암과 메티오닌 제한
2020-03-16
org.kosen.entty.User@321855e6
장현준(hjang)
1. 서론
암은 세계적으로 사망의 주요한 원인이 되고 있으며 이를 치료하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다. 암의 종류와 진행 정도에 따라 약물 치료와 방사선 치료, 면역 치료, 표적 치료 등 여러 방법 들이 치료에 사용되고 있다. 전형적인 약물 치료는 암세포의 빠른 분열을 억제하는 것을 바탕으로 하는 일차적인 암 치료법이다. 이 방법이 많은 환자의 수명을 증가 시키지만 정상세포에 대한 독성이 심각한 건강 문제를 유발 하기도 한다. 최근의 조사에 따르면 미국에서 약물 치료를 받은 80 % 환자가 피로감을 느끼며 48 %가 통증, 메스꺼움, 구토 증상을 겪는 것으로 나타났다. 뿐만 아니라 여러 사이클의 치료 이후에 몇몇 환자에서 약물 저항성이 나타나면서 약물 치료의 효과가 제한적임이 제시되고 있다. 최근에는 세포 독성의 비특이적 약물에 의한 항암 치료에서 높은 선택적, 기전 기반의 치료법에 대한 관심이 증가하고 있으며 이는 진보적인 영양분 치료법에 대한 길을 열어주고 있다.
황 아미노산인 메티오닌의 외부 소스에 대한 많은 암세포들의 의존성은 메티오닌 식이 제한 요법을 상당한 가능성을 지닌 항암 치료법으로 만들어 준다. 메티오닌 제한은 호모 시스테인(homocysteine) 있을 때 정상세포에는 영향을 주지 않으나 여러 유형의 암세포에서 세포분열과 성장을 억제한다. 동물 모델에서는 암세포의 성장을 억제할 뿐만 아니라 약물치료와 방사선치료의 효과를 향상 시키기도 한다. 여기서는 메티오닌 제한에 의한 암세포 성장 억제의 효과와 그 작용 기전 등에 대한 최신 연구 결과들을 기술한다.
2. 메티오닌 제한
메티오닌은 필수 아미노산으로 살아가기 위해서 지속적으로 음식으로 섭취를 해야 한다. 생존을 위해 메티오닌의 소모가 필수적임에도 불구하고 동물의 식이와 세포 배양액에서 메티오닌의 제한적 제공이 지방 감소와 인슐린 감수성 증가, 염증 반응과 산화적 스트레스 감소, 수명 증가의 여러 대사적 효과를 나타내었다. 실제, 80 % 적은 메티오닌 식이를 제공한 쥐(rat)은 정상 식이를 한 쥐보다 40 % 이상 오래 살았다. 이후 연구에서 비근교계 생쥐(mouse)와 다른 노화 관련 질병을 가지는 여러 쥐 계통에서 메티오닌 식이 제한이 수명 연장 효과가 있음이 밝혀졌다. 이러한 수명 연자의 효과는 메티오닌 식이 제한에 의한 산화적 스트레스와 염증의 감소와 자가포식(autophagy)의 변화 심장을 보호하는 호르몬의 증가 등에 의해 나타나는 것으로 밝혀졌으며 암 발생률의 감소와 암 사망률의 전반적인 감소에 의해서도 메티오닌에 의한 수명 증가가 일어나는 것으로 제시 되었다.
인슐린에 대한 감수성 증가와 지방을 감소 시키는 메티오닌 식이 제한의 능력은 여러 종류의 암들이 비만과 인슐린 저항성에 밀접하게 관련되어 있다는 점에서 항암 가능성과 직접적으로 연결 되거나 항암 효과가 이러한 능력에 의한 이차적인 결과 일 수 있다. 생쥐에서 8 주간의 메티오닌 식이제한이 인슐린 감수성의 3,1배 증가를 나타냈으며 조직 특이적인 포도당 흡수 증가를 보여주었다. 뿐만 아니라 메티오닌 식이 제한은 생쥐의 간과 근육, 갈색과 백색 지방에서 인슐린 자극에 의한 Akt의 인산화의 증가를 나타내었다. 메티오닌 식이제한에 의한 인슐린 감수성 효과는 몸무게와 지방 감소에 의해 나타날 수도 있다. 하지만 HepG2 세포에서 메티오닌 농도를 제한함에 따라 인슐린 신호가 강화됨이 제시되면서 메티오닌 제한에 의한 효과가 간세포 자체적인 효과임이 제시 되었다. 메티오닌 제한의 효과는 필수아미노산이 아닌 시스테인이 없을 때 더욱 효과적이다. 메티오닌 제한에 의한 대사와 항산화 효과는 시스테인을 처리함으로써 사라지게 된다.
3. 메티오닌 대사
메티오닌은 많은 생명 활동에 관여하고 있지만 암과 관련하여 글루타티온(glutathione) 형성과 폴리아민(polyamine) 합성, 메틸(methyl) 그룹의 제공과 같이 크게 3가지 주요한 기능을 나타낸다.
3.1. 글루타티온 형성
글루타티온(GSH)은 티올(thiol) 항산화제로 ROS(reactive oxygen species)를 잡아주고 산화된 글루타티온(GSSG)을 형성하게 된다. 조직에서 GSH의 감소와 GSH/GSSG의 비율 감소는 산화적 스트레스의 생체지표가 된다. 세포내부의 ROS는 PI3K 경로를 활성화하고 이는 암세포의 성장과 연결이 된다. 지속적인 산화적 스트레스는 만성적인 염증을 유발하고 암세포의 발달과 진행을 이끌게 된다.
GSH 생산에 관여하는 경로는 메티오닌과 같은 여러 인자에 의해 조절을 받는다. 트랜스 황화(trans-sulfuration) 경로에서 메티오닌은 GSH 형성에 필수적인 시스테인의 전구체이다. 놀랍게도 실제 쥐에게 메티오닌이 80% 제한된 섭식을 제공하면 황 아미노산 대사의 순응에 따라 혈액 내 GSH의 양이 실제로 증가하게 된다. 하지만 간에서의 GSH 농도는 감소한다. 메티오닌 제한에 의한 간의 GSH 감소에도 불구하고 메티오닌 제한은 산화적 스트레스를 증가시키지 않는다. 이는 부분적으로 메티오닌 제한이 간에서 항산화 능력을 향상시키고 proton leak을 증가시키며 ROS 생산을 감소시키기 때문이다. ROS 중화(neutralization)에서 GSH의 역할 때문에 적혈구에서 GSH의 양을 증가시키는 메티오닌 제한의 효과가 잘 나타난다. 여러 동물 실험에서 40 %까지 메티오닌의 섭취를 제한하면 여러 조직에서 미토콘드리아의 ROS 형성이 감소하며 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상을 줄이게 된다.
3.2. 폴리아민 합성
폴리아민은 염색체 구조를 보존하고 이온 채널을 조절하며 막 안정성을 유지하는 데 필수적인 작고 자연 발생하는 양이온이다. 메티오닌은 폴리아민, 스퍼미딘 및 스퍼민의 전구체이다. S- 아데노실 메티오닌 데카르복실라제(SAMDC)는 폴리아민 생합성과 관련된 주요 효소이다. 촉매 반응의 생성물인 탈 카르복실화 S-아데노실 메티오닌(dcSAM)은 스퍼미딘과 스퍼민의 생합성에서 아미노 프로필 공여체로서 작용한다. 스퍼미딘은 대부분의 세포에서 합성되지만, 스페르민은 진핵 세포에서 SAMDC에 의한 S-아데노실 메티오닌의 탈 카르복실화로부터 형성된다. 폴리아민은 전사 및 번역 단계를 조절함으로써 단백질 합성을 조절한다. 폴리아민은 진핵 세포의 성장 및 증식에 관여한다. 따라서, 폴리아민이 없으면 세포주기가 중단되어 세포사멸이 유발된다. 연구에 따르면 폴리아민 수치가 상승하면 종양 성장이 증가하는 것으로 나타났다. 알파-디플루오로메틸오르니틴과 같은 폴리아민 대사 억제제는 폴리아민 생산의 감소 및 암 세포에서의 세포주기 및 DNA 합성의 붕괴를 초래한다. 또한, 다른 연구는 성장 억제의 메커니즘이 폴리아민 생합성의 하향 조절 및 시클린-의존성 인산화효소 억제제, p21의 유도를 포함한다는 것을 제안한다. 암에서는 종종 폴리아민 대사가 중단되어 산화적 손상이 증가한다. 폴리아민 대사는 여러 유형의 암 치료를 위한 잠재적 목표이다. 폴리아민 합성이 메티오닌에 의존한다는 것을 고려하면, 메티오닌 제한은 폴리아민 형성을 하향 조절함으로써 암 세포 성장을 억제하는 새로운 항암 접근법일 수 있다.
3.3. DNA 메틸화
DNA 메틸화는 가장 잘 특성화된 후성 유전학적 변형 중 하나이다. 메틸화는 70 %의 시토신 염기에서 나타나는 대부분의 CpG 디뉴클레오티드에서 발생한다. 암은 전반적인 DNA 저메틸화 및 유전자-특이적과 메틸화와 관련이 있다. 유전자 프로모터 영역에서 CpG island의 과메틸화는 전사의 비정상적 침묵을 유발할 수 있으며, 종양 억제 유전자의 하향 조절을 위한 메커니즘이 된다. 실제로, 특정 유전자의 CpG island과 메틸화는 많은 암 유형에서 특징적으로 나타난다. S-아데노실 메티오닌(SAM)은 DNA, RNA, 히스톤, 인지질, 카테콜아민 및 단백질의 메틸화를 위한 보편적인 메틸 공여체이다. SAM의 존재하에 다양한 바이오마커 (TFPI2, SEPT9, GSTP1, MGMT)의 메틸화는 종양 성장 또는 억제에 변화를 일으키는 것으로 나타났다. 메틸화는 가역적 변형이며, 메티오닌의 식이 제한은 DNA 메틸화 패턴을 수정하여 암 발생 및 진행에 영향을 미칠 가능성이 있음이 제시되었다.
일반적으로, 노화는 특정 유전자의 일부 영역이 과메틸화 되기는 하지만 전반적인 DNA의 저메틸화와 관련이 있다. 메티오닌 대사는 메틸화 및 수명을 변화시킬 수 있는 DNA 메틸 트랜스퍼 라제에 의해 감지되는 것으로 제시되었다. 흥미롭게도 설치류에서 메티오닌의 식이 제한은 동물의 나이에 따라 전반적인 DNA 메틸화 양상에 다양한 영향을 미쳤다. 12 주간의 메티오닌 식이 제한은 나이든 (처치 후 1년) 생쥐의 간에서 전반적인 DNA 메틸화를 증가 시켰지만, 어린 (처리 후 6 주) 생쥐에서 간의 전반적인 DNA 메틸화에는 영향을 미치지 않았다. 이러한 데이터는 변화된 DNA 메틸화가 메티오닌 식이제한에 의한 건강상의 이점에 중요한 요소일 수 있음을 시사한다.
3. 메티오닌 제한과 암
1959년에 메티오닌 제한에 대한 초기 연구 중 하나는 특정 아미노산이 부족한 식이에서 나타나는 결과를 연구했다. 이 연구는 모든 아미노산에서 대해 완전하거나 하나의 필수 아미노산이 없는 이소칼로리식이를 먹은 쥐에 대해 연구 했다. Walker 종양의 이식 및 10 일 분량의 식이 후 쥐를 서로 다른 그룹으로 나누었다. 각 그룹에 5 일 동안 다른 아미노산 조성을 가진 특정식이를 공급했다. 이 연구의 초기 목표는 질소 균형과 아미노산 제한에 대한 두 가지 상반된 견해를 구별하는 것이었지만, 결과는 메티오닌, 발린 또는 이소류신이 부족한 사료를 먹은 쥐에서 종양 성장이 크게 감소한 것으로 나타났다.
1974 년에 발표 된 후속 연구는 특히 메티오닌에 초점을 맞추었다. 이 연구는 W-256 (쥐 유방암 세포주), L1210 (생쥐 림프성 백혈병 세포주), J111 (사람 백혈병 세포주), 쥐의 간 상피 및 간 섬유 아세포, 쥐의 피부 섬유 아세포를 포함한 조직 배양에 대해 수행되었다. 마우스, 및 정상 또는 악성인 사람 유방 및 전립선 세포. 메티오닌을 함유하거나 호모시스테인 보충제로 메티오닌이 없는 엽산 및 시아노코발라민이 풍부한 배지에서 세포를 배양 하였다. 다른 메틸 공여체를 함유하는 배지에도 불구하고, 악성 세포의 성장은 메티오닌이 고갈된 배지에서 현저히 저해되었으며, 정상적인 세포 성장은 변하지 않았다. 이러한 효과는 정상 세포가 메티오닌 합성효소 통해 호모시스테인을 재순환하여 메티오닌을 내생적으로 공급하는 능력에 기인한다. 이것이 정상 세포에 정상적으로 작동하지만, 악성 세포에는 호모시스테인을 재순환하는 데 필요한 효소가 없기 때문에 메티오닌 제한에 의해 암세포는 영향을 받으며 건강한 세포는 정상 상태를 유지하게 된다. 이는 치료제로서 메티오닌 제한이 암 세포를 특이적으로 표적화하여 정상적인 세포에 대한 표적외 효과를 방지 할 수 있게 한다.
3. 결론
메티오닌 식이 제한은 식이 섭취 후 며칠 이내에 대부분의 인간 및 동물 연구에서 혈액 내 메티오닌의 농도를 감소시킨다. 이러한 데이터는 메티오닌 식이 제한에 의해 유발 된 암 진행의 억제가 적어도 부분적으로는 종양에 대한 세포 내재적 영향에 기인한다고 제시한다. 암과 관련된 메티오닌 대사에는 많은 변화가 있으며 메티오닌 식이가 암에 미치는 영향을 이해하면 새로운 치료법에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있을 것이다. 전임상 연구에 따르면 메티오닌 식이 제한은 예방 및 치료 상황 모두에서 시행 될 때 효과적이며 일부 표준 암 요법의 효능을 향상시킨다. 연구에 따르면 메티오닌 식이 제한은 다양한 유형과 단계의 암에서 항암 작용을 나타낸다. 메티오닌 식이 제한의 최적 정도를 확인하는 연구는 메티오닌 식이 제한이 일반적으로 암 환자에서 더 나쁜 예후와 관련된 증상인 체중 감소를 동반한다는 사실로 인해 검증이 된다. 메티오닌 식에 제한의 전임상 성공이 인간에게 적용될 것인지를 이해하기 위해서는 메티오닌 식이 제한과 암 환자의 현재 표준 치료 방법을 결합한 대규모 임상 시험이 필요하다.
메티오닌 식이 제한이 암 성장을 억제하는 메커니즘을 확인하는 데 진전이 있었다. 티미딜레이트 합성효소 활성의 억제, 감소된 폴리아민 생합성, 세포사멸 유도 및 DNA 메틸화 그리고 글루타티온 형성의 변경은 암의 유형에 따라 메티오닌 제한의 표적일 가능성이 있다. 이 분야에서 암 환자의 메티오닌 식이 제한을 적용하기 위해서는 세포 배양 및 동물 모델을 이용한 메티오닌 식이 제한의 작용 메커니즘에 대한 분자 연구가 중요할 것이다. 예를 들어, 메티오닌 제한이 티미 딜레이트 합성효소 활성 및 단백질 발현을 억제하는 메카니즘을 확인하면 새로운 약물 표적을 얻을 수 있다. 정상적인 세포는 성장을 위해 충분한 메티오닌을 합성 할 수 있지만, 많은 암 세포가 생존을 위해 외인성 메티오닌을 필요로 한다면, 메티오닌 제한은 암 치료제로서의 잠재력을 갖는다. 메티오닌 제한의 신호 경로 및 분자 메카니즘을 밝히는 것은 현재의 치료 옵션을 개선하고 암 환자를 위한 새로운 표적 치료법 개발로 이어질 수 있다.
References
1 Wanders, D., Hobson, K. & Ji, X. Methionine Restriction and Cancer Biology. Nutrients 12, doi:10.3390/nu12030684 (2020).
암은 세계적으로 사망의 주요한 원인이 되고 있으며 이를 치료하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다. 암의 종류와 진행 정도에 따라 약물 치료와 방사선 치료, 면역 치료, 표적 치료 등 여러 방법 들이 치료에 사용되고 있다. 전형적인 약물 치료는 암세포의 빠른 분열을 억제하는 것을 바탕으로 하는 일차적인 암 치료법이다. 이 방법이 많은 환자의 수명을 증가 시키지만 정상세포에 대한 독성이 심각한 건강 문제를 유발 하기도 한다. 최근의 조사에 따르면 미국에서 약물 치료를 받은 80 % 환자가 피로감을 느끼며 48 %가 통증, 메스꺼움, 구토 증상을 겪는 것으로 나타났다. 뿐만 아니라 여러 사이클의 치료 이후에 몇몇 환자에서 약물 저항성이 나타나면서 약물 치료의 효과가 제한적임이 제시되고 있다. 최근에는 세포 독성의 비특이적 약물에 의한 항암 치료에서 높은 선택적, 기전 기반의 치료법에 대한 관심이 증가하고 있으며 이는 진보적인 영양분 치료법에 대한 길을 열어주고 있다.
황 아미노산인 메티오닌의 외부 소스에 대한 많은 암세포들의 의존성은 메티오닌 식이 제한 요법을 상당한 가능성을 지닌 항암 치료법으로 만들어 준다. 메티오닌 제한은 호모 시스테인(homocysteine) 있을 때 정상세포에는 영향을 주지 않으나 여러 유형의 암세포에서 세포분열과 성장을 억제한다. 동물 모델에서는 암세포의 성장을 억제할 뿐만 아니라 약물치료와 방사선치료의 효과를 향상 시키기도 한다. 여기서는 메티오닌 제한에 의한 암세포 성장 억제의 효과와 그 작용 기전 등에 대한 최신 연구 결과들을 기술한다.
2. 메티오닌 제한
메티오닌은 필수 아미노산으로 살아가기 위해서 지속적으로 음식으로 섭취를 해야 한다. 생존을 위해 메티오닌의 소모가 필수적임에도 불구하고 동물의 식이와 세포 배양액에서 메티오닌의 제한적 제공이 지방 감소와 인슐린 감수성 증가, 염증 반응과 산화적 스트레스 감소, 수명 증가의 여러 대사적 효과를 나타내었다. 실제, 80 % 적은 메티오닌 식이를 제공한 쥐(rat)은 정상 식이를 한 쥐보다 40 % 이상 오래 살았다. 이후 연구에서 비근교계 생쥐(mouse)와 다른 노화 관련 질병을 가지는 여러 쥐 계통에서 메티오닌 식이 제한이 수명 연장 효과가 있음이 밝혀졌다. 이러한 수명 연자의 효과는 메티오닌 식이 제한에 의한 산화적 스트레스와 염증의 감소와 자가포식(autophagy)의 변화 심장을 보호하는 호르몬의 증가 등에 의해 나타나는 것으로 밝혀졌으며 암 발생률의 감소와 암 사망률의 전반적인 감소에 의해서도 메티오닌에 의한 수명 증가가 일어나는 것으로 제시 되었다.
인슐린에 대한 감수성 증가와 지방을 감소 시키는 메티오닌 식이 제한의 능력은 여러 종류의 암들이 비만과 인슐린 저항성에 밀접하게 관련되어 있다는 점에서 항암 가능성과 직접적으로 연결 되거나 항암 효과가 이러한 능력에 의한 이차적인 결과 일 수 있다. 생쥐에서 8 주간의 메티오닌 식이제한이 인슐린 감수성의 3,1배 증가를 나타냈으며 조직 특이적인 포도당 흡수 증가를 보여주었다. 뿐만 아니라 메티오닌 식이 제한은 생쥐의 간과 근육, 갈색과 백색 지방에서 인슐린 자극에 의한 Akt의 인산화의 증가를 나타내었다. 메티오닌 식이제한에 의한 인슐린 감수성 효과는 몸무게와 지방 감소에 의해 나타날 수도 있다. 하지만 HepG2 세포에서 메티오닌 농도를 제한함에 따라 인슐린 신호가 강화됨이 제시되면서 메티오닌 제한에 의한 효과가 간세포 자체적인 효과임이 제시 되었다. 메티오닌 제한의 효과는 필수아미노산이 아닌 시스테인이 없을 때 더욱 효과적이다. 메티오닌 제한에 의한 대사와 항산화 효과는 시스테인을 처리함으로써 사라지게 된다.
3. 메티오닌 대사
메티오닌은 많은 생명 활동에 관여하고 있지만 암과 관련하여 글루타티온(glutathione) 형성과 폴리아민(polyamine) 합성, 메틸(methyl) 그룹의 제공과 같이 크게 3가지 주요한 기능을 나타낸다.
3.1. 글루타티온 형성
글루타티온(GSH)은 티올(thiol) 항산화제로 ROS(reactive oxygen species)를 잡아주고 산화된 글루타티온(GSSG)을 형성하게 된다. 조직에서 GSH의 감소와 GSH/GSSG의 비율 감소는 산화적 스트레스의 생체지표가 된다. 세포내부의 ROS는 PI3K 경로를 활성화하고 이는 암세포의 성장과 연결이 된다. 지속적인 산화적 스트레스는 만성적인 염증을 유발하고 암세포의 발달과 진행을 이끌게 된다.
GSH 생산에 관여하는 경로는 메티오닌과 같은 여러 인자에 의해 조절을 받는다. 트랜스 황화(trans-sulfuration) 경로에서 메티오닌은 GSH 형성에 필수적인 시스테인의 전구체이다. 놀랍게도 실제 쥐에게 메티오닌이 80% 제한된 섭식을 제공하면 황 아미노산 대사의 순응에 따라 혈액 내 GSH의 양이 실제로 증가하게 된다. 하지만 간에서의 GSH 농도는 감소한다. 메티오닌 제한에 의한 간의 GSH 감소에도 불구하고 메티오닌 제한은 산화적 스트레스를 증가시키지 않는다. 이는 부분적으로 메티오닌 제한이 간에서 항산화 능력을 향상시키고 proton leak을 증가시키며 ROS 생산을 감소시키기 때문이다. ROS 중화(neutralization)에서 GSH의 역할 때문에 적혈구에서 GSH의 양을 증가시키는 메티오닌 제한의 효과가 잘 나타난다. 여러 동물 실험에서 40 %까지 메티오닌의 섭취를 제한하면 여러 조직에서 미토콘드리아의 ROS 형성이 감소하며 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상을 줄이게 된다.
3.2. 폴리아민 합성
폴리아민은 염색체 구조를 보존하고 이온 채널을 조절하며 막 안정성을 유지하는 데 필수적인 작고 자연 발생하는 양이온이다. 메티오닌은 폴리아민, 스퍼미딘 및 스퍼민의 전구체이다. S- 아데노실 메티오닌 데카르복실라제(SAMDC)는 폴리아민 생합성과 관련된 주요 효소이다. 촉매 반응의 생성물인 탈 카르복실화 S-아데노실 메티오닌(dcSAM)은 스퍼미딘과 스퍼민의 생합성에서 아미노 프로필 공여체로서 작용한다. 스퍼미딘은 대부분의 세포에서 합성되지만, 스페르민은 진핵 세포에서 SAMDC에 의한 S-아데노실 메티오닌의 탈 카르복실화로부터 형성된다. 폴리아민은 전사 및 번역 단계를 조절함으로써 단백질 합성을 조절한다. 폴리아민은 진핵 세포의 성장 및 증식에 관여한다. 따라서, 폴리아민이 없으면 세포주기가 중단되어 세포사멸이 유발된다. 연구에 따르면 폴리아민 수치가 상승하면 종양 성장이 증가하는 것으로 나타났다. 알파-디플루오로메틸오르니틴과 같은 폴리아민 대사 억제제는 폴리아민 생산의 감소 및 암 세포에서의 세포주기 및 DNA 합성의 붕괴를 초래한다. 또한, 다른 연구는 성장 억제의 메커니즘이 폴리아민 생합성의 하향 조절 및 시클린-의존성 인산화효소 억제제, p21의 유도를 포함한다는 것을 제안한다. 암에서는 종종 폴리아민 대사가 중단되어 산화적 손상이 증가한다. 폴리아민 대사는 여러 유형의 암 치료를 위한 잠재적 목표이다. 폴리아민 합성이 메티오닌에 의존한다는 것을 고려하면, 메티오닌 제한은 폴리아민 형성을 하향 조절함으로써 암 세포 성장을 억제하는 새로운 항암 접근법일 수 있다.
3.3. DNA 메틸화
DNA 메틸화는 가장 잘 특성화된 후성 유전학적 변형 중 하나이다. 메틸화는 70 %의 시토신 염기에서 나타나는 대부분의 CpG 디뉴클레오티드에서 발생한다. 암은 전반적인 DNA 저메틸화 및 유전자-특이적과 메틸화와 관련이 있다. 유전자 프로모터 영역에서 CpG island의 과메틸화는 전사의 비정상적 침묵을 유발할 수 있으며, 종양 억제 유전자의 하향 조절을 위한 메커니즘이 된다. 실제로, 특정 유전자의 CpG island과 메틸화는 많은 암 유형에서 특징적으로 나타난다. S-아데노실 메티오닌(SAM)은 DNA, RNA, 히스톤, 인지질, 카테콜아민 및 단백질의 메틸화를 위한 보편적인 메틸 공여체이다. SAM의 존재하에 다양한 바이오마커 (TFPI2, SEPT9, GSTP1, MGMT)의 메틸화는 종양 성장 또는 억제에 변화를 일으키는 것으로 나타났다. 메틸화는 가역적 변형이며, 메티오닌의 식이 제한은 DNA 메틸화 패턴을 수정하여 암 발생 및 진행에 영향을 미칠 가능성이 있음이 제시되었다.
일반적으로, 노화는 특정 유전자의 일부 영역이 과메틸화 되기는 하지만 전반적인 DNA의 저메틸화와 관련이 있다. 메티오닌 대사는 메틸화 및 수명을 변화시킬 수 있는 DNA 메틸 트랜스퍼 라제에 의해 감지되는 것으로 제시되었다. 흥미롭게도 설치류에서 메티오닌의 식이 제한은 동물의 나이에 따라 전반적인 DNA 메틸화 양상에 다양한 영향을 미쳤다. 12 주간의 메티오닌 식이 제한은 나이든 (처치 후 1년) 생쥐의 간에서 전반적인 DNA 메틸화를 증가 시켰지만, 어린 (처리 후 6 주) 생쥐에서 간의 전반적인 DNA 메틸화에는 영향을 미치지 않았다. 이러한 데이터는 변화된 DNA 메틸화가 메티오닌 식이제한에 의한 건강상의 이점에 중요한 요소일 수 있음을 시사한다.
3. 메티오닌 제한과 암
1959년에 메티오닌 제한에 대한 초기 연구 중 하나는 특정 아미노산이 부족한 식이에서 나타나는 결과를 연구했다. 이 연구는 모든 아미노산에서 대해 완전하거나 하나의 필수 아미노산이 없는 이소칼로리식이를 먹은 쥐에 대해 연구 했다. Walker 종양의 이식 및 10 일 분량의 식이 후 쥐를 서로 다른 그룹으로 나누었다. 각 그룹에 5 일 동안 다른 아미노산 조성을 가진 특정식이를 공급했다. 이 연구의 초기 목표는 질소 균형과 아미노산 제한에 대한 두 가지 상반된 견해를 구별하는 것이었지만, 결과는 메티오닌, 발린 또는 이소류신이 부족한 사료를 먹은 쥐에서 종양 성장이 크게 감소한 것으로 나타났다.
1974 년에 발표 된 후속 연구는 특히 메티오닌에 초점을 맞추었다. 이 연구는 W-256 (쥐 유방암 세포주), L1210 (생쥐 림프성 백혈병 세포주), J111 (사람 백혈병 세포주), 쥐의 간 상피 및 간 섬유 아세포, 쥐의 피부 섬유 아세포를 포함한 조직 배양에 대해 수행되었다. 마우스, 및 정상 또는 악성인 사람 유방 및 전립선 세포. 메티오닌을 함유하거나 호모시스테인 보충제로 메티오닌이 없는 엽산 및 시아노코발라민이 풍부한 배지에서 세포를 배양 하였다. 다른 메틸 공여체를 함유하는 배지에도 불구하고, 악성 세포의 성장은 메티오닌이 고갈된 배지에서 현저히 저해되었으며, 정상적인 세포 성장은 변하지 않았다. 이러한 효과는 정상 세포가 메티오닌 합성효소 통해 호모시스테인을 재순환하여 메티오닌을 내생적으로 공급하는 능력에 기인한다. 이것이 정상 세포에 정상적으로 작동하지만, 악성 세포에는 호모시스테인을 재순환하는 데 필요한 효소가 없기 때문에 메티오닌 제한에 의해 암세포는 영향을 받으며 건강한 세포는 정상 상태를 유지하게 된다. 이는 치료제로서 메티오닌 제한이 암 세포를 특이적으로 표적화하여 정상적인 세포에 대한 표적외 효과를 방지 할 수 있게 한다.
3. 결론
메티오닌 식이 제한은 식이 섭취 후 며칠 이내에 대부분의 인간 및 동물 연구에서 혈액 내 메티오닌의 농도를 감소시킨다. 이러한 데이터는 메티오닌 식이 제한에 의해 유발 된 암 진행의 억제가 적어도 부분적으로는 종양에 대한 세포 내재적 영향에 기인한다고 제시한다. 암과 관련된 메티오닌 대사에는 많은 변화가 있으며 메티오닌 식이가 암에 미치는 영향을 이해하면 새로운 치료법에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있을 것이다. 전임상 연구에 따르면 메티오닌 식이 제한은 예방 및 치료 상황 모두에서 시행 될 때 효과적이며 일부 표준 암 요법의 효능을 향상시킨다. 연구에 따르면 메티오닌 식이 제한은 다양한 유형과 단계의 암에서 항암 작용을 나타낸다. 메티오닌 식이 제한의 최적 정도를 확인하는 연구는 메티오닌 식이 제한이 일반적으로 암 환자에서 더 나쁜 예후와 관련된 증상인 체중 감소를 동반한다는 사실로 인해 검증이 된다. 메티오닌 식에 제한의 전임상 성공이 인간에게 적용될 것인지를 이해하기 위해서는 메티오닌 식이 제한과 암 환자의 현재 표준 치료 방법을 결합한 대규모 임상 시험이 필요하다.
메티오닌 식이 제한이 암 성장을 억제하는 메커니즘을 확인하는 데 진전이 있었다. 티미딜레이트 합성효소 활성의 억제, 감소된 폴리아민 생합성, 세포사멸 유도 및 DNA 메틸화 그리고 글루타티온 형성의 변경은 암의 유형에 따라 메티오닌 제한의 표적일 가능성이 있다. 이 분야에서 암 환자의 메티오닌 식이 제한을 적용하기 위해서는 세포 배양 및 동물 모델을 이용한 메티오닌 식이 제한의 작용 메커니즘에 대한 분자 연구가 중요할 것이다. 예를 들어, 메티오닌 제한이 티미 딜레이트 합성효소 활성 및 단백질 발현을 억제하는 메카니즘을 확인하면 새로운 약물 표적을 얻을 수 있다. 정상적인 세포는 성장을 위해 충분한 메티오닌을 합성 할 수 있지만, 많은 암 세포가 생존을 위해 외인성 메티오닌을 필요로 한다면, 메티오닌 제한은 암 치료제로서의 잠재력을 갖는다. 메티오닌 제한의 신호 경로 및 분자 메카니즘을 밝히는 것은 현재의 치료 옵션을 개선하고 암 환자를 위한 새로운 표적 치료법 개발로 이어질 수 있다.
References
1 Wanders, D., Hobson, K. & Ji, X. Methionine Restriction and Cancer Biology. Nutrients 12, doi:10.3390/nu12030684 (2020).