약물의 뇌전달연구 동향
2020-03-25
org.kosen.entty.User@37392781
이재현(jaelee122)
약물의 뇌전달연구 동향
이재현, jaelee122@hanmail.net
한국산업기술진흥협회
Key words
영문 키워드: Nanoparticles, BBB, Tumor, Metallic nanotechnology, Brain drug delivery
한글 키워드: 나노입자, 혈-뇌장벽, 종양, 금속 나노기술, 약물뇌전달
1. 서론
나노기술은 인간에 큰 도움이 되어 과학자들은 질병치료에 놀라운 효과를 주는 나노 의약품을 만들고 있다. 약물과 전달물질들 크기를 나노 크기로 줄이면 물리화학적 특성에 큰 영향을 주어 약물분자의 흡수, 대사, 배설 등을 원활하게 하는 약동태학이 많이 개선된다. 현재 나노입자의 생물학적 이용이 현저이 증가하고 있으며 실제 임상에 끼지 활용되고 있다. 나노입자는 크기가 1 – 100 nm인 입자들을 말하며 나노 크기이기 때문에 높은 침투성, 높은 반응성, 큰 표면적 및 양자특성을 가지고 있다.(1) 나노입자를 의학에 활용하는 것은 신체의 단백질, 지질과 같은 자연 나노입자들에서 영감을 얻었다. 약물이 캡슐화된 지질과 고분자 나노전달체들은 지속적으로 약물의 표적전달을 가능하게 하고 있다.(2)
2. 약물 뇌전달의 문제점
인간 뇌의 마이크로혈관은 독특하며 뇌부피의 3%를 차지한다. 미세혀관은 7-10 μm이며 이들은 40 μm씩 떨어져 있고 적혈구의 크기는 6 – 8 μm이다. 이들 마이크로혈관 네트워크가 물질들을 주로 뇌에 운반한다. 중추신경계 (central nervous system, CNS)에서 미세혈관은 혈-뇌장벽 (blood-brain barrier, BBB)이라고 알려진 내피세포로 입혀져 있으며 이는 신체내의 타 미세혈관과 다른 구조로 되어있다. 이 미세혈관들은 아래 그림 1에서와 같이 밀집된 접합으로 봉합되어 있어 여러 외부물질이 뇌에 들어오는 것을 막는다.(3).
BBB의 내피세포들은 인접세포 플라스마 막의 정점에서 접합복합체를 형성한다. 이들은 내피세포 간의 세포질 관련된 단백질에 의하여 세포질의 여러 막 횡단 단백질의 상호작용으로 만들어진다. 내피세포의 장벽특성은 벽세포, 면역세포 및 아교세포들에 의한 것이다. 미세관의 바깥쪽은 성상세포 종족이 차지하고 있다.
그림 1. 혈-뇌장벽 (BBB) (3)
3. 약물의 뇌전달 방법들
약물을 BBB속으로 전달하기 위하여 침투성을 증가시키는 여러 방법들이 있다. 첫 번째 방법은 약물을 BBB의 장애를 거쳐 뇌에 직접 투여하는 침습적 방법이다. 이는 뇌 내에 그리고 척추강 내에 투약하는 방법으로 개두술이 필요하다. 장점은 여러 저분자 및 고분자들이 전달된다. 두 번째는 비강내 투여이다. 이는 뇌와 코 간의 가교인 후각망울 때문에 가능하다. 비강경로를 통하여 여러 화합물들이 CNS로 운반이 가능하다. 다른 방법은 고장용액을 경동맥을 통해 순환시스템에 가하면 세포들의 수축으로 접합이 열리게 된다. 이 방법으로 30분간 약물을 투여할 수 있다. 세 번째 방법은 화학적 개질로 침투성을 높여 약물의 세포간 이동을 원활하게 하는 것이다. 세포 간의 이동은 비츰습적이고 독특한 운송 시스템이며 세포내 흡수이다. 이는 BBB의 교란에 비해 극히 최소한의 신경독성을 나타낸다. 나노입자들을 뇌전달에 이용하는 것은 예전 치료보다 개선된 방법이다. 나노입자들을 비강 말초신경에 효과적으로 이용할 수 있다. 나노 조제들은 액체이며, 점막부착성 및 온도민감성 때문에 긴 체류시간을 갖는다. 이 조제면에서 나노 에멀젼은 CNS에 약물을 전달하는 기대가 큰 후보자이다. 장차 이 나노 에멀젼 조제의 약물전달은 물리화학적 면은 물론이고 바이오 인터페이스와 같은 많은 면을 고려하여야 할 것이다.(4) 아래 표 1에는 약물의 나노조제들의 개선된 이점을 열거하였다.(5)
표 1. 약물의 나노조제들
4. 약물 뇌전달로 치료하는 질병들
4.1. 나노약물에 의한 뇌종양 치료
4.2. 간질 치료
4.3. 파킨슨병
4.5. 뇌혈관 질병
5. 뇌 표적 나노소재들
6. 결론
나노기술은 약물을 표적장소에 전달하는 나노전달 개발에 독특한 기회를 주고 있으며 BBB 횡단을 극복하고 있다. 나노소재는 표면적이 넓고 나노크기 약제들은 약물의 뇌 전달, 유전자 전달, 생화학적 영상 및 분석적 바이오센서 분야에서 기대를 모으고 있다. 나노소재들은 타 소재들에 비해 특이한 물리화학적 및 유기적 특성을 가지고 있다. 나노소재들의 특성은 바이오분자들 및 세포들에 크기, 용해성, 모양, 표면구조, 전하 및 복합체로서 큰 영향을 미칠 것이다.
References
이재현, jaelee122@hanmail.net
한국산업기술진흥협회
Key words
영문 키워드: Nanoparticles, BBB, Tumor, Metallic nanotechnology, Brain drug delivery
한글 키워드: 나노입자, 혈-뇌장벽, 종양, 금속 나노기술, 약물뇌전달
1. 서론
나노기술은 인간에 큰 도움이 되어 과학자들은 질병치료에 놀라운 효과를 주는 나노 의약품을 만들고 있다. 약물과 전달물질들 크기를 나노 크기로 줄이면 물리화학적 특성에 큰 영향을 주어 약물분자의 흡수, 대사, 배설 등을 원활하게 하는 약동태학이 많이 개선된다. 현재 나노입자의 생물학적 이용이 현저이 증가하고 있으며 실제 임상에 끼지 활용되고 있다. 나노입자는 크기가 1 – 100 nm인 입자들을 말하며 나노 크기이기 때문에 높은 침투성, 높은 반응성, 큰 표면적 및 양자특성을 가지고 있다.(1) 나노입자를 의학에 활용하는 것은 신체의 단백질, 지질과 같은 자연 나노입자들에서 영감을 얻었다. 약물이 캡슐화된 지질과 고분자 나노전달체들은 지속적으로 약물의 표적전달을 가능하게 하고 있다.(2)
2. 약물 뇌전달의 문제점
인간 뇌의 마이크로혈관은 독특하며 뇌부피의 3%를 차지한다. 미세혀관은 7-10 μm이며 이들은 40 μm씩 떨어져 있고 적혈구의 크기는 6 – 8 μm이다. 이들 마이크로혈관 네트워크가 물질들을 주로 뇌에 운반한다. 중추신경계 (central nervous system, CNS)에서 미세혈관은 혈-뇌장벽 (blood-brain barrier, BBB)이라고 알려진 내피세포로 입혀져 있으며 이는 신체내의 타 미세혈관과 다른 구조로 되어있다. 이 미세혈관들은 아래 그림 1에서와 같이 밀집된 접합으로 봉합되어 있어 여러 외부물질이 뇌에 들어오는 것을 막는다.(3).
BBB의 내피세포들은 인접세포 플라스마 막의 정점에서 접합복합체를 형성한다. 이들은 내피세포 간의 세포질 관련된 단백질에 의하여 세포질의 여러 막 횡단 단백질의 상호작용으로 만들어진다. 내피세포의 장벽특성은 벽세포, 면역세포 및 아교세포들에 의한 것이다. 미세관의 바깥쪽은 성상세포 종족이 차지하고 있다.
그림 1. 혈-뇌장벽 (BBB) (3)
3. 약물의 뇌전달 방법들
약물을 BBB속으로 전달하기 위하여 침투성을 증가시키는 여러 방법들이 있다. 첫 번째 방법은 약물을 BBB의 장애를 거쳐 뇌에 직접 투여하는 침습적 방법이다. 이는 뇌 내에 그리고 척추강 내에 투약하는 방법으로 개두술이 필요하다. 장점은 여러 저분자 및 고분자들이 전달된다. 두 번째는 비강내 투여이다. 이는 뇌와 코 간의 가교인 후각망울 때문에 가능하다. 비강경로를 통하여 여러 화합물들이 CNS로 운반이 가능하다. 다른 방법은 고장용액을 경동맥을 통해 순환시스템에 가하면 세포들의 수축으로 접합이 열리게 된다. 이 방법으로 30분간 약물을 투여할 수 있다. 세 번째 방법은 화학적 개질로 침투성을 높여 약물의 세포간 이동을 원활하게 하는 것이다. 세포 간의 이동은 비츰습적이고 독특한 운송 시스템이며 세포내 흡수이다. 이는 BBB의 교란에 비해 극히 최소한의 신경독성을 나타낸다. 나노입자들을 뇌전달에 이용하는 것은 예전 치료보다 개선된 방법이다. 나노입자들을 비강 말초신경에 효과적으로 이용할 수 있다. 나노 조제들은 액체이며, 점막부착성 및 온도민감성 때문에 긴 체류시간을 갖는다. 이 조제면에서 나노 에멀젼은 CNS에 약물을 전달하는 기대가 큰 후보자이다. 장차 이 나노 에멀젼 조제의 약물전달은 물리화학적 면은 물론이고 바이오 인터페이스와 같은 많은 면을 고려하여야 할 것이다.(4) 아래 표 1에는 약물의 나노조제들의 개선된 이점을 열거하였다.(5)
표 1. 약물의 나노조제들
| 약제명 | 구성 성분 | 제조방법 | 크기(μm) | 효과 |
| Carbamazepine | 콩기름/Lecithin/1-O-alkylgrycerol | 고압 균질화 | 207.3 0.8 | 원래 약제보다 뇌에 2.37배 전달 증가 |
| Paclitaxel | 잣기름/LipoidTM | 초음파처리 | 212. | 파크리탁셀과 세라미드와의 합제로 사용시 U-118세포의 사멸 증가 |
| Atovaquone | 포도씨유 /polysorbate 80 | 급속 에멀젼 화 | 20 | 생존기간 연장으로 NE-AT 효과 |
| Curcumin | Linseed oil /LipoidTM/ Polyethylene glycol |
고압 균질화 | 103 | Linseed oil의 curcumin용액보다 뇌에 항산화효과 6배 |
| Carbamazepine | 콩기름/Tetra- hydrofuran |
초음파처리 | 95 | 발작에 항경련효과 약제만일때 보다 169% 생체이용율 증가 |
| Ginkgolide B | 콩기름/Lecithin/ Ethylacetate |
교반 | 80-100 | 쥐의 기억상승, 현저한 acethylcholinesterase 활성저해. 해마에서 choline acetyl-transferase 활성 상승 |
| Docetaxel | 콩기름/Lecithin/ Polloxamer 188/Glycerol/Cholic acid 용액 |
고 에너지 균질화 |
72.3 | Taxotere 보다 현저한 in vivo 독성. 신경교종 장소 표적화. 쥐의 신경교종 생존 연장 |
| Diazepam | 중간크기 사슬 tri-glcerides/콩기름/Lecithin/Tween 80 | 고압 균질화 | 195-220 | 쥐 뇌에 빠르고 강한 초기분포-긴급사항에 유효 |
| Resveratrol | 오렌지유/포도씨유/Tween 80 | 교반 | 86.4 | 뇌보호효과. SIERT1 신호경로를 통한 수술 후 인지 저해 방지 |
4. 약물 뇌전달로 치료하는 질병들
4.1. 나노약물에 의한 뇌종양 치료
뇌종양 치료는 복잡하여 BBB를 포함한 여러 장애들이 있다. WHO는 신경교종을 3가지로 분류하고 있다. 즉, 성상세포종, 희소돌기아교세포종 및 희돌기교별세포종이다. 이들 중 성상세포종이 가장 흔한 것으로 화학치료요법, 방사선 치료 및 수술로 치료하고 있으나 질병을 치료하기보다는 생존연장을 목표로 하고 있다. 종양치료는 혈관 내피 특성 및 BBB를 교란한다. 그러나 종양 초기 및 종양 진행중에 BBB구조의 변화가 없고 그대로 남아있다. 따라서 수술절제술은 적당하지 않고 화학요법은 효력이 없다.
4.2. 간질 치료
간질은 가장 심한 신경질병으로 전세계적으로 5천만명이 앓고 있다. 이 병의 특성은 재발하는 발작으로 뇌세포의 과잉 전기방전에 의한 것이다. 몇몇 간질약이 있지만 많은 환자들이 조절불능 상태를 겪는다. 경구 및 정맥경로 투여는 BBB 때문에 효과적이지 않다. 고분자 나노입자로 캡슐화 된 약물의 생분해성 나노입자들은 크기가 50-200 μm이다. 예를 들면 항-간질약을 포함하는 키토산 나노입자들은 비강 내로 투여하여 뇌에 전달되며 이 약조제는 생분해를 하지 않아 생체이용율이 높다. Angiopep-2의 전기반응 수화겔 나노입자들은 중추신경계에 잘 분포되어서 발작 중에 방출된다.(6)
4.3. 파킨슨병
파킨슨병 (Parkinson’s disease, PD)은 주로 운동시스템에 영향을 주는 중추신경계의 장기 퇴행성 질병이다. 대부분 부작용이 서서히 나타나, 떨림, 걷기에 어려움이 있다가 후에는 치매, 우울증이 생긴다. 파킨슨병의 원인은 아직 확실하지 않으나 유전적 가능성일 수도 있다. 여러 용량의 약제들이 있으나 생체이용율이 낮다. 따라서 비경구적 경로가 효과가 있다. 키토산 나노입자 조제가 뇌전달을 증가시킨다. 또한 poly (lactic-co-glycolic acid, PLGA), 고체 지질 나노입자 등이 사용되며 최근에는 금 나노입자가 이 질병치료에 효과적이라는 보고가 있다.(7) 이들 모두 비경구 투여가 간의 1차 통과 대사를 피할 수 있다
4.4. 편두통
4.4. 편두통
심한 두통은 널리 알려진 뇌신경 질병으로 계속 머리를 때리는 고통이 계속된다 이 병 환자들은 심한 구토, 위정체 및 어지러움을 느낀다. 경구투여는 성공적이지 않고 비강투여가 효과적이다. Rizatriptan benzoate 나노 에멀젼이 점막집착 겔 형태로 투여되면 빠른 대사를 피할 수 있다.(8)
4.5. 뇌혈관 질병
뇌혈관 질병은 뇌의 혈관과 뇌 순환에 영향을 끼치는 병으로 산소와 양분을 뇌에 공급하는 동맥들이 손상 내지는 이상으로 야기되어 동맥경화가 일어난다. 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중이 대표적인 질병으로, 고혈압, 흡연 및 당뇨가 원인이 된다. 과산화물 불균화효소와 같은 항산화 효소를 포함하는 PLGA 나노입자 제재가 허혈성 뇌졸중에 전임상에서 효과가 있었다. Cerium oxide, platinum and selenium과 같은 금속 나노입자등이 쥐 모델에서 뇌경색을 50% 감소한다는 보고가 있었다.(9) 극소 자성추구조체 산화철 입자들이 혈액 밀착분자-1과 결합하여 뇌경색을 MRI영상으로 검사할 수 있게 되었다.(10)
5. 뇌 표적 나노소재들
여러 다른 나노조제들이 이용된다. 즉, 고분자기반, 금속 나노입자, 탄소-기반, 지질-기반 세라믹 나노소재 및 반도체 나노소제들이 있다. 고분자-기반 나노소재는 생체적합성이고 가수분해되어 캡슐화에 이용되며 이들은 단백질 및 핵산과 같은 생리활성 거대분자들을 전달한다. 고분자 소재는 합성 및 천연 고분자가 있다. 천연 고분자는 키토산, 제라틴, 알긴산나토륨 및 알부등민이 있고 대표적 합성고분자는 polylactide, polyglycolide 및 PLGA 등이 있다. 키토산이 코팅된 PLGA 나노입자는 뇌에 16%까지 흡수된다.(11) 탄소기반 소재로는 합성 흑연-기반 소재의 사용이 증가하고 있다. 급속 나노입자들 중 최근에 금 나노입자들이 약물의 뇌 전달에 이용되고 있고 반도체 나노입자들은 의료영상용 목적으로 사용되며 양자점은 광 안정성 때문에 실시간 지속적 모니터링이 가능하여 바이오센서로 널리 사용된다.
6. 결론
나노기술은 약물을 표적장소에 전달하는 나노전달 개발에 독특한 기회를 주고 있으며 BBB 횡단을 극복하고 있다. 나노소재는 표면적이 넓고 나노크기 약제들은 약물의 뇌 전달, 유전자 전달, 생화학적 영상 및 분석적 바이오센서 분야에서 기대를 모으고 있다. 나노소재들은 타 소재들에 비해 특이한 물리화학적 및 유기적 특성을 가지고 있다. 나노소재들의 특성은 바이오분자들 및 세포들에 크기, 용해성, 모양, 표면구조, 전하 및 복합체로서 큰 영향을 미칠 것이다.
References
- Kamal, A.R., Khan, K., Fiaz, M., Dawar, F.U., 2011. Application of nanotechnology in medical diagnosis. Int. Conf. Innov. Eng. Technol. 2, 22–34. Surendiran, A., Sandhiya, S., Pradhan, S.C., Adithan, C., 2009. Novel applications of nanotechnology in medicine. Ind. J. Med. Res. 130, 689–701.
- Chen, G., Roy, I., Yang, C., Prasad, P.N., 2016. Nanochemistry and nanomedicine for nanoparticle-based diagnostics and therapy. Chem. Rev. 116, 2826–2885.
- Sandipan, Roy, 2012. Strategic drug delivery targeted to the brain: a review. Pelagia Res.Libr. 3, 17.
- Zahra Karami1, Mohammad Reza Saghatchi Zanjani1 and Mehrdad Hamidi Nanoemulsions in CNS drug delivery: recent development, impacts and challenges, Drug discovery today, Vol 24, No. 5, 2019
- Alma, A., 2019. The Blood-Brain Barrier [WWW Document]. Excelerol. URL, n.d., (accessed 8.13.19).
- 6. Bennewitz, M.F., Saltzman, W.M., 2009. Nanotechnology for delivery of drugs to the brain for epilepsy. Neurotherapeutics 6, 323–336
- Wang, Yi, Ying, X., Chen, L., Liu, Y., Wang, Ying, Liang, J., Xu, C., Guo, Y., Wang, S., Hu, W., Du, Y., Chen, Z., 2016. Electroresponsive nanoparticles improve antiseizure effect of phenytoin in generalized tonic-clonic seizures. Neurotherapeutics 13, 603–613.
- Gao, G., Chen, R., He, M., Li, J., Wang, L., Sun, T., 2019. Gold nanoclusters for Parkinson’s Bhanushali, R.S., Gatne, M.M., Gaikwad, R.V., Bajaj, A.N., Morde, M.A., 2009. Nanoemulsion based intranasal delivery of antimigraine drugs for nose to braintargeting. Indian J. Pharm. Sci. 71, 707–709.
- Ajetunmobi, A., Prina-Mello, A., Volkov, Y., Corvin, A., Tropea, D., 2014. Nanotechnologies for the study of the central nervous system. Prog. Neurobiol. 123, 18–36.
- Poellmann, M.J., Bu, J., Hong, S., 2018. Would antioxidant-loaded nanoparticles presentan effective treatment for ischemic stroke? Nanomedicine
- Li, J., Sabliov, C., 2013. PLA/PLGA nanoparticles for delivery of drugs across the bloodbrainbarrier. Nanotechnol. Rev. 2, 241–257.