은 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 즉, Cardiolipin은 세포의 미토파지를 유도하기도 하고 세포사멸을 유도하기도 하며 세포의 운명을 결정짓는 역할을 한다 [4]. 미토콘드리아가 미토파지에 의해 제거되기 전에 손상된 일부분만 엔도좀, 포체에 의해 제거되기도 하는데, 이는 미토콘드리아를 더 효율적으로 유지하기 위한 방법인 것으로 보인다.
2.2. 미토콘드리아의 순환
미토콘드리아는 품질 유지를 위해서 분열과 융합, 생성을 통해 계속적으로 새로운 미토콘드리아를 공급하고 오래되고 손상된 미토콘드리아는 제거할 수 있다. 손상된 미토콘드리아가 축적되면 산화적인 스트레스를 유발하게 되고 이는 결국 세포에 손상을 준다. 따라서 미토콘드리아는 끊임없이 분열과 융합을 통해서 순환하는 굉장히 역동적인 기관이라 할 수 있다. 미토콘드리아의 융합은 Mfn1, Mfn2, OPA1이 관여하는 것으로 알려져 있으며, 분열의 경우에는 Drp1, Fis1, MFF, Mid49/51이 관여한다.
Mfn1과 Mfn2는 미토콘드리아의 외막이 융합할 수 있도록 매개하는 역할을 하며, 내막은 OPA1에 의해서 융합된다. OPA1는 절단과정을 통해서 짧은 형태의 S-OPA1이 될 수 있는데, 이는 융합을 반대로 저해하고 미토콘드리아가 분열되도록 유도할 수 있다. 즉, OPA1은 미토콘드리아의 융합과 분열을 결정짓는 역할을 한다.
미토콘드리아의 분열은 Drp1에 의해 이루어진다. Drp1은 미토콘드리아의 외막으로 이동하여 분열되어야 할 부분의 미토콘드리아를 수축한다 [5]. MFF, Mid49, Mid51, GDAP는 Drp1을 외막으로 유도하여 분열을 매개하는 수용체로 알려져 있다. Drp1는 전사 후 변형을 통해서 활성이 조절된다. Drp1이 인산화되면 외막에서 분리되어 분열이 저해되고, 탈인산화된 Drp1은 분열을 촉진하는 것으로 알려졌다.
미토콘드리아의 분열은 손상된 미토콘드리아를 효율적으로 제거하기 위해 필요한 과정이다. 손상된 미토콘드리아가 분열이 되어 분리되면 이 미토콘드리아는 결국에 미토파지에 의해 분해, 제거된다. Drp1는 분열에는 관여하지만 아직 미토파지를 활성화할 수 있는지는 아직 정확하게 알려진 바가 없다. Drp1에 의해 매개된 분열이 어떻게 미토파지의 기작과 연결될 수 있는지에 대해서는 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.
Drp1은 미토콘드리아의 분열 외에도 세포사멸을 조절하거나, 심장근육세포에서 호흡을 직접 조절할 수 있다고도 알려졌다.
미토콘드리아의 생성은 미토콘드리아의 양이 증가한 세포를 통해 이루어진다. 미토콘드리아DNA의 전사 및 번역을 통해 단백질과 지질이 미토콘드리아로 유도되며 생성될 수 있다. 현재 PGC-1α는 미토콘드리아 DNA의 전사를 조절하는 핵심 조절자로 알려져 있다. 또한, NRF1과 NRF2가 직접적으로 미토콘드리아 전사인자 요소 A를 조절하는 것으로 알려져 있다.
2.3. 심장세포에서 미토파지의 역할
심장근육세포는 유사분열이 일어나지 않는 세포로, 단백질의 비정상적인 응집이 축적되거나 손상된 기관이 있어도 세포분열을 통해서 제거하거나 감소시킬 수가 없다. 따라서 이러한 세포에서는 세포 내에서 스스로 제거해야 하며, 이러한 단백질 및 소기관 관리에 더 의지할 수밖에 없다. Parkin이 결여되어 미토파지에 문제가 생긴 쥐를 예로 들어보면, 나이가 들수록 점점 노화되고 손상된 미토콘드리아가 축적되어 심장 기능에 장애가 오고, 수명이 줄어들었다. PINK1이 결여되었을 때에도 심장비대증이 관찰되며, 이러한 쥐에서는 모두 산화적 스트레스가 증가하고 미토콘드리아의 기능이 손상된 것을 확인할 수 있었다. Parkin이 매개하는 미토파지 뿐만 아니라, 이와 독립적인 미토파지 역시 심장 기능에 영향을 주는 것을 발견하였는데, NIX와 Bnip3가 결여된 쥐에서도 심장의 기능에 문제가 생겼다.
그동안의 연구를 통해서 보았을 때, 심장의 노화는 미토파지의 활성과 연관이 있을 것으로 생각하고 있다. P53이Parkin에 결합하여 Parkin의 미토파지 활성화를 저해하는데, 이를 통해서 p53이 노화에 따른 미토파지의 감소를 유도할 것이라고 추측할 수 있다.
심장근육세포에서 ATP를 생성할 때 이용하는 탄소의 공급원은 태아/신생아기와 성체 단계에서 달라진다. 신생아기에는 포도당을 이용하며, 성체에서는 지방산을 이용하여 ATP를 생성한다. 이러한 현상은 Parkin에 의한 미토파지가 대사의 재구성을 매개하는 데 중요한 역할을 하기 때문인 것으로 보인다. 미토콘드리아는 다른 기질을 이용할 수 있는 새로운 효소조합으로 구성된 미토콘드리아로 대체된다. 이러한 현상은 미토파지에 의한 미토콘드리아의 제거가 단순한 손상된 미토콘드리아의 제거 외에도 정상적인 심장의 발달을 위한 역할을 수행함을 시사한다.
심장세포에서 미토콘드리아의 순환은 신생아기인 출산 전후 시기에 가장 활발하게 일어난다. 신생아기에 비한다면 성체가 되어서의 미토콘드리아의 융합 및 분열은 정상적인 상황에서는 잘 일어나지 않는다. 그럼에도 불구하고 성체에서의 미토콘드리아는 여전히 많은 양의 융합 및 분열 관련 단백질을 보유하고 있으며, 이는 매우 느리면서 길게 지속된다는 사실을 알아냈다.
2.4. 심혈관 질환에서 미토파지의 역할
2.4.1 허혈 (ischemia) 및 재관류 (reperfusion)
심근세포에서의 허혈 후 재관류는 산화적 스트레스를 극단적으로 증가시키며, 세포의 사멸을 유도한다. 미토콘드리아의 활성산소 (ROS)의 생성은 mPTP를 열어 세포사멸 및 괴멸을 유도한다. 손상된 미토콘드리아에서는 활성산소에 의한 산화적 스트레스가 증가하는데, 이러한 스트레스는 재관류 동안에 심장의 손상을 결정하는 중요하 요소이다. 따라서 손상된 미토콘드리아의 제거는 심장의 재관류에 의한 손상을 막아주는 역할을 할 것이라 예상된다.
실제로 Drp1이 결여된 쥐에서 허혈 및 재관류에 의해 손상된 미토콘드리아가 축적되고, 심근세포가 사멸하는 것을 관찰할 수 있었다. Drp1의 저해제인 P110, mdivi-1은 재관류에 의한 손상을 억제하여 심장을 보호한다. 특히, Mdivi-1은 Drp1이 결여된 쥐에서도 심장보호 효과를 보이는데 이는 Drp1과는 독립적으로 역할을 함을 알 수 있다.
심근의 허혈은 이산화탄소 및 중탄산염의 축적을 유도하여 미토파지를 저해하고 손상을 촉진한다. 기작은 아직 밝혀지지 않았지만 중탄산염은 미토파지만 특이적으로 저해한다. PGAM5는 심근의 허혈 및 재관류 상황에서 PINK1 관련 미토파지를 매개하는 역할을 한다.
허혈 및 재관류 상황에서 미토파지의 시작은 TFEB에 의한 리소솜 분해의 활성화화 PGC-1α의 활성화에 의한 미토콘드리아 생성을 동반한다.
종합해 보았을 때, 허혈 및 재관류 상황에서 심근세포에 손상을 주는 것은 손상된 미토콘드리아를 통한 산화적 스트레스가 중요한데, 이 때 미토파지를 통해서 손상된 미토콘드리아가 제거가 되면 심근세포의 손상 및 세포사멸을 막고 보호할 수 있다는 결론을 낼 수 있다.
2.4.2. 심장비대증
심장비대증은 심실벽이 두꺼워짐으로써 심근의 무게가 증가하고 심장이 커진 상태를 의미한다. 근복적으로 스트레스, 노화가 원인이 되는데, 부하를 견디지 못할 한계에 도달하면 심부전이 일어날 수 있다. 심장이 비대한 상황에서는 압력 과부하에 의해 미토파지가 활성화된다. 횡대동맥 압박 후 3일에서 7일 사이에 일시적으로 미토파지가 활성화되는 것을 관찰하였으며, 이는 일반적인 자가포식작용과는 독립적으로 이루어졌다. 자가포식작용을 활성화시켜도 세포의 손상을 막는 것을 알 수 있었는데, 이는 자가포식작용과 미토파지 모두 압력 과부하에 의한 손상을 막기 위해 중요한 역할을 하는 것을 의미한다. 최근에는 Drp1이 심장의 압력 과부하 상황에서 미토파지의 활성화에 관여한다는 연구 결과가 발표되었다.
혈류량의 과부하에 의한 스트레스에 의해서도 심장손상이 일어난다. 심근경색 후의 심장은 심장의 팽창, 비대, 손상의 특징을 보인다. 심장팽창은 좌심실의 스트레스를 증가시키고 이로 인해서 심장비대를 촉진한다. 심근경색이 일어나는 동안 Parkin의 발현은 증가하고 미토파지가 활성화되는데, PINK1과 무관하게 이루어진다고 한다.
미토콘드리아 DNA가 분해되지 않으면 압력 과부하 상황에서 급격히 손상을 입게 된다. 미토콘드리아 DNA가 TLR9에 의해 염증반응을 일으키기 때문이다. 따라서, 심장의 염증을 예방하기 위해서 미토콘드리아 DNA의 분해는 매우 중요하다.
2.4.3. 당뇨성 심근증 (diabetic cardiomyopathy)
당뇨성 심근증은 당뇨병 환자가 겪는 합병증 중에서 치명적인 사망 원인 중 하나이다. 당뇨병 환자에서는 미토콘드리아의 기능장애와 활성산소는 심근 기능의 장애를 일으킨다. 당뇨 모델 쥐에서 심장의 자가포식작용 활성은 떨어져 있으며, 이러한 저해는 당뇨성 심장손상을 막기 위한 적응 기작으로 알려져 있다. 제1형 당뇨성 심근증에서 일반적인 자가포식작용과 미토파지를 각각 독립적으로 작동하고 미토파지는 심근증에 대한 보호 기작으로 작용한다. 제 1형 당뇨병과는 달리 제2형 당뇨성 심근증에 대한 미토파지의 역할은 아직 아렬지지 않았다. 일반적 자가포식작용이 억제되지 않을 경우 심근세포의 손실과 심장 기능의 이상을 가져오며, 인슐린 수용체 (IRS1, IRS2)의 신호가 없을 경우 미토콘드리아의 손상이 일어날 수 있다.
3. 결론
심장세포에서의 미토콘드리아의 조절 및 미토파지의 역할을 정리해보았을 때, 미토콘드리아의 품질 유지는 심장의 기능을 유지하고 산화적 스트레스에 대처하는데 있어서 필수적임을 알 수 있다. 미토콘드리아의 손상은 주로 노화와 심장세포가 손상 시에 발견되기 때문에 심장에서의 미토콘드리아의 조절에 대한 더 많은 이해와 연구를 통해 심혈관 질환의 치료책을 개발할 수 있을 것으로 예상할 수 있다. 기작을 더 잘 이해할 수 있다면 심장질환 환자의 치료를 위해 효과적이고 적절한 약물을 개발할 수 있을 것이다. 최근 연구에 따르면 미토파지를 촉진시킬 수 있는 물질들이 개발되었는데 spermidine, TAT-Beclin1[6] 등이 그것이다.
이 외에도 앞으로 많은 연구를 통해 심장세포에서의 각 상황에 대한 특이적인 기작들이 발견된다면 이는 심장 손상을 막을 수 있는 치료책을 개발하는데 큰 도움이 될 것이다.
References
심장은 혈액의 순환을 위해 끊임없이 움직여야 하는 조직으로, 상당한 양의 에너지를 필요로 한다. 세포 내 에너지인 아데노신 3인산 (adenosine triphosphate; ATP)의 생성을 담당하는 소기관은 미토콘드리아 (Mitochondria)이며, 인간의 심장세포에 존재하는 미토콘드리아는 전체 심장세포의 부피 중 약 30%에 달한다 [1]. 그만큼 미토콘드리아는 심장에서 매우 중요한 역할을 하며, 심장질환의 생리학적인 증상들은 미토콘드리아의 기능장애와 밀접한 관련이 있다. 미토콘드리아는 세포 내에서 분열하여 새로 생성되고, 동시에 손상되거나 오래 된 미토콘드리아는 일련의 과정을 통해서 분해, 제거되는데 이는 미토콘드리아의 활성과 질을 유지하기 위하여 매우 중요한 과정이다. 미토콘드리아를 특이적으로 분해, 제거하는 기작 중에서 가장 잘 알려진 기작은 미토파지 (Mitophagy)이다. 미토파지는 자가포식작용이 미토콘드리아를 표적으로 하여 특이적으로 일어나는 기작이다.
자가포식작용은 세포 내에서 소기관 또는 단백질을 분해하여 아미노산과 같은 그 부산물을 재사용하는 기작이다. 자가포식작용은 자가포소화포 (autophagosome)라 일컫는 소포를 생성하여 표적 소기관 또는 단백질을 감싸고, 리소솜과 결합하여 분해한다. 심장세포에서 미토파지는 미토콘드리아를 조절하는 중요한 과정이기 때문에 심장세포가 스트레스 상황에 놓이게 되었을 때, 이를 극복하고 보호할 수 있도록 돕는다고 알려져 있다. 본 보고서에서는 최근 연구되고 발표된 심장세포에서 미토파지의 기작을 정리하고, 심혈관 질환에서 미토파지가 어떤 역할을 하는지 논하고자 한다.
2. 주요 내용
2.1. 미토파지의 기작
지금까지 알려진 미토파지의 기작은 크게 2가지로 나눌 수 있는데, Parkin을 매개로 하여 일어나는 미토파지와 Parkin을 매개로 하지 않고 독립적으로 발생하는 미토파지가 있다.
Parkin은 미토콘드리아로 이동한 후, 단백질들을 유비퀴틴화시켜 표적에 표식을 함으로써 자가포식작용이 일어나도록 하는 역할을 한다. Parkin이 미토파지에 유도되어 이동하기 위해서는 PINK1이라는 단백질이 필요하다. PINK1은 건강한 미토콘드리아에서는 세포기질에서 미토콘드리아로 들어간 후 분해되지만, 미토콘드리아가 손상되거나 오래되어 활성이 떨어지면 미토콘드리아의 외벽에 축적된다. 외벽에 축적된 PINK1은 Mfn1, Mfn2를 인산화하여 Parkin을 유도한다. 또한, PINK1이 직접 Parkin을 인산화하여 외벽으로 유도한다고도 알려져 있다. PINK1 외에도 Parkin을 미토콘드리아로 유인하여 이동시키는 단백질들이 존재한다. Hexokinase(HK)는 심장 허혈 상황에서 미토콘드리아에서 분리되면서 Parkin을 미토콘드리아로 유인하여 미토파지를 일으킬 수 있다. HK-II는 mTORC1을 저해하여 ULK1을 활성화시키고 자가포식작용을 촉진할 수 있다 [2].
최근 연구에서는 PINK1이 optineurin, NDP52, TAXBP1이 LC3의 수용체로 작용할 수 있도록 유도한다고 밝혀졌다[3]. 미토콘드리아의 내막에 위치하는 Prohibitin2도 LC3 수용체 역할을 할 수 있는 것으로 알려졌다. Parkin은 유비퀴틴화를 통한 자가포식작용의 활성화 외에도, 미토콘드리아의 분열 (fission)을 촉진하기도 하며, PARIS, KRAB, zinc finger 단백질의 분해를 통해서 미토콘드리아의 생성을 촉진하기도 한다.
Parkin 없이도 미토파지가 일어난기도 하는데, Parkin을 매개하지 않고 독립적으로 일어나는 미토파지에는 Bnip3 와 NIX, FUNDC1, Bcl2-L-13, AMBRRA1, Cardiolipin 이 LC3에 결합할 수 있다.
NIX는 미토파지를 유도하여 미토콘드리아를 분해, 제거한다. Bnip3는 HIF-1의 표적유전자로, 혈중 산소가 감소하는 상황 (hypoxia)에서 미토파지를 활성화시키고, 세포를 보호하는 역할을 한다. Bcl2-L-13은 LC3와 결합한 후, 미토콘드리아의 분절 (fragmentation)과 미토파지를 유도할 수 있다. FUNDC1도 LC3와 결합하여 미토파지를 유도하는 것으로 알려져 있는데, 주로 hypoxia 상황에서 작동한다. 또한, FUNDC1은 Drp1과 OPA1에 결합하여 미토콘드리아의 분열과 융합에도 관여한다. AMBRA1는 세포기질과 미토콘드리아에 위치하고 있는데, 다른 단백질과는 달리 Beclin1에 결합하여 미토파지를 활성화하는 것으로 알려져 있다. Parkin과 결합하여 미토파지를 활성화하기도 하지만, Parkin 없이도 LC3와 결합하여 미토파지를 일으키기도 한다. 마지막으로 Cardiolipin은 신경세포에서 미토콘드리아 외막으로 이동하여 미토파지를 조절한다. Cardiolipin은 과산화될 수 있는데, 과산화된 Cardiolipin은 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 즉, Cardiolipin은 세포의 미토파지를 유도하기도 하고 세포사멸을 유도하기도 하며 세포의 운명을 결정짓는 역할을 한다 [4]. 미토콘드리아가 미토파지에 의해 제거되기 전에 손상된 일부분만 엔도좀, 포체에 의해 제거되기도 하는데, 이는 미토콘드리아를 더 효율적으로 유지하기 위한 방법인 것으로 보인다.
2.2. 미토콘드리아의 순환
미토콘드리아는 품질 유지를 위해서 분열과 융합, 생성을 통해 계속적으로 새로운 미토콘드리아를 공급하고 오래되고 손상된 미토콘드리아는 제거할 수 있다. 손상된 미토콘드리아가 축적되면 산화적인 스트레스를 유발하게 되고 이는 결국 세포에 손상을 준다. 따라서 미토콘드리아는 끊임없이 분열과 융합을 통해서 순환하는 굉장히 역동적인 기관이라 할 수 있다. 미토콘드리아의 융합은 Mfn1, Mfn2, OPA1이 관여하는 것으로 알려져 있으며, 분열의 경우에는 Drp1, Fis1, MFF, Mid49/51이 관여한다.
Mfn1과 Mfn2는 미토콘드리아의 외막이 융합할 수 있도록 매개하는 역할을 하며, 내막은 OPA1에 의해서 융합된다. OPA1는 절단과정을 통해서 짧은 형태의 S-OPA1이 될 수 있는데, 이는 융합을 반대로 저해하고 미토콘드리아가 분열되도록 유도할 수 있다. 즉, OPA1은 미토콘드리아의 융합과 분열을 결정짓는 역할을 한다.
미토콘드리아의 분열은 Drp1에 의해 이루어진다. Drp1은 미토콘드리아의 외막으로 이동하여 분열되어야 할 부분의 미토콘드리아를 수축한다 [5]. MFF, Mid49, Mid51, GDAP는 Drp1을 외막으로 유도하여 분열을 매개하는 수용체로 알려져 있다. Drp1는 전사 후 변형을 통해서 활성이 조절된다. Drp1이 인산화되면 외막에서 분리되어 분열이 저해되고, 탈인산화된 Drp1은 분열을 촉진하는 것으로 알려졌다.
미토콘드리아의 분열은 손상된 미토콘드리아를 효율적으로 제거하기 위해 필요한 과정이다. 손상된 미토콘드리아가 분열이 되어 분리되면 이 미토콘드리아는 결국에 미토파지에 의해 분해, 제거된다. Drp1는 분열에는 관여하지만 아직 미토파지를 활성화할 수 있는지는 아직 정확하게 알려진 바가 없다. Drp1에 의해 매개된 분열이 어떻게 미토파지의 기작과 연결될 수 있는지에 대해서는 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.
Drp1은 미토콘드리아의 분열 외에도 세포사멸을 조절하거나, 심장근육세포에서 호흡을 직접 조절할 수 있다고도 알려졌다.
미토콘드리아의 생성은 미토콘드리아의 양이 증가한 세포를 통해 이루어진다. 미토콘드리아DNA의 전사 및 번역을 통해 단백질과 지질이 미토콘드리아로 유도되며 생성될 수 있다. 현재 PGC-1α는 미토콘드리아 DNA의 전사를 조절하는 핵심 조절자로 알려져 있다. 또한, NRF1과 NRF2가 직접적으로 미토콘드리아 전사인자 요소 A를 조절하는 것으로 알려져 있다.
2.3. 심장세포에서 미토파지의 역할
심장근육세포는 유사분열이 일어나지 않는 세포로, 단백질의 비정상적인 응집이 축적되거나 손상된 기관이 있어도 세포분열을 통해서 제거하거나 감소시킬 수가 없다. 따라서 이러한 세포에서는 세포 내에서 스스로 제거해야 하며, 이러한 단백질 및 소기관 관리에 더 의지할 수밖에 없다. Parkin이 결여되어 미토파지에 문제가 생긴 쥐를 예로 들어보면, 나이가 들수록 점점 노화되고 손상된 미토콘드리아가 축적되어 심장 기능에 장애가 오고, 수명이 줄어들었다. PINK1이 결여되었을 때에도 심장비대증이 관찰되며, 이러한 쥐에서는 모두 산화적 스트레스가 증가하고 미토콘드리아의 기능이 손상된 것을 확인할 수 있었다. Parkin이 매개하는 미토파지 뿐만 아니라, 이와 독립적인 미토파지 역시 심장 기능에 영향을 주는 것을 발견하였는데, NIX와 Bnip3가 결여된 쥐에서도 심장의 기능에 문제가 생겼다.
그동안의 연구를 통해서 보았을 때, 심장의 노화는 미토파지의 활성과 연관이 있을 것으로 생각하고 있다. P53이Parkin에 결합하여 Parkin의 미토파지 활성화를 저해하는데, 이를 통해서 p53이 노화에 따른 미토파지의 감소를 유도할 것이라고 추측할 수 있다.
심장근육세포에서 ATP를 생성할 때 이용하는 탄소의 공급원은 태아/신생아기와 성체 단계에서 달라진다. 신생아기에는 포도당을 이용하며, 성체에서는 지방산을 이용하여 ATP를 생성한다. 이러한 현상은 Parkin에 의한 미토파지가 대사의 재구성을 매개하는 데 중요한 역할을 하기 때문인 것으로 보인다. 미토콘드리아는 다른 기질을 이용할 수 있는 새로운 효소조합으로 구성된 미토콘드리아로 대체된다. 이러한 현상은 미토파지에 의한 미토콘드리아의 제거가 단순한 손상된 미토콘드리아의 제거 외에도 정상적인 심장의 발달을 위한 역할을 수행함을 시사한다.
심장세포에서 미토콘드리아의 순환은 신생아기인 출산 전후 시기에 가장 활발하게 일어난다. 신생아기에 비한다면 성체가 되어서의 미토콘드리아의 융합 및 분열은 정상적인 상황에서는 잘 일어나지 않는다. 그럼에도 불구하고 성체에서의 미토콘드리아는 여전히 많은 양의 융합 및 분열 관련 단백질을 보유하고 있으며, 이는 매우 느리면서 길게 지속된다는 사실을 알아냈다.
2.4. 심혈관 질환에서 미토파지의 역할
2.4.1 허혈 (ischemia) 및 재관류 (reperfusion)
심근세포에서의 허혈 후 재관류는 산화적 스트레스를 극단적으로 증가시키며, 세포의 사멸을 유도한다. 미토콘드리아의 활성산소 (ROS)의 생성은 mPTP를 열어 세포사멸 및 괴멸을 유도한다. 손상된 미토콘드리아에서는 활성산소에 의한 산화적 스트레스가 증가하는데, 이러한 스트레스는 재관류 동안에 심장의 손상을 결정하는 중요하 요소이다. 따라서 손상된 미토콘드리아의 제거는 심장의 재관류에 의한 손상을 막아주는 역할을 할 것이라 예상된다.
실제로 Drp1이 결여된 쥐에서 허혈 및 재관류에 의해 손상된 미토콘드리아가 축적되고, 심근세포가 사멸하는 것을 관찰할 수 있었다. Drp1의 저해제인 P110, mdivi-1은 재관류에 의한 손상을 억제하여 심장을 보호한다. 특히, Mdivi-1은 Drp1이 결여된 쥐에서도 심장보호 효과를 보이는데 이는 Drp1과는 독립적으로 역할을 함을 알 수 있다.
심근의 허혈은 이산화탄소 및 중탄산염의 축적을 유도하여 미토파지를 저해하고 손상을 촉진한다. 기작은 아직 밝혀지지 않았지만 중탄산염은 미토파지만 특이적으로 저해한다. PGAM5는 심근의 허혈 및 재관류 상황에서 PINK1 관련 미토파지를 매개하는 역할을 한다.
허혈 및 재관류 상황에서 미토파지의 시작은 TFEB에 의한 리소솜 분해의 활성화화 PGC-1α의 활성화에 의한 미토콘드리아 생성을 동반한다.
종합해 보았을 때, 허혈 및 재관류 상황에서 심근세포에 손상을 주는 것은 손상된 미토콘드리아를 통한 산화적 스트레스가 중요한데, 이 때 미토파지를 통해서 손상된 미토콘드리아가 제거가 되면 심근세포의 손상 및 세포사멸을 막고 보호할 수 있다는 결론을 낼 수 있다.
2.4.2. 심장비대증
심장비대증은 심실벽이 두꺼워짐으로써 심근의 무게가 증가하고 심장이 커진 상태를 의미한다. 근복적으로 스트레스, 노화가 원인이 되는데, 부하를 견디지 못할 한계에 도달하면 심부전이 일어날 수 있다. 심장이 비대한 상황에서는 압력 과부하에 의해 미토파지가 활성화된다. 횡대동맥 압박 후 3일에서 7일 사이에 일시적으로 미토파지가 활성화되는 것을 관찰하였으며, 이는 일반적인 자가포식작용과는 독립적으로 이루어졌다. 자가포식작용을 활성화시켜도 세포의 손상을 막는 것을 알 수 있었는데, 이는 자가포식작용과 미토파지 모두 압력 과부하에 의한 손상을 막기 위해 중요한 역할을 하는 것을 의미한다. 최근에는 Drp1이 심장의 압력 과부하 상황에서 미토파지의 활성화에 관여한다는 연구 결과가 발표되었다.
혈류량의 과부하에 의한 스트레스에 의해서도 심장손상이 일어난다. 심근경색 후의 심장은 심장의 팽창, 비대, 손상의 특징을 보인다. 심장팽창은 좌심실의 스트레스를 증가시키고 이로 인해서 심장비대를 촉진한다. 심근경색이 일어나는 동안 Parkin의 발현은 증가하고 미토파지가 활성화되는데, PINK1과 무관하게 이루어진다고 한다.
미토콘드리아 DNA가 분해되지 않으면 압력 과부하 상황에서 급격히 손상을 입게 된다. 미토콘드리아 DNA가 TLR9에 의해 염증반응을 일으키기 때문이다. 따라서, 심장의 염증을 예방하기 위해서 미토콘드리아 DNA의 분해는 매우 중요하다.
2.4.3. 당뇨성 심근증 (diabetic cardiomyopathy)
당뇨성 심근증은 당뇨병 환자가 겪는 합병증 중에서 치명적인 사망 원인 중 하나이다. 당뇨병 환자에서는 미토콘드리아의 기능장애와 활성산소는 심근 기능의 장애를 일으킨다. 당뇨 모델 쥐에서 심장의 자가포식작용 활성은 떨어져 있으며, 이러한 저해는 당뇨성 심장손상을 막기 위한 적응 기작으로 알려져 있다. 제1형 당뇨성 심근증에서 일반적인 자가포식작용과 미토파지를 각각 독립적으로 작동하고 미토파지는 심근증에 대한 보호 기작으로 작용한다. 제 1형 당뇨병과는 달리 제2형 당뇨성 심근증에 대한 미토파지의 역할은 아직 아렬지지 않았다. 일반적 자가포식작용이 억제되지 않을 경우 심근세포의 손실과 심장 기능의 이상을 가져오며, 인슐린 수용체 (IRS1, IRS2)의 신호가 없을 경우 미토콘드리아의 손상이 일어날 수 있다.
3. 결론
심장세포에서의 미토콘드리아의 조절 및 미토파지의 역할을 정리해보았을 때, 미토콘드리아의 품질 유지는 심장의 기능을 유지하고 산화적 스트레스에 대처하는데 있어서 필수적임을 알 수 있다. 미토콘드리아의 손상은 주로 노화와 심장세포가 손상 시에 발견되기 때문에 심장에서의 미토콘드리아의 조절에 대한 더 많은 이해와 연구를 통해 심혈관 질환의 치료책을 개발할 수 있을 것으로 예상할 수 있다. 기작을 더 잘 이해할 수 있다면 심장질환 환자의 치료를 위해 효과적이고 적절한 약물을 개발할 수 있을 것이다. 최근 연구에 따르면 미토파지를 촉진시킬 수 있는 물질들이 개발되었는데 spermidine, TAT-Beclin1[6] 등이 그것이다.
이 외에도 앞으로 많은 연구를 통해 심장세포에서의 각 상황에 대한 특이적인 기작들이 발견된다면 이는 심장 손상을 막을 수 있는 치료책을 개발하는데 큰 도움이 될 것이다.
References
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