알츠하이머병에서 수면 및 대사와의 관계
2020-02-09
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정선민(sakura8528)
1. 개요
알츠하이머병 (Alzheimer’s disease)은 세포 외 아밀로이드 플라크의 축척 및 세포 내 신경 섬유질인 타우 단백질 (NFT)의 축적을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환이며, 치매질환 중에서 가장 많은 부분을 차지하는 질병이다. 이러한 발견 가능한 증세가 보이기까지 약 15-20 년 전부터 증세가 발생한다. 아밀로이드 베타 (Amyloid β)가 아밀로이드 플라크를 형성하는 현상은 발병 초기에 발견되는 초기반응이며, 이는 타우 단백질 (Tau)의 과인산화에 따른 신경섬유화의 축적을 야기한다고 알려져 있다. 아밀로이드 베타의 축적 이후 타우 단백질의 신경섬유화가 진행되지만, 이들은 각각 독립된 부위에서 발생하는 현상이다. 비록, 아밀로이드 베타의 축적이 초기에 보이는 대표적인 증상이긴 하지만, 타우 단백질의 신경섬유화의 진행상황이 오히려 신경퇴화 및 그 증세의 진행과 일치하는 것으로 알려져 있다. 질병의 발병 및 진행은 유전적, 환경적 원인이 다양하다. 뇌의 저 대사 (hypometabolism), 초흥분성 (hyperexcitability), 산화적 스트레스, 미토콘드리아의 기능장애, 인슐린 저항성, 염증반응 등이 모두 알츠하이머 병의 발병 및 진행과 관련이 있다. 그러나 아직 이들이 아밀로이드 베타 및 타우의 축적의 원인이 되는 것인지, 축적에 의한 결과인지는 확실하지 않다. 제 2형 당뇨병은 노화와 관련된 대사질환이다. 이는 고혈당증, 고 인슐린 혈증, 인슐린저항성, 그리고 베타 세포의 기능장애를 동반한다. 반면, 수면은 뇌의 신진 대사와 뉴런 활동 사이의 밀접한 결합에 크게 의존하는 감각 자극에 대한 의식 변화 및 의식 감소와 관련된 복잡한 항상성 메커니즘이다. 당뇨병과 수면은 알츠하이머와 관련이 있다고 알려져 있지만 정확한 관계 및 역할에 대해서는 아직 정확하게 알려져 있지 않다. 본 보고서에서는 최근 연구 발표된 신진대사와 수면이 알츠하이머와 어떤 연관이 있는지 정리하고자 한다.
2. 주요 내용
2.1. 알츠하이머병에서 당대사와 신경활성도의 관계
대사의 활성도와 신경 활성의 관계는 뇌의 기능을 유지하는데 있어 중요한 요소로 알려져 있다. 이는 또한 알츠하이머 병의 진행과도 관련이 있다. 알츠하이머 병의 전임상 단계에서 보여지는 저 대사 현상 전에 특히 아밀로이드 베타 및 타우 단백질에 취약한 뇌의 부위는 뇌의 기능유지를 위해 포도당에 많이 의존하며, 어린 연령에서는 포도당의 소비도 증가하여 있다고 한다. 따라서 호기성 해당 (Aerobic glycolysis )과정은 알츠하이머의 진단 마커로 각광을 받고 있다. 산화적 인산화 및 ATP의 생성에 충분한 산소 농도가 존재하더라도, 아밀로이드 베타의 침착이 관찰되는 뇌의 영역은 에너지 생성에 필요한 것 이상으로 포도당을 이용한다 [1]. 또한, 아밀로이드 베타의 침착에 취약한 뇌의 영역은 뇌의 기본 모드 네트워크와 현저하게 겹치며, 이 네트워크에서는 높은 혈중 산소 농도와 높은 호기성 해당작용, 높은 신경 활성도를 보인다. 아밀로이드 베타가 증가한 정상 성인에서는 기본 모드 네트워크의 연결이 증가하여 있는데, 이는 타우 단백질의 침착이 증가할수록 감소하게 된다. 최근 연구에 따르면 높은 아밀로이드 베타의 침착을 보이고 낮은 해당작용을 보이는 경우 타우의 침착이 더 많이 관찰되었다. 이러한 관계는 신진 대사적으로 신경 활성을 보이는 뇌의 영역과 병리에 민감한 영역의 연관성을 보여주는 흥미로운 관계이다.
뇌간질 액 (ISF)의 포도당 소비 및 농도는 신경 활성화의 변화와도 밀접한 관련이 있다. 그러나 신경과 대사의 활성관계가 알츠하이머병의 병변에 관련이 있는지는 아직 명확히 알려지지 않았다. 혈당의 증가는 알츠하이머의 병변을 촉진하고 아밀로이드 베타의 축적을 증가시킨다고 알려져 있다. 비슷하게, 제 2형 당뇨병의 치료에 동반되는 저혈당증은 알츠하이머병의 발병위험을 증가시킨다고 한다. 또한 말초 대사의 변동은 뇌 대사 및 아밀로이드 베타의 방출을 변화시킬 뿐만 아니라 아밀로이드 플라크가 혈당 변화에 대한 뇌의 반응에 영향을 미친다. 타우 단백질은 세포질에 존재하는 단백질이며, 병리학적 타우는 뉴런 내에 축적되지만, 이 외에도 ISF 및 뇌척수액에서도 발견되는데, 이는 타우가 뉴런으로보터 방출될 수 있음을 보여준다. 세포 외 타우 단백질은 처음에는 세포 사멸 과정에서 방출되는 것으로 생각되었지만, 최근 연구결과에 따르면 아밀로이드 베타와 비슷하게 일반 뉴런에서 신경 활동 중에 방출되는 것이 밝혀졌다. 세포 외 타우 응집체는 네트워크 연결을 통해서 이웃 뉴런에 흡수될 수 있으며, 이를 통해 전파 및 확산될 수 있다 [2]. 따라서 신경세포의 활성 조절 기작도 아밀로이드 베타의 양과 타우 단백질의 세포 밖 축적을 조절할 수 있음을 알 수 있다.
제 2형 당뇨병 환자는 알츠하이머병이 발병할 위험률이 2-4배가 더 많다고 알려져 있다. 당 대사과정과 당의 항상성 유지는 두 질병에서 모두 중요한 요소이다. 제 2형당뇨는 노화와 연관된 질병으로 고혈당증, 높은 인슐린 농도, 인슐린 저항성을 동반한다고 알려져 있다. 인슐린 신호의 부재 및 인슐린 저항성 역시 치매 및 알츠하이머의 발병과 연관이 있다. 또한, 고 인슐린혈증은 아밀로이드 베타 42의 순환을 증가시키고, 타우 단백질의 과인산화를 유도한다. 또한 만성적인 고인슐린혈증은 뇌의 인슐린을 감소시킨다.
2.2. 수면의 구조와 대사조절
수면은 2가지 단계로 나누어지는데, non-rapid eye movement (NREM)과 rapid eye movement (REM)으로 나누어진다. NREM은 느린 파장의 수면 (SWA)으로 전체 수면에서 큰 부분을 차지한다. SWA는 밤잠 초기에 피크를 이루며, 야간수면이 늘어남에 따라서 증가하며, 낮수면에 따라 감소한다. 이러한 현상은 신경 활성이 수면과 관련이 있음을 보여준다.
혈당 및 젖산은 수면 사이클과 깊은 연관이 있으며 또한, 이는 신경 활성과 연관되어 있다. 뇌에서 혈당의 축적은 NREM수면 동안에 증가하게 되며 이는 대사기능의 활성을 돕는다. 뇌의 젖산 농도는 깨어 있는 동안 증가한 뉴런 활동에 따라 증가하며 SWA 및 혈당농도와 관련하여 밤새 감소하며, 이는 증가한 뉴런 활동의 기간 동안 당분해 및 젖산염의 이용을 촉진한다고 알려져 있다.
2.3. 알츠하이머병과 수면의 관계
불면증은 알츠하이머병 환장에서 흔히 관찰되는 현상이며, 전임상 단계에서도 나타난다. 또한 수면의 질이 떨어지고, 깨어 있는 시간이 많을수록 인지장애 및 치매의 발병 위험이 증가한다고 알려져 있다. 나이가 들수록 수면이 줄어드는 가장 흔한 이유는 나이든 사람에게서 주로 폐쇄성 수면 무호흡증의 유병률이 높기 때문이다. 폐쇄성 수면 무호흡증은 호흡을 어렵게 하며 혈중 산소 농도를 떨어뜨리게 된다. 역학조사를 통해서 폐쇄성 수면 무호흡증이 알츠하이머병 관련 인자의 변화를 초래하고 인지장애, 치매 등의 위험도를 높이는 것으로 나타났다. 반대로 지속적인 기도압력을 통해 수면 무호흡증을 치료하게 되면 산화적 스트레스가 줄어들고 아밀로이드 베타 및 타우 단백질 역시 정상화된다. 아밀로이드 베타와 타우가 신경 활성에 따라 분비됨에 따라서, 뇌의 ISF 내의 아밀로이드 베타 및 타우 단백질의 양은 수면/각성주기에 따른 뉴런 활성의 리듬과 유사하다고 한다. ISF의 아밀로이드 베타 및 타우는 깨어있는 정도와 관련이 있으며, 수면이 줄어들 때 증가한다 [3]. 또한 수면은 아밀로이드 베타 및 타우의 제거와 연관이 있다. 수면 중에 CSF 및 혈중 아밀로이드 베타 및 타우가 제거된다고 한다. 이를 종합해보면 수면은 아밀로이드 베타 및 타우의 생성 뿐만 아니라 제거에도 모두 연관이 있음을 알 수 있다. 수면이 줄어들면 아밀로이드 베타 및 타우가 증가하는데 이는 플라크 및 신경섬유화를 유도하고 인지장애를 유도한다. 비록 정확한 시작은 아직 밝혀지지 않았지만 신경 활성도가 역할을 할 것이라고 추측하고 있다. 수면 및 각성에 따른 뉴런 활동의 패턴 때문에 뉴런 활성도를 대변하는 젖산 (lactate)이 수면의 바이오 마커로도 사용된다. 따라서 젖산의 양은 신경 활성 및 아밀로이드 베타의 양을 대변하며 이들이 수면과 연관이 있음을 보여준다.
2.4. 수면 장애 및 대사 장애
낮은 수면의 질과 수면시간은 제 2형 당뇨에서도 나타나는 흔한 증상이다. 또한 이는 제 2형당뇨병의 발병률을 2-3배 증가시킨다. 저혈당은 시상하부에서 오렉신 뉴런을 활성화하여 각성시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는 제 2형당뇨병 환자에서는 저해되는데, 당뇨병 환자에서는 저혈당증이 각성을 증가시키는데 실패하고, 이로 인해 혈당의 조절에 문제가 생겨 이상적인 자율적 각성 시스템의 조절을 못하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 따르면 제 2형 당뇨와 관련된 수면의 문제는 수면 중 호흡장애가 원인이 된다고 한다. 폐쇄성 수면 무호흡증은 비만과 긴밀한 관련이 있다. 수면 무호흡증과 제 2형 당뇨의 발병률 증가의 관계는 낮아진 혈당의 조절력 및 인슐린의 민감도에 의한 것이며, 수면 무호흡증의 정도가 심할수록 혈당의 조절력도 악화된다 [4]. 수면 장애는 혈당의 조절을 둔감하게 하며, 인슐리에 대한 민감도도 떨어뜨린다. 이들은 모두 제 2형 당뇨의 위험요소이며, 초기 알츠하이머병에서 나타나는 증세이다. 아직 이 기작에 대해서는 완전히 이해되고 있지 않지만, 당 대사를 감소시켜 내분비 기능을 변화시켜 염증반응을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한 수면장애는 ANLS 관련 유전자를 증가시키는데 특히 신경아교세포에서 증가한다. 노화 및 수면 무호흡증에서 나타나는 증상인 Slow wave sleep을 선택적으로 저해하면 인슐린의 민감성이 떨어지며, 혈당 조절이 저해된다. 이는 특히 slow wave sleep가 혈당조절 및 제 2형 당뇨의 위험 인자 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 비슷한 예로, 오렉신을 주입하게 되면 당뇨 모델 쥐에서 혈당을 낮추는 것으로 나타났다. 최근 연구에 따르면 수면 무호흡증이나 다른 수면 장애의 주요 치료책인 CPAP를 사용하게 되면 혈당 조절능력이 증가하게 되고, 혈당이 감소하였다.
2.5. 수면에 대한 대사의 조절 및 수면에 미치는 영향
Circadian clock 기능이 결여된 사람이나 쥐 모델에서 보여지는 수면의 패턴으로 보아 circadian 시스템은 수면시간을 조절하는 것으로 보인다. 초기 알츠하이머병 환자에서 활동의 정상적인 일주기 시간이 조각화되는 것을 볼 수 있으며, 이는 그 증세가 악화될수록 더 심화되는 것을 볼 수 있었다 [5]. 알츠하이머병 환자의 뇌에서는 일주기 시계가 존재하는 suprachiasmatic nucleus 에서는 뉴런이 결여되어 있다. 따라서 Circadian 시스템의 결여는 알츠하이머병에서 수면장애를 유발하는 원인일 것으로 추측하고 있다. Circadian의 결여는 알츠하이머병의 발병과 연관이 있으며, 쥐에서 아밀로이드 베타의 플라크를 증가시킨다고 한다. 그리고 circadian 시스템은 혈당조절에도 영향을 주며, 제 2형 당뇨의 위험인자로 작용할 수도 있다고 알려져 있다. 이러한 결과들을 통해 종합해보면, 수면은 circadian 시스템에 의해 조절되는데, 이는 알츠하이머병 및 당뇨병과 서로 유기적인 연관성을 지니고 있음을 보여준다.
2.6. 최근 치료책 연구 동향
앞에서도 언급했듯이 CPAP를 통한 수면 무호흡증의 치료는 수면의 질을 향상시키고, 혈당의 조절을 통해 전체적인 대사 건강을 증진시킨다. 제 2형 당뇨의 다른 치료제 역시 수면장애를 완화시키는 것으로 알려져 있다. Metformin은 제 2형 당뇨 환자에게 가장 먼저 치료책으로 이용하는 약물로, 이는 인슐린을 감소시키고 인슐린 저항성을 낮추어 준다. 또한 수면의 질을 향상시키게 되는데, 이를 통해서 혈당의 조절이 수면에 매우 효과적임을 보여준다. 아직 이 자세한 기작에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 인슐린 요법을 통한 치료는 교감 신경계의 과잉 행동으로 더욱 더 수면의 질을 악화시킬 수 있다. 오렉신은 혈당의 조절에 필수적이며 일주기의 리듬을 유지시킨다. 따라서 오렉신 수용체에 대한 저항제를 처리하면 오렉신이 수면을 더 향상시키고, 혈당조절도 향상시킬 수 있다고 알려져 있다. 또한, 이 저항제의 제 3상 임상실험에 따르면 알츠하이머병 환자에서 수면의 질이 향상되는 것을 관찰하였다. 수면의 장애는 아밀로이드 베타 및 타우의 배출을 증가시키기 때문에 수면 장애의 극복은 알츠하이머병의 진행을 늦추어 줄 것으로 기대하고 있다.
3. 결론
알츠하이머병과 제 2형 당뇨는 공통된 증상을 상당히 많이 가진 질병으로 이들은 서로의 위험인자가 되기도 하며, 함께 발병할 가능성도 높지만 그 기작에 대해서는 아직 많이 알려진 바가 없다. 이 두 질병과 수면의 관계는 따라서 흥미로운 부분 중 하나인데, 두 질병에서 모두 수면 장애가 나타난다는 점은 두 질병이 수면을 통해 연결되어 있을 가능성을 추측할 수 있기 때문이다. 최근의 연구내용을 정리하여 보았을 때, 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타 및 타우의 증가는 뉴런의 손실을 통해 수면장애를 유도하고 이러한 수면장애를 통해 아밀로이드 및 타우가 더 많이 생성, 축적되는 순환을 이루게 된다. 뿐만 아니라, 수면장애로 인한 혈당의 조절 실패는 제 2형당뇨를 유발하게 된다. 반대로, 제 2형 당뇨는 수면장애를 동반하고 이는 아밀로이드 베타 및 타우의 축적을 야기하여 알츠하이머병을 더 악화시킬 수 있다. 따라서 이 세가지의 질병은 서로 유지적인 연관성을 보이고 있으며, 수면장애의 치료를 통해서 알츠하이머병이나 제 2형 당뇨병이 증세가 호전될 수 있음을 기대할 수 있게 되었다. 완전한 치료책으로의 역할에는 미치지 못하겠지만, 수면 장애의 극복은 결국 노화에 따른 여러 질환을 예방하고 진행을 늦춰주는 부가적인 역할을 할 수 있음을 추측해볼 수 있다. 앞으로 더 많은 연구를 통하여 이들 관계에 대한 기작이 더 밝혀진다면 새로운 관점에서 각 질병의 치료책 역시 기대할 수 있을 것이라 생각한다.
알츠하이머병 (Alzheimer’s disease)은 세포 외 아밀로이드 플라크의 축척 및 세포 내 신경 섬유질인 타우 단백질 (NFT)의 축적을 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환이며, 치매질환 중에서 가장 많은 부분을 차지하는 질병이다. 이러한 발견 가능한 증세가 보이기까지 약 15-20 년 전부터 증세가 발생한다. 아밀로이드 베타 (Amyloid β)가 아밀로이드 플라크를 형성하는 현상은 발병 초기에 발견되는 초기반응이며, 이는 타우 단백질 (Tau)의 과인산화에 따른 신경섬유화의 축적을 야기한다고 알려져 있다. 아밀로이드 베타의 축적 이후 타우 단백질의 신경섬유화가 진행되지만, 이들은 각각 독립된 부위에서 발생하는 현상이다. 비록, 아밀로이드 베타의 축적이 초기에 보이는 대표적인 증상이긴 하지만, 타우 단백질의 신경섬유화의 진행상황이 오히려 신경퇴화 및 그 증세의 진행과 일치하는 것으로 알려져 있다. 질병의 발병 및 진행은 유전적, 환경적 원인이 다양하다. 뇌의 저 대사 (hypometabolism), 초흥분성 (hyperexcitability), 산화적 스트레스, 미토콘드리아의 기능장애, 인슐린 저항성, 염증반응 등이 모두 알츠하이머 병의 발병 및 진행과 관련이 있다. 그러나 아직 이들이 아밀로이드 베타 및 타우의 축적의 원인이 되는 것인지, 축적에 의한 결과인지는 확실하지 않다. 제 2형 당뇨병은 노화와 관련된 대사질환이다. 이는 고혈당증, 고 인슐린 혈증, 인슐린저항성, 그리고 베타 세포의 기능장애를 동반한다. 반면, 수면은 뇌의 신진 대사와 뉴런 활동 사이의 밀접한 결합에 크게 의존하는 감각 자극에 대한 의식 변화 및 의식 감소와 관련된 복잡한 항상성 메커니즘이다. 당뇨병과 수면은 알츠하이머와 관련이 있다고 알려져 있지만 정확한 관계 및 역할에 대해서는 아직 정확하게 알려져 있지 않다. 본 보고서에서는 최근 연구 발표된 신진대사와 수면이 알츠하이머와 어떤 연관이 있는지 정리하고자 한다.
2. 주요 내용
2.1. 알츠하이머병에서 당대사와 신경활성도의 관계
대사의 활성도와 신경 활성의 관계는 뇌의 기능을 유지하는데 있어 중요한 요소로 알려져 있다. 이는 또한 알츠하이머 병의 진행과도 관련이 있다. 알츠하이머 병의 전임상 단계에서 보여지는 저 대사 현상 전에 특히 아밀로이드 베타 및 타우 단백질에 취약한 뇌의 부위는 뇌의 기능유지를 위해 포도당에 많이 의존하며, 어린 연령에서는 포도당의 소비도 증가하여 있다고 한다. 따라서 호기성 해당 (Aerobic glycolysis )과정은 알츠하이머의 진단 마커로 각광을 받고 있다. 산화적 인산화 및 ATP의 생성에 충분한 산소 농도가 존재하더라도, 아밀로이드 베타의 침착이 관찰되는 뇌의 영역은 에너지 생성에 필요한 것 이상으로 포도당을 이용한다 [1]. 또한, 아밀로이드 베타의 침착에 취약한 뇌의 영역은 뇌의 기본 모드 네트워크와 현저하게 겹치며, 이 네트워크에서는 높은 혈중 산소 농도와 높은 호기성 해당작용, 높은 신경 활성도를 보인다. 아밀로이드 베타가 증가한 정상 성인에서는 기본 모드 네트워크의 연결이 증가하여 있는데, 이는 타우 단백질의 침착이 증가할수록 감소하게 된다. 최근 연구에 따르면 높은 아밀로이드 베타의 침착을 보이고 낮은 해당작용을 보이는 경우 타우의 침착이 더 많이 관찰되었다. 이러한 관계는 신진 대사적으로 신경 활성을 보이는 뇌의 영역과 병리에 민감한 영역의 연관성을 보여주는 흥미로운 관계이다.
뇌간질 액 (ISF)의 포도당 소비 및 농도는 신경 활성화의 변화와도 밀접한 관련이 있다. 그러나 신경과 대사의 활성관계가 알츠하이머병의 병변에 관련이 있는지는 아직 명확히 알려지지 않았다. 혈당의 증가는 알츠하이머의 병변을 촉진하고 아밀로이드 베타의 축적을 증가시킨다고 알려져 있다. 비슷하게, 제 2형 당뇨병의 치료에 동반되는 저혈당증은 알츠하이머병의 발병위험을 증가시킨다고 한다. 또한 말초 대사의 변동은 뇌 대사 및 아밀로이드 베타의 방출을 변화시킬 뿐만 아니라 아밀로이드 플라크가 혈당 변화에 대한 뇌의 반응에 영향을 미친다. 타우 단백질은 세포질에 존재하는 단백질이며, 병리학적 타우는 뉴런 내에 축적되지만, 이 외에도 ISF 및 뇌척수액에서도 발견되는데, 이는 타우가 뉴런으로보터 방출될 수 있음을 보여준다. 세포 외 타우 단백질은 처음에는 세포 사멸 과정에서 방출되는 것으로 생각되었지만, 최근 연구결과에 따르면 아밀로이드 베타와 비슷하게 일반 뉴런에서 신경 활동 중에 방출되는 것이 밝혀졌다. 세포 외 타우 응집체는 네트워크 연결을 통해서 이웃 뉴런에 흡수될 수 있으며, 이를 통해 전파 및 확산될 수 있다 [2]. 따라서 신경세포의 활성 조절 기작도 아밀로이드 베타의 양과 타우 단백질의 세포 밖 축적을 조절할 수 있음을 알 수 있다.
제 2형 당뇨병 환자는 알츠하이머병이 발병할 위험률이 2-4배가 더 많다고 알려져 있다. 당 대사과정과 당의 항상성 유지는 두 질병에서 모두 중요한 요소이다. 제 2형당뇨는 노화와 연관된 질병으로 고혈당증, 높은 인슐린 농도, 인슐린 저항성을 동반한다고 알려져 있다. 인슐린 신호의 부재 및 인슐린 저항성 역시 치매 및 알츠하이머의 발병과 연관이 있다. 또한, 고 인슐린혈증은 아밀로이드 베타 42의 순환을 증가시키고, 타우 단백질의 과인산화를 유도한다. 또한 만성적인 고인슐린혈증은 뇌의 인슐린을 감소시킨다.
2.2. 수면의 구조와 대사조절
수면은 2가지 단계로 나누어지는데, non-rapid eye movement (NREM)과 rapid eye movement (REM)으로 나누어진다. NREM은 느린 파장의 수면 (SWA)으로 전체 수면에서 큰 부분을 차지한다. SWA는 밤잠 초기에 피크를 이루며, 야간수면이 늘어남에 따라서 증가하며, 낮수면에 따라 감소한다. 이러한 현상은 신경 활성이 수면과 관련이 있음을 보여준다.
혈당 및 젖산은 수면 사이클과 깊은 연관이 있으며 또한, 이는 신경 활성과 연관되어 있다. 뇌에서 혈당의 축적은 NREM수면 동안에 증가하게 되며 이는 대사기능의 활성을 돕는다. 뇌의 젖산 농도는 깨어 있는 동안 증가한 뉴런 활동에 따라 증가하며 SWA 및 혈당농도와 관련하여 밤새 감소하며, 이는 증가한 뉴런 활동의 기간 동안 당분해 및 젖산염의 이용을 촉진한다고 알려져 있다.
2.3. 알츠하이머병과 수면의 관계
불면증은 알츠하이머병 환장에서 흔히 관찰되는 현상이며, 전임상 단계에서도 나타난다. 또한 수면의 질이 떨어지고, 깨어 있는 시간이 많을수록 인지장애 및 치매의 발병 위험이 증가한다고 알려져 있다. 나이가 들수록 수면이 줄어드는 가장 흔한 이유는 나이든 사람에게서 주로 폐쇄성 수면 무호흡증의 유병률이 높기 때문이다. 폐쇄성 수면 무호흡증은 호흡을 어렵게 하며 혈중 산소 농도를 떨어뜨리게 된다. 역학조사를 통해서 폐쇄성 수면 무호흡증이 알츠하이머병 관련 인자의 변화를 초래하고 인지장애, 치매 등의 위험도를 높이는 것으로 나타났다. 반대로 지속적인 기도압력을 통해 수면 무호흡증을 치료하게 되면 산화적 스트레스가 줄어들고 아밀로이드 베타 및 타우 단백질 역시 정상화된다. 아밀로이드 베타와 타우가 신경 활성에 따라 분비됨에 따라서, 뇌의 ISF 내의 아밀로이드 베타 및 타우 단백질의 양은 수면/각성주기에 따른 뉴런 활성의 리듬과 유사하다고 한다. ISF의 아밀로이드 베타 및 타우는 깨어있는 정도와 관련이 있으며, 수면이 줄어들 때 증가한다 [3]. 또한 수면은 아밀로이드 베타 및 타우의 제거와 연관이 있다. 수면 중에 CSF 및 혈중 아밀로이드 베타 및 타우가 제거된다고 한다. 이를 종합해보면 수면은 아밀로이드 베타 및 타우의 생성 뿐만 아니라 제거에도 모두 연관이 있음을 알 수 있다. 수면이 줄어들면 아밀로이드 베타 및 타우가 증가하는데 이는 플라크 및 신경섬유화를 유도하고 인지장애를 유도한다. 비록 정확한 시작은 아직 밝혀지지 않았지만 신경 활성도가 역할을 할 것이라고 추측하고 있다. 수면 및 각성에 따른 뉴런 활동의 패턴 때문에 뉴런 활성도를 대변하는 젖산 (lactate)이 수면의 바이오 마커로도 사용된다. 따라서 젖산의 양은 신경 활성 및 아밀로이드 베타의 양을 대변하며 이들이 수면과 연관이 있음을 보여준다.
2.4. 수면 장애 및 대사 장애
낮은 수면의 질과 수면시간은 제 2형 당뇨에서도 나타나는 흔한 증상이다. 또한 이는 제 2형당뇨병의 발병률을 2-3배 증가시킨다. 저혈당은 시상하부에서 오렉신 뉴런을 활성화하여 각성시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는 제 2형당뇨병 환자에서는 저해되는데, 당뇨병 환자에서는 저혈당증이 각성을 증가시키는데 실패하고, 이로 인해 혈당의 조절에 문제가 생겨 이상적인 자율적 각성 시스템의 조절을 못하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 따르면 제 2형 당뇨와 관련된 수면의 문제는 수면 중 호흡장애가 원인이 된다고 한다. 폐쇄성 수면 무호흡증은 비만과 긴밀한 관련이 있다. 수면 무호흡증과 제 2형 당뇨의 발병률 증가의 관계는 낮아진 혈당의 조절력 및 인슐린의 민감도에 의한 것이며, 수면 무호흡증의 정도가 심할수록 혈당의 조절력도 악화된다 [4]. 수면 장애는 혈당의 조절을 둔감하게 하며, 인슐리에 대한 민감도도 떨어뜨린다. 이들은 모두 제 2형 당뇨의 위험요소이며, 초기 알츠하이머병에서 나타나는 증세이다. 아직 이 기작에 대해서는 완전히 이해되고 있지 않지만, 당 대사를 감소시켜 내분비 기능을 변화시켜 염증반응을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한 수면장애는 ANLS 관련 유전자를 증가시키는데 특히 신경아교세포에서 증가한다. 노화 및 수면 무호흡증에서 나타나는 증상인 Slow wave sleep을 선택적으로 저해하면 인슐린의 민감성이 떨어지며, 혈당 조절이 저해된다. 이는 특히 slow wave sleep가 혈당조절 및 제 2형 당뇨의 위험 인자 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 비슷한 예로, 오렉신을 주입하게 되면 당뇨 모델 쥐에서 혈당을 낮추는 것으로 나타났다. 최근 연구에 따르면 수면 무호흡증이나 다른 수면 장애의 주요 치료책인 CPAP를 사용하게 되면 혈당 조절능력이 증가하게 되고, 혈당이 감소하였다.
2.5. 수면에 대한 대사의 조절 및 수면에 미치는 영향
Circadian clock 기능이 결여된 사람이나 쥐 모델에서 보여지는 수면의 패턴으로 보아 circadian 시스템은 수면시간을 조절하는 것으로 보인다. 초기 알츠하이머병 환자에서 활동의 정상적인 일주기 시간이 조각화되는 것을 볼 수 있으며, 이는 그 증세가 악화될수록 더 심화되는 것을 볼 수 있었다 [5]. 알츠하이머병 환자의 뇌에서는 일주기 시계가 존재하는 suprachiasmatic nucleus 에서는 뉴런이 결여되어 있다. 따라서 Circadian 시스템의 결여는 알츠하이머병에서 수면장애를 유발하는 원인일 것으로 추측하고 있다. Circadian의 결여는 알츠하이머병의 발병과 연관이 있으며, 쥐에서 아밀로이드 베타의 플라크를 증가시킨다고 한다. 그리고 circadian 시스템은 혈당조절에도 영향을 주며, 제 2형 당뇨의 위험인자로 작용할 수도 있다고 알려져 있다. 이러한 결과들을 통해 종합해보면, 수면은 circadian 시스템에 의해 조절되는데, 이는 알츠하이머병 및 당뇨병과 서로 유기적인 연관성을 지니고 있음을 보여준다.
2.6. 최근 치료책 연구 동향
앞에서도 언급했듯이 CPAP를 통한 수면 무호흡증의 치료는 수면의 질을 향상시키고, 혈당의 조절을 통해 전체적인 대사 건강을 증진시킨다. 제 2형 당뇨의 다른 치료제 역시 수면장애를 완화시키는 것으로 알려져 있다. Metformin은 제 2형 당뇨 환자에게 가장 먼저 치료책으로 이용하는 약물로, 이는 인슐린을 감소시키고 인슐린 저항성을 낮추어 준다. 또한 수면의 질을 향상시키게 되는데, 이를 통해서 혈당의 조절이 수면에 매우 효과적임을 보여준다. 아직 이 자세한 기작에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 인슐린 요법을 통한 치료는 교감 신경계의 과잉 행동으로 더욱 더 수면의 질을 악화시킬 수 있다. 오렉신은 혈당의 조절에 필수적이며 일주기의 리듬을 유지시킨다. 따라서 오렉신 수용체에 대한 저항제를 처리하면 오렉신이 수면을 더 향상시키고, 혈당조절도 향상시킬 수 있다고 알려져 있다. 또한, 이 저항제의 제 3상 임상실험에 따르면 알츠하이머병 환자에서 수면의 질이 향상되는 것을 관찰하였다. 수면의 장애는 아밀로이드 베타 및 타우의 배출을 증가시키기 때문에 수면 장애의 극복은 알츠하이머병의 진행을 늦추어 줄 것으로 기대하고 있다.
3. 결론
알츠하이머병과 제 2형 당뇨는 공통된 증상을 상당히 많이 가진 질병으로 이들은 서로의 위험인자가 되기도 하며, 함께 발병할 가능성도 높지만 그 기작에 대해서는 아직 많이 알려진 바가 없다. 이 두 질병과 수면의 관계는 따라서 흥미로운 부분 중 하나인데, 두 질병에서 모두 수면 장애가 나타난다는 점은 두 질병이 수면을 통해 연결되어 있을 가능성을 추측할 수 있기 때문이다. 최근의 연구내용을 정리하여 보았을 때, 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타 및 타우의 증가는 뉴런의 손실을 통해 수면장애를 유도하고 이러한 수면장애를 통해 아밀로이드 및 타우가 더 많이 생성, 축적되는 순환을 이루게 된다. 뿐만 아니라, 수면장애로 인한 혈당의 조절 실패는 제 2형당뇨를 유발하게 된다. 반대로, 제 2형 당뇨는 수면장애를 동반하고 이는 아밀로이드 베타 및 타우의 축적을 야기하여 알츠하이머병을 더 악화시킬 수 있다. 따라서 이 세가지의 질병은 서로 유지적인 연관성을 보이고 있으며, 수면장애의 치료를 통해서 알츠하이머병이나 제 2형 당뇨병이 증세가 호전될 수 있음을 기대할 수 있게 되었다. 완전한 치료책으로의 역할에는 미치지 못하겠지만, 수면 장애의 극복은 결국 노화에 따른 여러 질환을 예방하고 진행을 늦춰주는 부가적인 역할을 할 수 있음을 추측해볼 수 있다. 앞으로 더 많은 연구를 통하여 이들 관계에 대한 기작이 더 밝혀진다면 새로운 관점에서 각 질병의 치료책 역시 기대할 수 있을 것이라 생각한다.