신경아교세포에서의 자가포식작용이 퇴행성 뇌질환에 끼치는 영향에 대한 최근 연구
2020-01-28
org.kosen.entty.User@5f2e9241
나지훈(moogun81)
1. 개요
자가포식작용은 세포 내 손상된 기관 또는 비정상적인 단백질을 리소솜으로 유도하여 분해하는 세포 내 기작이며, 이는 세포의 단백질의 항상성 유지에 매우 필수적인 과정이다. 자가포식작용은 암과 퇴행성 뇌질환과 같은 질병에서 여러 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 뇌에서 자가포식작용의 기능장애는 질병의 발병과 관련이 있는 단백질들의 축적을 야기하게 되며 이는 뇌질환의 진행을 촉진시킬 수 있다. 따라서 자가포식작용의 조절은 여러 질병에서 그 치료책으로 이용될 수 있다고 여겨져 왔으며, 이에 대한 다양한 연구가 이루어져 왔다.
뉴런은 분열이 정지된 세포이기 때문에 노화가 진행됨에 따라서 축적되는 비정상적인 단백질들이 희석되지 못한다. 이는 퇴행성 뇌질환에서 뉴런에서 유독 많은 질병 원인 물질들이 발견되는 큰 이유이기도 하다. 이러한 이유 때문에 연구는 주로 축적된 단백질이 많이 발견되는 뉴런에서 이루어져 왔으며, 최근에 들어서야 신경아교세포가 질환의 발병에 영향을 준다는 연구결과가 나오기 시작하였다. 신경아교세포는 뇌의 발달 및 기능에 필수적인 세포이며, 미세아교세포는 면역을 담당하고 있으며, 뇌의 발달 초기에 뇌로 이동하는 골수성 줄기세포이다. 별아교세포의 다양한 역할에 대해선 아직 완전히 밝혀지지 않았으며 세포의 대사나 뉴런의 구조를 이루는데 도움을 줄 뿐만 아니라 신경세포의 생성 및 항상성 유지에 역할이 있을 것으로 예상되지만 아직 그 연구가 시작단계이다.
본 보고서에서는 별아교세포가 퇴행성뇌질환에서 어떤 역할을 하는지 정리하고자 한다. 자가포식작용은 면역작용에도 중요한 역할을 하기 때문에 특히, 별아교세포에서의 자가포식작용이 질병에 어떻게 영향을 주는 것인지 자세히 알아보고자 한다. 자가포식작용은 뉴런 뿐만 아니라 별아교세포에서도 질병과 관련하여 중요한 역할을 한다는 점을 논할 것이다.
2. 주요 내용
2.1. 최근에 알려진 신경퇴행에 대한 별아교세포의 역할
신경아교세포는 뇌의 전체 세포에서 50%를 차지하는 세포이다. 이 중에서 20% 정도가 별아교세포로 이루어져 있다. 별아교세포는 일반적으로 신경세포의 항상성유지와 생존을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 이는 세포 밖에서 이온 및 수분의 조절 및 신경전달물질의 흡수, 혈류의 순환 조절 등 많은 역할을 포함한다. 조직이 손상을 받게 되면 별아교세포는 모양이 그 기능이 변하여 활성화된다. 활성화된 별아교세포는 그 전과는 다른 신호에 기능을 하며, 모양이 변하여 다른 유전자를 활성화시키게 된다. 이는 질병이 진행됨에 따라 보호기작으로 작용할 수도 있고, 손상을 야기할 수 있다. 아직 정확한 이해가 부족한 상황이며, 활성화된 별아교세포를 미세아교세포와 구분하는 것도 쉽지가 않다. 이 두 세포는 서로 신호를 주고받으며, 이러한 현상은 여러 뇌질환에서 대표적으로 발견되는 현상이다.
2.1.1. 알츠하이머 (Alzheimer’s disease)
알츠하이머는 치매라 흔히 알려진 인지장애 중에서 가장 대표적인 질병이다. 알프하이머 환자의 뇌에서는 과인산화된 타우단백질이 신경섬유형태로 응집된 물질 및 아밀로이드 베타의 플라크가 관찰된다. 이들은 알츠하이머 발병에 중요한 인자로 알려져 있다.
활성화된 별아교세포는 주로 아밀로이드 플라크의 주변에서 관찰되며 질병의 진행에 따라 별아교세포도 함께 축적되는 것을 관찰할 수 있다 [1]. 별아교세포는 아밀로이드 베타를 수용하여 분해함으로써 제거를 유도하고, 아밀로이드 베타 분해 효소를 분비하는 것으로 알려져 있다. 별아교세포의 아밀로이드 베타 조절에서 APOE는 그 역할에 있어서 핵심적인 유전자로 알려져 있다. 이와는 반대로 알츠하이머 쥐에서 별아교세포는 신경세포의 지지와 관련된 유적자의 발현을 오히려 감소시킨다는 연구결과도 있다. 또한, 별아교세포의 활성이 떨어지면 아밀로이드 베타의 축적 역시 감소한다는 결과도 관찰되었다 [2].
2.1.2. 파킨슨병 (Parkinson disease)
파킨슨병은 알츠하이머 다음으로 일반적인 뇌질환으로 주로 운동신경에 영향을 주는 질환이다. 중뇌에 존재하는 흑색질에서 도파민 세포 사멸에 의해 나타나며 루이소체라는 단백질 덩어리의 축적이 관찰된다. 루이소체는 α-synuclein로 이루어져 있는데, 별아교세포에서 축적이 되며 이는 신경세포의 사멸과 연관이 있다고 알려져 있다 [3]. 또한 뉴런에서 분비되는 α-synuclein는 별아교세포에 의해 흡수되며, 이는 많은 연구를 통해서 α-synuclein를 제거함으로써 세포를 보호하고자 하는 보호기작으로 이해되고 있는 상황이다. 반대로 α-synuclein이 분비되면 별아교세포는 항면역 물질을 분비하여 세포에 독성을 보일 수 있다는 연구결과도 발표되었다.
2.1.3. 헌팅턴병 (Huntington disease)
헌팅턴병은 헌팅틴 (huntingtin)이라는 단백질의 염기서열이 돌연변이가 생겨 불안정한 확장을 보임으로써 생기는 질병이다. 이 돌연변이가 독성을 보임으로 인해 신경세포를 선택적으로 손상시키며 운동신경과 인지장애를 유발한다.
헌팅턴 환자의 뇌에서는 활성화된 별아교세포가 관찰되는데 이는 HTT 단백질 주변에서 관찰되며, 병의 진행상황에 따라 함께 증가한다. 별아교세포에서 주로 발현되는 GLT1이 환자의 뇌에서는 감소하는 것으로 나타난다. HTT 돌연변이가 별아교세포에서만 발현되는 쥐에서는 노화에 따른 운동능력의 감소 및 수명의 감소가 관찰되는데, 별아교세포 및 뉴런에서 모두 발현되는 경우에는 증세가 더 악화되는 것을 관찰하였다.
2.1.4. 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis)
루게릭병은 대표적인 운동뉴런 질병이며, 운동뉴런의 퇴화를 동반한다. 루게릭병의 대부분이 후천성 원인으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 질병에 관련된 유전자로는 SOD1, TDP-43, FUS 등이 알려져 있다. 이들은 주로 RNA의 대사 및 단백질의 관리와 관련이 있다.
루게릭은 Non-cell autonomous가 중요한 요소라고 밝혀졌기 때문에 별아교세포 및 다른 신경아교세포들이 더 많은 연구의 관심을 받아왔다. 대부분의 연구가 SOD1의 돌연변이로 인한 ALS 모델을 이용해왔으며, SOD1의 발현이 저해되면 신경세포의 발달에 저해된다는 사실이 밝혀졌다 [4]. 그러나 SOD1의 돌연변이를 일시적으로 발현시킨 후 제거하게 되면 질병의 진행이 더디게 이루어지며, 수명 역시 연장된다는 연구결과가 발표되었다. 또한, SOD1의 돌연변이가 발현되는 별아교세포는 병의 진행을 촉진하지만, 정상SOD1가 발현되는 별아교세포는 루게릭병의 진행을 늦추는 역할을 한다고 알려져 있다. 루게릭 환자에서는 별아교세포의 기능장애는 결국 독성을 유발하게 되고 이는 산화적 스트레스 등을 야기한다고 한다.
2.2. 신경아교세포가 질병관련 단백질의 축적에 연관되었을 가능성
앞선 질병 소개에서 보았듯이 퇴행성 뇌질환의 대부분은 특정 단백질의 축적이 관찰되며 이는 질병의 주요 원인이 되기도 한다. 발견 초기에는 대부분 응집체가 세포에 독성을 보인다고 하였지만 그동안의 많은 연구를 통해서 수용성의 중간단계인 올리고머 형태가 오히려 병증을 악화시키는 요인이라는 가설이 지지를 받고 있는 상황이다. 이들 수용성 단백질들은 다른 단백질이나 세포막에 붙어 세포의 기능을 저해시키고 병증을 악화시킬 수 있다고 알려져 있다.
이들 질병관련 단백질들은 거의 모든 종류의 뇌세포에서 발현되는 그 축적은 주로 뉴런에서발견된다고 알려져 있다. 헌팅턴병의 경우 HTT 단백질은 뉴런뿐만 아니라 활성화된 별아교세포와도 연관이 있다고 알려져 있는데, 그 정도와 크기를 보았을 때에는 뉴런에서는 더 정도가 심하다고 알려져 있다.
α-synuclein의 응집체를 루이소체라고도 하는데 이는 파킨슨병 및 루이소체로 인한 인지장애를 유발하며 주로 뉴런에 축적된다고 알려져 있다. 별아교세포에서의 α-synuclein의 축적 역시 두 질병에서 공통적으로 나타나는 현상이다. 별아교세포에서의 α-synuclein의 발현은 매우 적기 때문에 연구자들은 아마 뉴런에서 분비된 α-synuclein을 제거하기 위해서 별아교세포가 수용한 것으로 설명하고 있다.
타우단백질은 뉴런에서 주로 발현된다. 뉴런에서의 축적이 주로 관찰되지만, 신경아교세포에서의 축적 역시 관찰되며 이는 질병의 진행에서 발견되는 특징 중 하나이다. TDP-43의 응집은 루게릭에서 보이는 주요 증세이며, 신경아교세포 및 뉴런에서 모두 관찰된다.
여러 질병에서의 각기 다른 세포에서의 단백질 응집의 관찰은 이들이 어떤 기작을 통해서 합성되고, 분해되며, 발병에 기여하는지를 보여준다. 또한 뉴런 뿐만 아니라 신경아교세포 종류들고 질병의 진행과정에서 충분히 그 원인을 제공하거나 역할을 할 수 있음을 보여주게 된다.
2.3. 별아교세포에서의 자가포식작용
여러 퇴행성 뇌질환에서 자가포식작용은 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근에 들어서야 별아교세포의 자가포식작용이 관심을 받기 시작했는데, 별아교세포에서의 자가포식작용은 불필요하거나 잘못된 단백질의 제거를 담당한다는 내용이 주를 이루었다. 또한, 이는 별아교세포에서의 자가포식작용이 기능이 저해되면 질병으로의 진행이 촉진된다는 것을 알게 되었다.
2.3.1. 별아교세포에서의 질병관련 단백질의 분해
별아교세포에서의 자가포식작용은 단백질의 응집을 제거하기 위해 필수적이다. 그러나, 자가포식작용이 질병관련 단백질 제거에 필요하다는 발견은 Alexander 병에서 이루어졌다. 이는 GFAP의 돌연변이가 축적되어 발생하는데 자가포식작용은 이 질병환잔의 별아교세포에서 촉진되는 것으로 알려져 있다. 또한 GFAP는 자가포식작용에 의해 제거될 수 있으며 이는 별 아교세포에서의 자가포식작용이 질병관련 단백질을 제거한다는 첫번째 연구 결과가 되었다.
알츠하이머에서는 별아교세포는 세포밖의 아밀로이드 베타를 제거하는데 기여한다고 알려져 있다. 2016년 연구발표에 따르면 별아교세포의 자가포식작용은 APOE에 따른 아밀로이드 베타의 제거에 중요하다고 한다. 별아교세포에 APOE4가 발현되면 APOE3에 비해 상대적으로 아밀로이드 베타의 제거가 감소하며, 이때 자가포식체 역시 감소되어 있다. 이러한 제거기작은 자가포식작용의 촉진제인 rapamycin에 의해서 활성화되었다 [5].
흥미롭게도 알츠하이머 모델 쥐의 뇌에서 별아교세포에서 TFEB를 선택적으로 증가시키면 리소솜의 기능이 증가하며 아밀로이드 베타의 감소하였다. 별아교세포의 TFEB를 인위적으로 발현을 증가시키면 아밀로이드 베타의 이동 및 수용을 통해 분해를 촉진한다는 결과가 이를 뒷받침해준다. TFEB는 자가포식체의 형성을 증가시키고 리소솜의 기능을 활성화시켜 자가포식체가 리소솜에 의해 결합, 분해되는 기능을 조절한다고 알려져 있다. 따라서 APOE4와 TFEB는 경쟁적으로 DNA에 작용하여 리소좀의 기능을 조절할 것이라고 예측하고 있다.
아직 rapamycin이 타우 단백질의 조절에 관여하는지는 자세히 밝혀지지 않았지만, 타우가 발현되는 쥐 모델에서 rapamycin이 처리되면 활성화된 별아교세포가 줄어들고, 타우의 응집 역시 감소하는 것을 관찰하였다. 이러한 현상과 자가포식작용의 관계, 그리고 그 기작에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.
파킨슨병 환자의 사후 뇌에서는 별아교세포에서 α-synuclein의 증집이 관찰된다. BAG3의 발현에 따라 증가한 자가포식작용은 α-synuclein의 제거를 촉진한다고 한다. 이는 CRYAB의 감소에 의해서 이루어지는데 반대로 별아교세포에서의 발현을 증가시키면 α-synuclein의 응집이 반대로 증가하는 것을 관찰하였다. 이러한 결과들은 자가포식작용이 별아교세포에서 α-synuclein의 분해에 관여한다는 것을 의미한다.
루게릭병과 관련해서는 뉴런에서 자가포식작용을 증가시키며, TDP-43의 제거를 증가시키는 작은 분자물질이 별아교세포에서도 TDP-43의 양을 감소시켜 독성을 저해할 수 있다. 아직 이 분자물질이 TDP-43을 자가포식작용을 통해 제거하는지는 밝혀지지 않았다.
헌팅턴 환자에서 돌연변이 HTT는 별아교세포에서 GLT-1의 감소를 야기한다. 그러나 rapamycin을처리하게 되면 GLT-1의 양이 회복되면 글루탐산의 수용도 회복된다. 따라서 자가포식작용의 촉진제는 세포를 보호하기 위한 기작으로 작용한다는 사실을 알 수 있다. 아직 rapamycin 등이 자가포식작용에 의한 기작으로 작용하는지는 더 연구를 해봐야 하는 부분이다.
2.3.2. 별아교세포에서의 자가포식작용의 저해가 신경퇴행에 끼치는 영향
뉴런에서 자가포식작용의 손상은 리소솜의 기능손상 및 다양한 질병에서의 신경세포 사멸에중요하다. 이는 SUMF1 유전자와 관련된 다종 술파타아제결손증 (multiple sulfatase deficiency)에서 먼저 알려졌다. SUMF1가 결여된 쥐에서 별아교세포의 자가포식작용은 저해되고, 자가포식체가 축적된다.
최근에는 파킨슨의 위험진자 유전자들이 밝혀졌는데, 이들을 통해서 별아교세포의 항상성 유지가 자가포식작용의 기능장애와 연관이 있음을 추측할 수 있었다. LRRK2는 파킨슨병에서의 위험인자 중 하나인데, 아직 정확한 기작은 밝혀지지 않았지만 별아교세포에서 발현이 되며, 자가포식작용 및 리소솜의 조절에 관여한다고 밝혀졌다. 그 외 여러 연구결과를 통해서 자가포식작용의 손상이 α-synuclein의 축적 및 신경세포의 손상에 기여할 것이라고 추측하고 있다.
알츠하이머에서 아밀로이드 베타 및 타우단백질의 축적이 별아교세포의 자가포식작용의 손상과 관련이 있는지는 아직 많은 관심을 받지 못하고 있다. 환자의 뇌에서 살펴보았을 때, 자가포식작용 관련 물질인 P62와 LC3이 뉴런에서만 축적되는 것으로 보아, 자가포식작용의 저해는 뉴런세포에서만 일어나는 것이라 생각되고 있다. 반면에, 다른 알츠하이머 모델 쥐에서는 아밀로이드 베타 주변에 별아교세포가 존재하고 있는 것을 관찰하였다. 최근에는 자가포식작용에 따른 분비작용이 인슐린 분해효소의 분비에 중요하다는 내용도 발표되었는데, 인슐린 분해효소는 아밀로이드 베타의 분해효소로도 알려져 있다.
신경염증은 신경퇴행성 질환에서 중요한 부분이며, 별아교세포 및 미세아교세포가 여서 시토카인을 분비하는 것으로 알려져 있다. 자가포식작용은 염증반응에서도 중요한 역할을 하는데, 시토카인의 생성 및 분비를 조절하고, 대식작용 등도 조절한다. 미세아교세포에서의 자가포식작용은 미세아교세포의 대식작용은 매개한다.
그 외에도 자가포식작용은 뇌에서 혈관의 기능을 유지하는데 필요하며, 이 때, 자가포식작용에 기능장애가 일어나면 혈관기능의 손상으로 인해 신경퇴행이 올 수 있다.
2.3.3. Non-cell autonomous 상황에서 별아교세포에 의한 자가포식작용의 조절
주변 세포로부터 분비되는위세포 외부의 신호들에 의해서 자가포식작용이 조절되기도 한다. 신경세포에서 일어나는 non-cell autonomous 형태의 자가포식작용의 변화는 루게릭병에서 별아교세포에도 영향을 준다고 알려져 있다. ALS 환자로부터 채취한 별아교세포를 배양했던 배양약은 다른 세포의 자가포식작용을 감소시켰다. 별아교세포의 독성이 반대로 뉴런의 자가포식작용을 저해하기도 한다.
다른 질병에서도 이와 같은 연구가 진행되고 있다. 신경아교세포의 배양액을 헌팅턴 모델 쥐의 뇌에 투입했을 때, 자가포식작용이 증가하며, 헌팅틴의 응집이 감소하였다. 항산화물질의 전사요소인 Nrf2가 높게 발현되었으며, 뉴런의 주변에서 세포를 보호하기 위한 변화가 관찰되었다. α-synuclein의 돌연변이가 발현되는 쥐에서 Nfr2가 발현되는 별아교세포에 의해서 수명이 연장되고 α-synuclein의 축적이 감소하였다. 이 때, 자가포식작용의 활성이 높아져 있는 것을 확인하였다. 이러한 결과들로 보아 아직 확실한 시작은 발견되지 않았지만 별아교세포에서 Nrf2를 통한 보호기작의 작용이 아마 자가포식작용의 조절에 의한 것이라는 추측을 해 볼 수 있다.
3. 결론
지금까지 알아본 결과를 정리해보면 자가포식작용의 손상은 신경퇴행의 기작에 연관이 있음을 알 수 있다. 신경아교세포에서의 자가포식작용의 기능장애는 결과적으로 뉴런에도 영향을 끼치게 된다. 따라서 신경퇴화 과정에서 이에 관련이 있는 새로운 유전자를 찾는 일은 아마 신경아교세포의 역할을 밝히는 데 중요한 부분이 될 것이다.
자가포식작용에 의한 단백질의 응집체 제거는 최근에 활발하게 연구되고 있으며, 이를 이용한 치료책도 개발 중에 있다. 뉴런과는 달리 별아교세포 및 다른 신경아교세포들은 질병과 관련된 단백질을 축적하며 다른 주변 세포에도 영향을 주게 된다. 따라서 별아교세포의 자가포식작용을 조절할 수 있다면 새로운 질병 치료책으로 활용될 수 있는 가능성이 많아 보인다.
References
1. S. Itagaki et al., Relationship of microglia and astrocytes to amyloid deposits of Alzheimer disease. J. Neuroimmunology 24(3):173-82, 1989.
2. Ceyzériat K et al., Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun, 6(1):104, 2018.
3. Braak H et al., Development of alpha-synuclein immunoreactive astrocytes in the forebrain parallels stages of intraneuronal pathology in sporadic Parkinson's disease. Acta Neuropathol. 114(3) 2007.
4. Gong YH et al., Restricted expression of G86R Cu/Zn superoxide dismutase in astrocytes results in astrocytosis but does not cause motoneuron degeneration. J Neurosci. 20(2), 2000.
5. Simonovitch S et al., Impaired Autophagy in APOE4 Astrocytes. J Alzheimers Dis. 51(3), 2016.
자가포식작용은 세포 내 손상된 기관 또는 비정상적인 단백질을 리소솜으로 유도하여 분해하는 세포 내 기작이며, 이는 세포의 단백질의 항상성 유지에 매우 필수적인 과정이다. 자가포식작용은 암과 퇴행성 뇌질환과 같은 질병에서 여러 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 뇌에서 자가포식작용의 기능장애는 질병의 발병과 관련이 있는 단백질들의 축적을 야기하게 되며 이는 뇌질환의 진행을 촉진시킬 수 있다. 따라서 자가포식작용의 조절은 여러 질병에서 그 치료책으로 이용될 수 있다고 여겨져 왔으며, 이에 대한 다양한 연구가 이루어져 왔다.
뉴런은 분열이 정지된 세포이기 때문에 노화가 진행됨에 따라서 축적되는 비정상적인 단백질들이 희석되지 못한다. 이는 퇴행성 뇌질환에서 뉴런에서 유독 많은 질병 원인 물질들이 발견되는 큰 이유이기도 하다. 이러한 이유 때문에 연구는 주로 축적된 단백질이 많이 발견되는 뉴런에서 이루어져 왔으며, 최근에 들어서야 신경아교세포가 질환의 발병에 영향을 준다는 연구결과가 나오기 시작하였다. 신경아교세포는 뇌의 발달 및 기능에 필수적인 세포이며, 미세아교세포는 면역을 담당하고 있으며, 뇌의 발달 초기에 뇌로 이동하는 골수성 줄기세포이다. 별아교세포의 다양한 역할에 대해선 아직 완전히 밝혀지지 않았으며 세포의 대사나 뉴런의 구조를 이루는데 도움을 줄 뿐만 아니라 신경세포의 생성 및 항상성 유지에 역할이 있을 것으로 예상되지만 아직 그 연구가 시작단계이다.
본 보고서에서는 별아교세포가 퇴행성뇌질환에서 어떤 역할을 하는지 정리하고자 한다. 자가포식작용은 면역작용에도 중요한 역할을 하기 때문에 특히, 별아교세포에서의 자가포식작용이 질병에 어떻게 영향을 주는 것인지 자세히 알아보고자 한다. 자가포식작용은 뉴런 뿐만 아니라 별아교세포에서도 질병과 관련하여 중요한 역할을 한다는 점을 논할 것이다.
2. 주요 내용
2.1. 최근에 알려진 신경퇴행에 대한 별아교세포의 역할
신경아교세포는 뇌의 전체 세포에서 50%를 차지하는 세포이다. 이 중에서 20% 정도가 별아교세포로 이루어져 있다. 별아교세포는 일반적으로 신경세포의 항상성유지와 생존을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 이는 세포 밖에서 이온 및 수분의 조절 및 신경전달물질의 흡수, 혈류의 순환 조절 등 많은 역할을 포함한다. 조직이 손상을 받게 되면 별아교세포는 모양이 그 기능이 변하여 활성화된다. 활성화된 별아교세포는 그 전과는 다른 신호에 기능을 하며, 모양이 변하여 다른 유전자를 활성화시키게 된다. 이는 질병이 진행됨에 따라 보호기작으로 작용할 수도 있고, 손상을 야기할 수 있다. 아직 정확한 이해가 부족한 상황이며, 활성화된 별아교세포를 미세아교세포와 구분하는 것도 쉽지가 않다. 이 두 세포는 서로 신호를 주고받으며, 이러한 현상은 여러 뇌질환에서 대표적으로 발견되는 현상이다.
2.1.1. 알츠하이머 (Alzheimer’s disease)
알츠하이머는 치매라 흔히 알려진 인지장애 중에서 가장 대표적인 질병이다. 알프하이머 환자의 뇌에서는 과인산화된 타우단백질이 신경섬유형태로 응집된 물질 및 아밀로이드 베타의 플라크가 관찰된다. 이들은 알츠하이머 발병에 중요한 인자로 알려져 있다.
활성화된 별아교세포는 주로 아밀로이드 플라크의 주변에서 관찰되며 질병의 진행에 따라 별아교세포도 함께 축적되는 것을 관찰할 수 있다 [1]. 별아교세포는 아밀로이드 베타를 수용하여 분해함으로써 제거를 유도하고, 아밀로이드 베타 분해 효소를 분비하는 것으로 알려져 있다. 별아교세포의 아밀로이드 베타 조절에서 APOE는 그 역할에 있어서 핵심적인 유전자로 알려져 있다. 이와는 반대로 알츠하이머 쥐에서 별아교세포는 신경세포의 지지와 관련된 유적자의 발현을 오히려 감소시킨다는 연구결과도 있다. 또한, 별아교세포의 활성이 떨어지면 아밀로이드 베타의 축적 역시 감소한다는 결과도 관찰되었다 [2].
2.1.2. 파킨슨병 (Parkinson disease)
파킨슨병은 알츠하이머 다음으로 일반적인 뇌질환으로 주로 운동신경에 영향을 주는 질환이다. 중뇌에 존재하는 흑색질에서 도파민 세포 사멸에 의해 나타나며 루이소체라는 단백질 덩어리의 축적이 관찰된다. 루이소체는 α-synuclein로 이루어져 있는데, 별아교세포에서 축적이 되며 이는 신경세포의 사멸과 연관이 있다고 알려져 있다 [3]. 또한 뉴런에서 분비되는 α-synuclein는 별아교세포에 의해 흡수되며, 이는 많은 연구를 통해서 α-synuclein를 제거함으로써 세포를 보호하고자 하는 보호기작으로 이해되고 있는 상황이다. 반대로 α-synuclein이 분비되면 별아교세포는 항면역 물질을 분비하여 세포에 독성을 보일 수 있다는 연구결과도 발표되었다.
2.1.3. 헌팅턴병 (Huntington disease)
헌팅턴병은 헌팅틴 (huntingtin)이라는 단백질의 염기서열이 돌연변이가 생겨 불안정한 확장을 보임으로써 생기는 질병이다. 이 돌연변이가 독성을 보임으로 인해 신경세포를 선택적으로 손상시키며 운동신경과 인지장애를 유발한다.
헌팅턴 환자의 뇌에서는 활성화된 별아교세포가 관찰되는데 이는 HTT 단백질 주변에서 관찰되며, 병의 진행상황에 따라 함께 증가한다. 별아교세포에서 주로 발현되는 GLT1이 환자의 뇌에서는 감소하는 것으로 나타난다. HTT 돌연변이가 별아교세포에서만 발현되는 쥐에서는 노화에 따른 운동능력의 감소 및 수명의 감소가 관찰되는데, 별아교세포 및 뉴런에서 모두 발현되는 경우에는 증세가 더 악화되는 것을 관찰하였다.
2.1.4. 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis)
루게릭병은 대표적인 운동뉴런 질병이며, 운동뉴런의 퇴화를 동반한다. 루게릭병의 대부분이 후천성 원인으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 질병에 관련된 유전자로는 SOD1, TDP-43, FUS 등이 알려져 있다. 이들은 주로 RNA의 대사 및 단백질의 관리와 관련이 있다.
루게릭은 Non-cell autonomous가 중요한 요소라고 밝혀졌기 때문에 별아교세포 및 다른 신경아교세포들이 더 많은 연구의 관심을 받아왔다. 대부분의 연구가 SOD1의 돌연변이로 인한 ALS 모델을 이용해왔으며, SOD1의 발현이 저해되면 신경세포의 발달에 저해된다는 사실이 밝혀졌다 [4]. 그러나 SOD1의 돌연변이를 일시적으로 발현시킨 후 제거하게 되면 질병의 진행이 더디게 이루어지며, 수명 역시 연장된다는 연구결과가 발표되었다. 또한, SOD1의 돌연변이가 발현되는 별아교세포는 병의 진행을 촉진하지만, 정상SOD1가 발현되는 별아교세포는 루게릭병의 진행을 늦추는 역할을 한다고 알려져 있다. 루게릭 환자에서는 별아교세포의 기능장애는 결국 독성을 유발하게 되고 이는 산화적 스트레스 등을 야기한다고 한다.
2.2. 신경아교세포가 질병관련 단백질의 축적에 연관되었을 가능성
앞선 질병 소개에서 보았듯이 퇴행성 뇌질환의 대부분은 특정 단백질의 축적이 관찰되며 이는 질병의 주요 원인이 되기도 한다. 발견 초기에는 대부분 응집체가 세포에 독성을 보인다고 하였지만 그동안의 많은 연구를 통해서 수용성의 중간단계인 올리고머 형태가 오히려 병증을 악화시키는 요인이라는 가설이 지지를 받고 있는 상황이다. 이들 수용성 단백질들은 다른 단백질이나 세포막에 붙어 세포의 기능을 저해시키고 병증을 악화시킬 수 있다고 알려져 있다.
이들 질병관련 단백질들은 거의 모든 종류의 뇌세포에서 발현되는 그 축적은 주로 뉴런에서발견된다고 알려져 있다. 헌팅턴병의 경우 HTT 단백질은 뉴런뿐만 아니라 활성화된 별아교세포와도 연관이 있다고 알려져 있는데, 그 정도와 크기를 보았을 때에는 뉴런에서는 더 정도가 심하다고 알려져 있다.
α-synuclein의 응집체를 루이소체라고도 하는데 이는 파킨슨병 및 루이소체로 인한 인지장애를 유발하며 주로 뉴런에 축적된다고 알려져 있다. 별아교세포에서의 α-synuclein의 축적 역시 두 질병에서 공통적으로 나타나는 현상이다. 별아교세포에서의 α-synuclein의 발현은 매우 적기 때문에 연구자들은 아마 뉴런에서 분비된 α-synuclein을 제거하기 위해서 별아교세포가 수용한 것으로 설명하고 있다.
타우단백질은 뉴런에서 주로 발현된다. 뉴런에서의 축적이 주로 관찰되지만, 신경아교세포에서의 축적 역시 관찰되며 이는 질병의 진행에서 발견되는 특징 중 하나이다. TDP-43의 응집은 루게릭에서 보이는 주요 증세이며, 신경아교세포 및 뉴런에서 모두 관찰된다.
여러 질병에서의 각기 다른 세포에서의 단백질 응집의 관찰은 이들이 어떤 기작을 통해서 합성되고, 분해되며, 발병에 기여하는지를 보여준다. 또한 뉴런 뿐만 아니라 신경아교세포 종류들고 질병의 진행과정에서 충분히 그 원인을 제공하거나 역할을 할 수 있음을 보여주게 된다.
2.3. 별아교세포에서의 자가포식작용
여러 퇴행성 뇌질환에서 자가포식작용은 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근에 들어서야 별아교세포의 자가포식작용이 관심을 받기 시작했는데, 별아교세포에서의 자가포식작용은 불필요하거나 잘못된 단백질의 제거를 담당한다는 내용이 주를 이루었다. 또한, 이는 별아교세포에서의 자가포식작용이 기능이 저해되면 질병으로의 진행이 촉진된다는 것을 알게 되었다.
2.3.1. 별아교세포에서의 질병관련 단백질의 분해
별아교세포에서의 자가포식작용은 단백질의 응집을 제거하기 위해 필수적이다. 그러나, 자가포식작용이 질병관련 단백질 제거에 필요하다는 발견은 Alexander 병에서 이루어졌다. 이는 GFAP의 돌연변이가 축적되어 발생하는데 자가포식작용은 이 질병환잔의 별아교세포에서 촉진되는 것으로 알려져 있다. 또한 GFAP는 자가포식작용에 의해 제거될 수 있으며 이는 별 아교세포에서의 자가포식작용이 질병관련 단백질을 제거한다는 첫번째 연구 결과가 되었다.
알츠하이머에서는 별아교세포는 세포밖의 아밀로이드 베타를 제거하는데 기여한다고 알려져 있다. 2016년 연구발표에 따르면 별아교세포의 자가포식작용은 APOE에 따른 아밀로이드 베타의 제거에 중요하다고 한다. 별아교세포에 APOE4가 발현되면 APOE3에 비해 상대적으로 아밀로이드 베타의 제거가 감소하며, 이때 자가포식체 역시 감소되어 있다. 이러한 제거기작은 자가포식작용의 촉진제인 rapamycin에 의해서 활성화되었다 [5].
흥미롭게도 알츠하이머 모델 쥐의 뇌에서 별아교세포에서 TFEB를 선택적으로 증가시키면 리소솜의 기능이 증가하며 아밀로이드 베타의 감소하였다. 별아교세포의 TFEB를 인위적으로 발현을 증가시키면 아밀로이드 베타의 이동 및 수용을 통해 분해를 촉진한다는 결과가 이를 뒷받침해준다. TFEB는 자가포식체의 형성을 증가시키고 리소솜의 기능을 활성화시켜 자가포식체가 리소솜에 의해 결합, 분해되는 기능을 조절한다고 알려져 있다. 따라서 APOE4와 TFEB는 경쟁적으로 DNA에 작용하여 리소좀의 기능을 조절할 것이라고 예측하고 있다.
아직 rapamycin이 타우 단백질의 조절에 관여하는지는 자세히 밝혀지지 않았지만, 타우가 발현되는 쥐 모델에서 rapamycin이 처리되면 활성화된 별아교세포가 줄어들고, 타우의 응집 역시 감소하는 것을 관찰하였다. 이러한 현상과 자가포식작용의 관계, 그리고 그 기작에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.
파킨슨병 환자의 사후 뇌에서는 별아교세포에서 α-synuclein의 증집이 관찰된다. BAG3의 발현에 따라 증가한 자가포식작용은 α-synuclein의 제거를 촉진한다고 한다. 이는 CRYAB의 감소에 의해서 이루어지는데 반대로 별아교세포에서의 발현을 증가시키면 α-synuclein의 응집이 반대로 증가하는 것을 관찰하였다. 이러한 결과들은 자가포식작용이 별아교세포에서 α-synuclein의 분해에 관여한다는 것을 의미한다.
루게릭병과 관련해서는 뉴런에서 자가포식작용을 증가시키며, TDP-43의 제거를 증가시키는 작은 분자물질이 별아교세포에서도 TDP-43의 양을 감소시켜 독성을 저해할 수 있다. 아직 이 분자물질이 TDP-43을 자가포식작용을 통해 제거하는지는 밝혀지지 않았다.
헌팅턴 환자에서 돌연변이 HTT는 별아교세포에서 GLT-1의 감소를 야기한다. 그러나 rapamycin을처리하게 되면 GLT-1의 양이 회복되면 글루탐산의 수용도 회복된다. 따라서 자가포식작용의 촉진제는 세포를 보호하기 위한 기작으로 작용한다는 사실을 알 수 있다. 아직 rapamycin 등이 자가포식작용에 의한 기작으로 작용하는지는 더 연구를 해봐야 하는 부분이다.
2.3.2. 별아교세포에서의 자가포식작용의 저해가 신경퇴행에 끼치는 영향
뉴런에서 자가포식작용의 손상은 리소솜의 기능손상 및 다양한 질병에서의 신경세포 사멸에중요하다. 이는 SUMF1 유전자와 관련된 다종 술파타아제결손증 (multiple sulfatase deficiency)에서 먼저 알려졌다. SUMF1가 결여된 쥐에서 별아교세포의 자가포식작용은 저해되고, 자가포식체가 축적된다.
최근에는 파킨슨의 위험진자 유전자들이 밝혀졌는데, 이들을 통해서 별아교세포의 항상성 유지가 자가포식작용의 기능장애와 연관이 있음을 추측할 수 있었다. LRRK2는 파킨슨병에서의 위험인자 중 하나인데, 아직 정확한 기작은 밝혀지지 않았지만 별아교세포에서 발현이 되며, 자가포식작용 및 리소솜의 조절에 관여한다고 밝혀졌다. 그 외 여러 연구결과를 통해서 자가포식작용의 손상이 α-synuclein의 축적 및 신경세포의 손상에 기여할 것이라고 추측하고 있다.
알츠하이머에서 아밀로이드 베타 및 타우단백질의 축적이 별아교세포의 자가포식작용의 손상과 관련이 있는지는 아직 많은 관심을 받지 못하고 있다. 환자의 뇌에서 살펴보았을 때, 자가포식작용 관련 물질인 P62와 LC3이 뉴런에서만 축적되는 것으로 보아, 자가포식작용의 저해는 뉴런세포에서만 일어나는 것이라 생각되고 있다. 반면에, 다른 알츠하이머 모델 쥐에서는 아밀로이드 베타 주변에 별아교세포가 존재하고 있는 것을 관찰하였다. 최근에는 자가포식작용에 따른 분비작용이 인슐린 분해효소의 분비에 중요하다는 내용도 발표되었는데, 인슐린 분해효소는 아밀로이드 베타의 분해효소로도 알려져 있다.
신경염증은 신경퇴행성 질환에서 중요한 부분이며, 별아교세포 및 미세아교세포가 여서 시토카인을 분비하는 것으로 알려져 있다. 자가포식작용은 염증반응에서도 중요한 역할을 하는데, 시토카인의 생성 및 분비를 조절하고, 대식작용 등도 조절한다. 미세아교세포에서의 자가포식작용은 미세아교세포의 대식작용은 매개한다.
그 외에도 자가포식작용은 뇌에서 혈관의 기능을 유지하는데 필요하며, 이 때, 자가포식작용에 기능장애가 일어나면 혈관기능의 손상으로 인해 신경퇴행이 올 수 있다.
2.3.3. Non-cell autonomous 상황에서 별아교세포에 의한 자가포식작용의 조절
주변 세포로부터 분비되는
다른 질병에서도 이와 같은 연구가 진행되고 있다. 신경아교세포의 배양액을 헌팅턴 모델 쥐의 뇌에 투입했을 때, 자가포식작용이 증가하며, 헌팅틴의 응집이 감소하였다. 항산화물질의 전사요소인 Nrf2가 높게 발현되었으며, 뉴런의 주변에서 세포를 보호하기 위한 변화가 관찰되었다. α-synuclein의 돌연변이가 발현되는 쥐에서 Nfr2가 발현되는 별아교세포에 의해서 수명이 연장되고 α-synuclein의 축적이 감소하였다. 이 때, 자가포식작용의 활성이 높아져 있는 것을 확인하였다. 이러한 결과들로 보아 아직 확실한 시작은 발견되지 않았지만 별아교세포에서 Nrf2를 통한 보호기작의 작용이 아마 자가포식작용의 조절에 의한 것이라는 추측을 해 볼 수 있다.
3. 결론
지금까지 알아본 결과를 정리해보면 자가포식작용의 손상은 신경퇴행의 기작에 연관이 있음을 알 수 있다. 신경아교세포에서의 자가포식작용의 기능장애는 결과적으로 뉴런에도 영향을 끼치게 된다. 따라서 신경퇴화 과정에서 이에 관련이 있는 새로운 유전자를 찾는 일은 아마 신경아교세포의 역할을 밝히는 데 중요한 부분이 될 것이다.
자가포식작용에 의한 단백질의 응집체 제거는 최근에 활발하게 연구되고 있으며, 이를 이용한 치료책도 개발 중에 있다. 뉴런과는 달리 별아교세포 및 다른 신경아교세포들은 질병과 관련된 단백질을 축적하며 다른 주변 세포에도 영향을 주게 된다. 따라서 별아교세포의 자가포식작용을 조절할 수 있다면 새로운 질병 치료책으로 활용될 수 있는 가능성이 많아 보인다.
References
1. S. Itagaki et al., Relationship of microglia and astrocytes to amyloid deposits of Alzheimer disease. J. Neuroimmunology 24(3):173-82, 1989.
2. Ceyzériat K et al., Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun, 6(1):104, 2018.
3. Braak H et al., Development of alpha-synuclein immunoreactive astrocytes in the forebrain parallels stages of intraneuronal pathology in sporadic Parkinson's disease. Acta Neuropathol. 114(3) 2007.
4. Gong YH et al., Restricted expression of G86R Cu/Zn superoxide dismutase in astrocytes results in astrocytosis but does not cause motoneuron degeneration. J Neurosci. 20(2), 2000.
5. Simonovitch S et al., Impaired Autophagy in APOE4 Astrocytes. J Alzheimers Dis. 51(3), 2016.