당뇨와 치매의 발병 연관성에 대한 Caveolin의 기능 및 역할
2020-04-02
org.kosen.entty.User@2bb47b1e
정선민(sakura8528)
1. 개요
제 2형 당뇨병 (Type two diabetes; T2D)과 알츠하이머병 (Alzheimer’s disease)는 전세계적으로 기하급수적인 확산세를 보이는 질병이다. 질병의 확산에도 불구하고 아직 이를 치료하기 위한 효과적인 약품은 존재하지 않는다. 역학조사에 따르면 제 2형 당뇨병 환자는 일반인에 비해서 인지장애 및 알츠하이머병의 발병률이 현저히 높은 것으로 나타나며, 이는 두 질병이 공통되는 발병기작을 지니고 있음을 보여준다. 그 예로, Arvanitakis 팀의 연구결과에 따르면 제 2형 당뇨환자에서의 알츠하이머병의 발병률은 일반인에서의 알츠하이머병 발병률보다 약 65% 더 높은 것으로 나타났다 [1]. Ohara 팀은 제 2형 당뇨는 알츠하이머병의 발병위험을 거의 2배 증가시킬 수 있다고 보고하였다. 이렇게 당뇨병 환자에서 치매 및 알츠하이머병의 발병위험이 높은 이유는 신경세포에서 포도당 (glucose)의 흡수에 문제가 생기기 때문이라고 추측하고 있다.
반대로, 치매 및 알츠하이머병 환자에서 제 2형 당뇨병의 발병이 높다는 연구결과도 발표되었다. 알츠하이머병 환자에서의 제 2형 당뇨병의 발병은 환자에서 뇌세포가 퇴화됨에 따라서 베타 세포 역시 감소하기 때문이라고 예측하고 있다. 췌장에 존재하는 islet 세포 (소도)는 내분비 세포들의 덩어리로서 인슐린을 분비하는 베타 세포가 존재한다. 소도에도 뇌세포와 비슷하게 아밀로이드 전구체가 존재하는데, 이를 islet amyloid polypeptide (IAPP)라고 한다. IAPP는 효소에 의해 절단이 일어날 수 있으며, 절단에 의해 생성된 물질은 응집할 수 있다. 이러한 IAPP와 APP의 구조적인 유사성은 두 질병 간의 발병 유사성을 설명할 수 있는 실마리를 제공한다. 당 대사 (glucose metabolism)는 알츠하이머병 초기에 영향을 받게 되며, 뇌세포의 높은 글루코스 농도는 알츠알이머병의 진행정도를 확인하는 척도가 된다. 중요한 점은 뇌세포의 당 대사의 장애는 발병초기 증상이 나타나기 전보다 더 일찍 시작된다는 점이다. 또 다른 연구에서는 낮은 테스토스테론의 양은 제 2형 당뇨 및 알츠하이머병의 위험도를 증가시킨다고 발표하였다 [2]. 테스토스테론은 시냅스의 기능유지 및 노화에 따른 뇌세포의 기능유지에 기여하며, 아밀로이드 베타 및 타우의 응집을 감소시키는 것으로 알려져 있다.
그동안 여러 연구를 통해서 제 2형 당뇨, 인슐린 저항성, 그리고 알츠하이머병 간의 분자적인 관계를 보여주는 단백질들이 밝혀져 왔다. 그 대표적인 예로 인슐린이 GSK3β를 활성화시킨다는 알려져 있다. GSK3β는 타우단백질의 과인산화를 촉진하여 신경섬유화를 초래한다고 알려져 있다. 또한, 인슐린은 아밀로이드 플라크를 형성하는데 중요한 역할을 한다고도 알려져 있다 [3].
두 질병 간에서 공통적으로 변화를 보이는 신호기작은 PI3K-GSK3β 간 신호전달, 염증반응 관련 신호기작, 신경세포 스트레스 관련 신호가 있다. 다양한 기작들이 이들과 관련되어 있다. 그 예로, 인슐린 저항성은 미토콘드리아의 기능장애를 유발할 수 있으며, 결과적으로 염증반응을 유도한다. 이러한 현상은 알츠하이머병에서도 공통적으로 나타나는 현상이다.
두 질병 간의 관계를 살펴볼 수 있는 또다른 기작은 특정 단백질 또는 펩타이드의 응집현상이다. 알츠하이머병에서는 아밀로이드 베타 (Amyloid beta)의 응집이 세포에 독성을 보이며, 당뇨병 환자에서는 hIAPP의 응집이 관찰된다. 이러한 공통점 때문에 알츠하이머병과 제 2형 당뇨는 분자구조적 변이에 의한 질병으로 분류되기도 한다.
제 2형 당뇨 및 알츠하이머병뿐만 아니라 다른 신경퇴행성 뇌질환과의 연관성에 대한 연구는 다양한 분야에서 이루지고 있다. 그럼에도 불구하고, 두 질병 간의 관계성을 설명할 수 있는 분자적 기작은 아직 완전히 알려지지 않았다.
본 보고서에서는 알츠하이머병과 당뇨병 간의 관계를 설명할 수 있는 새로운 발견에 대해 소개하고자 한다. 그 중에서도 Caveolin의 역할 및 치료 표적으로의 가능성을 확인하기 위한 연구가 어디까지 진행되고 있는지 자세히 정리하고 논하고자 한다.
2. 주요 내용
2.1. 제 2형 당뇨병 및 알츠하이머병의 관계에 대한 새로운 연구결과
최근에는 인슐린 신호의 무력화에 따른 두 질병 간의 관계에 대한 연구가 다양하게 진행되어 왔다. 이들 연구는 모두 인슐린이 혈당을 조절하는 역할뿐만 아니라 신경세포의 성장 및 수리를 통한 신경세포의 기능을 유지시킬 수 있다는 개념을 바탕으로 이루어진다. 인슐린의 무력화는 알츠하이머병의 진행에 기여한다고 알려져 있다 [4].
최근 논문에 따르면 이 중에서 알츠하이머병이 어떻게 제 2형 당뇨와 연관이 있는지 보여주는 새로운 물질이 발견되었다. 막단백질의 하나인 Caveolin-1 (CAV-1)은 두 질병을 연결하는 새로운 단백질로 발견되었다 [5].
2.1.1. Caveolin 단백질
Caveolin은 막단백질 중 하나로, 막을 통과하는 형태가 아닌 단백질의 일부분이 세포막에 접합한 integral membrane protein이다. Caveolin은 caveolae 막을 형성하는 주요 성분이며, 수용체에 독립적인 세포내 이입에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, 암, 당뇨병, 알츠하이머병, 심장병 등 다양한 인간의 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. Caveolin family는 caveolin-1, -2, -3 (CAV-1, CAV-2, CAV-3) 로 구성되는데, 이들은 모두 비슷한 구조를 가지고 있으며, hairpin pool 모양을 하고 있다. 구조뿐만 아니라, 유전적으로도 비슷한 염기서열을 서로 공유하고 있다.
CAV-1의 유전자 변이 중 일부는 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증을 보이는 것으로 알려져 있다. 일부 대사질환에서는 CAV-1의 유전자 변이가 발견되기도 하였다. CAV-1은 세포의 종류에 따라서 세포 내 위치가 다양한 것으로 알려져 있다. Caveolae 뿐만 아니라, 소포체, 골지체에서 발견되기도 하며, 엔도좀 (endosome), 세포질 등에서도 관찰된다.
Caveolin은 쉽게 응집되는 것으로 알려져 있는데, 이들은 콜레스테롤 및 지질과 연관이 있다. CAV-1은 caveolae를 감싸는 단백질이며, 지질 뗏목에 위치하여 다양한 단밸질과 상호작용을 한다고 알려져 있다.
CAV-1과 인간의 질병과의 관계성에 대해서는 연구가 시작이 된지 20년이 넘었으며, 이들의 관계에 의한 발병을 caveolae signaling hypothesis라 일컫는다. 알츠하이머병에서 CAV-1은 아밀로이드 전구체 (APP)의 α-secretase에 의한 절단을 촉진시키며 아밀로이드 베타의 생성을 증가시킨다. 뿐만 아니라, 타우 단백질의 과인산화를 조절하여 알츠하이머병 진행 및 인지장애를 초래한다고 알려져 있다. 최근에도 CAV-1의 알츠하이머병에서의 역할이 새로 밝혀졌는데, 만성적으로 혈당이 높은 조건에서 CAV-1의 발현이 감소하며, 이는 타우단백질의 인산화를 촉진하고, mTOR/S6K의 신호를 활성화시켰다.
CAV-1이 유전적으로 결여된 쥐는 고지방 식이를 진행하게 되면 인슐린 저항성을 보이게 된다. 인슐린의 저항성은 대부분 인슐린 수용체의 소실에 의해서 발생한다. CAV-1가 유전적으로 결여된 쥐는 과인슐린혈증을 보이게 된다. CAV-1은 인슐린 수용체의 적절한 안정화에 필수적임을 보여준 결과였다. 결과적으로 CAV-1은 제 2형 당뇨병의 발병에 있어 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
2.1.2. 알츠하이머병 및 제 2형 당뇨병에서의 Caveolin의 새로운 역할
최근 연구에 따르면 CAV-1이 알츠하이머병과 제 2형 당뇨병의 발병연관성을 설명할 수 있는 새로운 매개체로 제기되고 있다. 당뇨병 환자의 뇌에서 CAV-1의 발현이 감소되어 있는 현상을 관찰하였는데, CAV-1의 양이 감소하면 아밀로이드 베타의 양이 증가한다는 연구결과가 있다.
이러한 연구 결과는 비만 모델 쥐인 db/db쥐에서 다시 확인하였다. 렙틴 수용체가 결여된 쥐에서는 혈당이 증가하는데, 이러한 쥐에서 CAV-1이 결여되면 알츠하이머병 환자에서 관찰되는 증세와 비슷한 현상이 관찰되었다. 특히, 기억력이 감퇴하고, 아밀로이드 베타 42/40의 비율이 증가하며, 과인산화된 타우단백질 역시 증가하였다. 흥미롭게도 비만 모델 쥐에 CAV-1의 양을 정상 수준으로 증가시키면, 기억력이 회복되며, 아밀로이드 베타 수치 등이 감소하는 것을 관찰하였다 [5].
이후 HEK 세포를 이용한 추가적인 실험을 통해서 추가적인 결과를 확인할 수 있었는데, CAV-1의 발현이 감소하면 아밀로이드 전구체 및 APP-CTF, 아밀로이드 베타의 양이 증가하였다. 이는 CAV-1의 양이 증가함에 따라서 다시 감소하였는데, 이는 CAV-1이 알츠하이머병의 진행을 조절할 수 있다는 것을 보여주고 있다.
종합해 보았을 때, 아밀로이드 전구체의 대사조절에 있어서 CAV-1의 역할이 매우 중요하며, CAV-1의 감소는 알츠하이머병과 관련된 신경세포의 퇴행 및 기억력 감퇴를 촉진시킨다. 따라서 CAV-1의 양을 증가시키는 방법은 치료 타겟으로 효과적으로 작용할 수 있을 것이라 기대할 수 있다.
이 외에도 CAV-1의 중요한 역할에 대한 연구결과가 다수 발표되었다. 제 2형 당뇨병 환자 중에서 CAV-1이 결여된 경우 알츠하이머병으로 특히 발병하는 현상을 관찰하였다. 비만 모델 쥐에 CAV-1의 양을 증가시키면 인지장애가 개선되는 것을 관찰하였으며, CAV-1의 결여가 뇌의 해마 구역 기능에 영향을 주었다. 또한, CAV-1의 감소가 아밀로이드 전구체가 효소에 의해 절단되는데 필수적이라는 실험결과도 발표되었는데, 이 논문에서는 CAV-1의 감소에 의해 아밀로이드 베타가 축적될 수 있다는 사실을 보여주었다.
위에서 나열한 CAV-1의 기능에 대한 연구는 두 질병을 연구하는 데 매우 놀랍고 중요한 결과이지만 여기에도 분명 한계가 존재했는데, 비말 모델 쥐에서 수행한 실험에서 관찰된 아밀로이드 베타의 결과는 실제 환자에서 관찰했던 결과와는 달랐으며, 쥐에서의 아밀로이드 베타는 응축되지 않았다. 또한 타우 단백질에 의한 신경섬유화 역시 관찰되지 않았다.
이러한 오류를 통해서 현재 연구에 사용되는 쥐의 실험은 실제 질병연구에 완벽하지 않을 수 있으며, 환자에서 채취한 성체줄기세포를 통한 연구가 더 적합할 수 있다는 점을 보여주었다.
2.2. 세포내 소기관 내 CAV-1의 역할
CAV-1은 세포 종류에 따라 다양한 소기관에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 위치는 실제 소기관에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 따라서 각 소기관에서의 CAV-1의 영향이 알츠하이머병 및 제 2형 당뇨병에도 영향을 끼칠 수 있는지 확인하는 것은 또 하나의 흥미로운 연구분야이다. 알츠하이머병과 제 2형 당뇨병의 연결고리로서 CAV-1이 소기관을 통한 역할을 하는지는 확인하기 위해서 연구자들은 우선적으로 미토콘드리아와의 관계에 대해 살펴보게 되었다. CAV-1의 결여는 이미 미토콘드리아의 기능에 치명적임을 알고 있었기 때문이다.
CAV-1의 유전적 결여는 대사 및 미토콘드리아의 기능에 영향을 주게 되는데 이는 지방조직에서 두드러진다. 이는 연쇄적으로 간에 영향을 주게 되고 혈당의 생성을 증가시킨다. 한 연구에서는 CAV-1이 결여된 지방조직에서의 유전자 발현 검사를 통해서 미토콘드리아의 기능에 관련된 유전자들의 발현이 큰 변화를 보였음을 발표하였다. 대부분의 유전자들이 미토콘드리아에 관련되 유전자였으며, 해당과정 관련 효소 유전자 등이었다. 당 대사에 관련된 유전자들도 함께 많은 변화를 보였다.
또한, CAV-1이 유전적으로 결여된 쥐에서는 콜레스테롤이 미토콘드리아의 막에 축적되었으며, 이는 항산화작용 및 세포 호흡 사슬의 효율을 감소시킨다. 산화적 인산화의 활성은 활성산소를 증가시켜 산화적 스트레스를 야기할 수 있으며, 이는 결국 세포는 사멸하게 된다. 결국 CAV-1의 유전적 결여로 인한 미토콘드리아의 기능장애는 신경퇴화와 같은 미토콘드리아 관련 질병을 야기할 수 있다.
알츠하이머병 환자의 뇌에서는 뇌 인슐린이 부족한 현상인 뇌의 당뇨가 관찰된다. 이러한 뇌 당뇨에서는 미토콘드리아의 기능 역시 문제가 있는 경우가 많으며, 이에 따라 산화적 스트레스도 증가하여 있다 [6]. 미토콘드리아는 세포에 필요한 에너지를 생산하는 중요한 기관이기 때문에 미토콘드리아 DNA 및 다양한 핵산에 의해 조절을 받는 것으로 알려져 있다. 미토콘드리아의 유전자와 세포핵 내의 유전자들은 매우 복잡하게 이루어져 있는데, 이러한 복잡한 기작은 때로는 제 2형 당뇨 및 다른 질병이 발병하도록 한다.
CAV-1은 미토콘드리아와 소포체의 접합부분에도 위치하고 있다. 이 접합부위는 세포 내 소기관 간의 상호작용에 매우 중요한 부분으로 알려져 있다. 이 접합부위에서의 CAV-1이 미토콘드리아 및 소포체의 상호작용에도 영향을 줄 수 있음을 암시하고 있다. 이 외에도 세포막에서 신호전달 역할을 통해서 CAV-1은 중요한 역할을 할 수 있다. 지질뗏목이라 불리는 지질 및 콜레스테롤이 풍부한 부분에서 신호전달에 관여할 것으로 예상하고 있다. 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타의 생성은 대부분 지질뗏목에서 이루어진다고 알려져 있으며, 지질뗏목에서의 분자신호전달은 여러 질병에서도 중요한 요소이다. 최근 연구에 따르면 노화에 관련된 기능장애 및 신호전달이 지질뗏목과 관련이 있다고 알려져 있다. CAV-1은 caveolae의 주요 구성성분으로서 인슐린 수용체에 직접 결합할 수 있으며, 이는 CAV-1이 당뇨병과 연관이 있음을 한번 더 보여주는 결과이다.
다양한 CAV-1의 역할들을 종합해 보았을 때, 알츠하이머병과 제 2형 당뇨와의 관계는 매우 복잡하게 얽혀 있음을 알 수 있다.
3. 결론
위에서 정리한 결과에 따르면 CAV-1은 세포 막 뿐만 아니라 다양한 소기관에서 역할을 수행할 수 있으며, 이는 미토콘드리아의 손상, 인슐린 저항성 유도 등을 통해서 두 질병 간의 연결고리 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다. CAV-1에 의한 제 2형 당뇨병 환자에서의 알츠하이머병 발병, 또는 알츠하이머병에서의 당뇨 등은 많은 연구진들에 의해서 일관된 결과를 보여주었으며, CAV-1이 매우 중요할 것이라는 실마리를 얻었다. 그러나 아직은 CAV-1이 어떤 기작을 통해서 두 질병을 연결시킬 수 있는지 자세한 연구가 더 필요한 상황인 것 같다. 현재 CAV-1을 이용한 치료전략은 CAV-1의 발현양을 조절할 수 있는 것뿐이며, 조금 더 세분화된 전략이 필요할 것이다. 그럼에도 불구하고 CAV-1은 미토콘드리아의 손상을 통해서 신경세포의 손상을 입힐 수 있으며, 제 2형 당뇨의 병증을 통해 변화한 CAV-1의 양이 아밀로이드 베타의 생성을 증가시킬 수 있는 것은 중요한 발견이며 앞으로 더 다양한 관점에서 연구가 진행된다면 CAV-1이 두 질병을 이어주는 중요한 물질로서 치료 타겟이 될 수 있을 것으로 생각한다. 두 질병 간의 관계는 인류가 앞으로 해결해야 할 매우 중요한 숙제이기 때문이다.
References
1. Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA, Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004:61661–61666, 2004.
2. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, Verdile G, Ittner LM, Martins RN, Multiple mechanisms linking type 2 diabetes and Alzheimer’s disease: testosterone as a modifer. J Alzheimers Dis 59(2):445–466, 2017.
3. Kandimalla R, Thirumala V, Reddy PH, Is AD a type 3 diabetes? A critical appraisal. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1863(5):1078–1089, 2017.
4. Hölscher C, Insulin signaling impairment in the brain as a risk factor in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 11(88), 2019.
5. Bonds JA, Shetti A, Bheri A, Chen Z, Disoukey A, Tai L, Mao M, Head BP, Bonini MG, Haus JM, Minshall RD, Lazarov O, Depletion of caveolin-1 in type-2 diabetes model induces Alzheimer’s disease pathology precursors. J Neurosci, 39 (43) 8576-8583, 2019.
6. Nakabeppu Y, Molecular pathophysiology of insulin depletion, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress in Alzheimer’s disease brain. Adv Exp Med Biol 1128:27–44, 2019.
제 2형 당뇨병 (Type two diabetes; T2D)과 알츠하이머병 (Alzheimer’s disease)는 전세계적으로 기하급수적인 확산세를 보이는 질병이다. 질병의 확산에도 불구하고 아직 이를 치료하기 위한 효과적인 약품은 존재하지 않는다. 역학조사에 따르면 제 2형 당뇨병 환자는 일반인에 비해서 인지장애 및 알츠하이머병의 발병률이 현저히 높은 것으로 나타나며, 이는 두 질병이 공통되는 발병기작을 지니고 있음을 보여준다. 그 예로, Arvanitakis 팀의 연구결과에 따르면 제 2형 당뇨환자에서의 알츠하이머병의 발병률은 일반인에서의 알츠하이머병 발병률보다 약 65% 더 높은 것으로 나타났다 [1]. Ohara 팀은 제 2형 당뇨는 알츠하이머병의 발병위험을 거의 2배 증가시킬 수 있다고 보고하였다. 이렇게 당뇨병 환자에서 치매 및 알츠하이머병의 발병위험이 높은 이유는 신경세포에서 포도당 (glucose)의 흡수에 문제가 생기기 때문이라고 추측하고 있다.
반대로, 치매 및 알츠하이머병 환자에서 제 2형 당뇨병의 발병이 높다는 연구결과도 발표되었다. 알츠하이머병 환자에서의 제 2형 당뇨병의 발병은 환자에서 뇌세포가 퇴화됨에 따라서 베타 세포 역시 감소하기 때문이라고 예측하고 있다. 췌장에 존재하는 islet 세포 (소도)는 내분비 세포들의 덩어리로서 인슐린을 분비하는 베타 세포가 존재한다. 소도에도 뇌세포와 비슷하게 아밀로이드 전구체가 존재하는데, 이를 islet amyloid polypeptide (IAPP)라고 한다. IAPP는 효소에 의해 절단이 일어날 수 있으며, 절단에 의해 생성된 물질은 응집할 수 있다. 이러한 IAPP와 APP의 구조적인 유사성은 두 질병 간의 발병 유사성을 설명할 수 있는 실마리를 제공한다. 당 대사 (glucose metabolism)는 알츠하이머병 초기에 영향을 받게 되며, 뇌세포의 높은 글루코스 농도는 알츠알이머병의 진행정도를 확인하는 척도가 된다. 중요한 점은 뇌세포의 당 대사의 장애는 발병초기 증상이 나타나기 전보다 더 일찍 시작된다는 점이다. 또 다른 연구에서는 낮은 테스토스테론의 양은 제 2형 당뇨 및 알츠하이머병의 위험도를 증가시킨다고 발표하였다 [2]. 테스토스테론은 시냅스의 기능유지 및 노화에 따른 뇌세포의 기능유지에 기여하며, 아밀로이드 베타 및 타우의 응집을 감소시키는 것으로 알려져 있다.
그동안 여러 연구를 통해서 제 2형 당뇨, 인슐린 저항성, 그리고 알츠하이머병 간의 분자적인 관계를 보여주는 단백질들이 밝혀져 왔다. 그 대표적인 예로 인슐린이 GSK3β를 활성화시킨다는 알려져 있다. GSK3β는 타우단백질의 과인산화를 촉진하여 신경섬유화를 초래한다고 알려져 있다. 또한, 인슐린은 아밀로이드 플라크를 형성하는데 중요한 역할을 한다고도 알려져 있다 [3].
두 질병 간에서 공통적으로 변화를 보이는 신호기작은 PI3K-GSK3β 간 신호전달, 염증반응 관련 신호기작, 신경세포 스트레스 관련 신호가 있다. 다양한 기작들이 이들과 관련되어 있다. 그 예로, 인슐린 저항성은 미토콘드리아의 기능장애를 유발할 수 있으며, 결과적으로 염증반응을 유도한다. 이러한 현상은 알츠하이머병에서도 공통적으로 나타나는 현상이다.
두 질병 간의 관계를 살펴볼 수 있는 또다른 기작은 특정 단백질 또는 펩타이드의 응집현상이다. 알츠하이머병에서는 아밀로이드 베타 (Amyloid beta)의 응집이 세포에 독성을 보이며, 당뇨병 환자에서는 hIAPP의 응집이 관찰된다. 이러한 공통점 때문에 알츠하이머병과 제 2형 당뇨는 분자구조적 변이에 의한 질병으로 분류되기도 한다.
제 2형 당뇨 및 알츠하이머병뿐만 아니라 다른 신경퇴행성 뇌질환과의 연관성에 대한 연구는 다양한 분야에서 이루지고 있다. 그럼에도 불구하고, 두 질병 간의 관계성을 설명할 수 있는 분자적 기작은 아직 완전히 알려지지 않았다.
본 보고서에서는 알츠하이머병과 당뇨병 간의 관계를 설명할 수 있는 새로운 발견에 대해 소개하고자 한다. 그 중에서도 Caveolin의 역할 및 치료 표적으로의 가능성을 확인하기 위한 연구가 어디까지 진행되고 있는지 자세히 정리하고 논하고자 한다.
2. 주요 내용
2.1. 제 2형 당뇨병 및 알츠하이머병의 관계에 대한 새로운 연구결과
최근에는 인슐린 신호의 무력화에 따른 두 질병 간의 관계에 대한 연구가 다양하게 진행되어 왔다. 이들 연구는 모두 인슐린이 혈당을 조절하는 역할뿐만 아니라 신경세포의 성장 및 수리를 통한 신경세포의 기능을 유지시킬 수 있다는 개념을 바탕으로 이루어진다. 인슐린의 무력화는 알츠하이머병의 진행에 기여한다고 알려져 있다 [4].
최근 논문에 따르면 이 중에서 알츠하이머병이 어떻게 제 2형 당뇨와 연관이 있는지 보여주는 새로운 물질이 발견되었다. 막단백질의 하나인 Caveolin-1 (CAV-1)은 두 질병을 연결하는 새로운 단백질로 발견되었다 [5].
2.1.1. Caveolin 단백질
Caveolin은 막단백질 중 하나로, 막을 통과하는 형태가 아닌 단백질의 일부분이 세포막에 접합한 integral membrane protein이다. Caveolin은 caveolae 막을 형성하는 주요 성분이며, 수용체에 독립적인 세포내 이입에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, 암, 당뇨병, 알츠하이머병, 심장병 등 다양한 인간의 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. Caveolin family는 caveolin-1, -2, -3 (CAV-1, CAV-2, CAV-3) 로 구성되는데, 이들은 모두 비슷한 구조를 가지고 있으며, hairpin pool 모양을 하고 있다. 구조뿐만 아니라, 유전적으로도 비슷한 염기서열을 서로 공유하고 있다.
CAV-1의 유전자 변이 중 일부는 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증을 보이는 것으로 알려져 있다. 일부 대사질환에서는 CAV-1의 유전자 변이가 발견되기도 하였다. CAV-1은 세포의 종류에 따라서 세포 내 위치가 다양한 것으로 알려져 있다. Caveolae 뿐만 아니라, 소포체, 골지체에서 발견되기도 하며, 엔도좀 (endosome), 세포질 등에서도 관찰된다.
Caveolin은 쉽게 응집되는 것으로 알려져 있는데, 이들은 콜레스테롤 및 지질과 연관이 있다. CAV-1은 caveolae를 감싸는 단백질이며, 지질 뗏목에 위치하여 다양한 단밸질과 상호작용을 한다고 알려져 있다.
CAV-1과 인간의 질병과의 관계성에 대해서는 연구가 시작이 된지 20년이 넘었으며, 이들의 관계에 의한 발병을 caveolae signaling hypothesis라 일컫는다. 알츠하이머병에서 CAV-1은 아밀로이드 전구체 (APP)의 α-secretase에 의한 절단을 촉진시키며 아밀로이드 베타의 생성을 증가시킨다. 뿐만 아니라, 타우 단백질의 과인산화를 조절하여 알츠하이머병 진행 및 인지장애를 초래한다고 알려져 있다. 최근에도 CAV-1의 알츠하이머병에서의 역할이 새로 밝혀졌는데, 만성적으로 혈당이 높은 조건에서 CAV-1의 발현이 감소하며, 이는 타우단백질의 인산화를 촉진하고, mTOR/S6K의 신호를 활성화시켰다.
CAV-1이 유전적으로 결여된 쥐는 고지방 식이를 진행하게 되면 인슐린 저항성을 보이게 된다. 인슐린의 저항성은 대부분 인슐린 수용체의 소실에 의해서 발생한다. CAV-1가 유전적으로 결여된 쥐는 과인슐린혈증을 보이게 된다. CAV-1은 인슐린 수용체의 적절한 안정화에 필수적임을 보여준 결과였다. 결과적으로 CAV-1은 제 2형 당뇨병의 발병에 있어 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
2.1.2. 알츠하이머병 및 제 2형 당뇨병에서의 Caveolin의 새로운 역할
최근 연구에 따르면 CAV-1이 알츠하이머병과 제 2형 당뇨병의 발병연관성을 설명할 수 있는 새로운 매개체로 제기되고 있다. 당뇨병 환자의 뇌에서 CAV-1의 발현이 감소되어 있는 현상을 관찰하였는데, CAV-1의 양이 감소하면 아밀로이드 베타의 양이 증가한다는 연구결과가 있다.
이러한 연구 결과는 비만 모델 쥐인 db/db쥐에서 다시 확인하였다. 렙틴 수용체가 결여된 쥐에서는 혈당이 증가하는데, 이러한 쥐에서 CAV-1이 결여되면 알츠하이머병 환자에서 관찰되는 증세와 비슷한 현상이 관찰되었다. 특히, 기억력이 감퇴하고, 아밀로이드 베타 42/40의 비율이 증가하며, 과인산화된 타우단백질 역시 증가하였다. 흥미롭게도 비만 모델 쥐에 CAV-1의 양을 정상 수준으로 증가시키면, 기억력이 회복되며, 아밀로이드 베타 수치 등이 감소하는 것을 관찰하였다 [5].
이후 HEK 세포를 이용한 추가적인 실험을 통해서 추가적인 결과를 확인할 수 있었는데, CAV-1의 발현이 감소하면 아밀로이드 전구체 및 APP-CTF, 아밀로이드 베타의 양이 증가하였다. 이는 CAV-1의 양이 증가함에 따라서 다시 감소하였는데, 이는 CAV-1이 알츠하이머병의 진행을 조절할 수 있다는 것을 보여주고 있다.
종합해 보았을 때, 아밀로이드 전구체의 대사조절에 있어서 CAV-1의 역할이 매우 중요하며, CAV-1의 감소는 알츠하이머병과 관련된 신경세포의 퇴행 및 기억력 감퇴를 촉진시킨다. 따라서 CAV-1의 양을 증가시키는 방법은 치료 타겟으로 효과적으로 작용할 수 있을 것이라 기대할 수 있다.
이 외에도 CAV-1의 중요한 역할에 대한 연구결과가 다수 발표되었다. 제 2형 당뇨병 환자 중에서 CAV-1이 결여된 경우 알츠하이머병으로 특히 발병하는 현상을 관찰하였다. 비만 모델 쥐에 CAV-1의 양을 증가시키면 인지장애가 개선되는 것을 관찰하였으며, CAV-1의 결여가 뇌의 해마 구역 기능에 영향을 주었다. 또한, CAV-1의 감소가 아밀로이드 전구체가 효소에 의해 절단되는데 필수적이라는 실험결과도 발표되었는데, 이 논문에서는 CAV-1의 감소에 의해 아밀로이드 베타가 축적될 수 있다는 사실을 보여주었다.
위에서 나열한 CAV-1의 기능에 대한 연구는 두 질병을 연구하는 데 매우 놀랍고 중요한 결과이지만 여기에도 분명 한계가 존재했는데, 비말 모델 쥐에서 수행한 실험에서 관찰된 아밀로이드 베타의 결과는 실제 환자에서 관찰했던 결과와는 달랐으며, 쥐에서의 아밀로이드 베타는 응축되지 않았다. 또한 타우 단백질에 의한 신경섬유화 역시 관찰되지 않았다.
이러한 오류를 통해서 현재 연구에 사용되는 쥐의 실험은 실제 질병연구에 완벽하지 않을 수 있으며, 환자에서 채취한 성체줄기세포를 통한 연구가 더 적합할 수 있다는 점을 보여주었다.
2.2. 세포내 소기관 내 CAV-1의 역할
CAV-1은 세포 종류에 따라 다양한 소기관에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 위치는 실제 소기관에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 따라서 각 소기관에서의 CAV-1의 영향이 알츠하이머병 및 제 2형 당뇨병에도 영향을 끼칠 수 있는지 확인하는 것은 또 하나의 흥미로운 연구분야이다. 알츠하이머병과 제 2형 당뇨병의 연결고리로서 CAV-1이 소기관을 통한 역할을 하는지는 확인하기 위해서 연구자들은 우선적으로 미토콘드리아와의 관계에 대해 살펴보게 되었다. CAV-1의 결여는 이미 미토콘드리아의 기능에 치명적임을 알고 있었기 때문이다.
CAV-1의 유전적 결여는 대사 및 미토콘드리아의 기능에 영향을 주게 되는데 이는 지방조직에서 두드러진다. 이는 연쇄적으로 간에 영향을 주게 되고 혈당의 생성을 증가시킨다. 한 연구에서는 CAV-1이 결여된 지방조직에서의 유전자 발현 검사를 통해서 미토콘드리아의 기능에 관련된 유전자들의 발현이 큰 변화를 보였음을 발표하였다. 대부분의 유전자들이 미토콘드리아에 관련되 유전자였으며, 해당과정 관련 효소 유전자 등이었다. 당 대사에 관련된 유전자들도 함께 많은 변화를 보였다.
또한, CAV-1이 유전적으로 결여된 쥐에서는 콜레스테롤이 미토콘드리아의 막에 축적되었으며, 이는 항산화작용 및 세포 호흡 사슬의 효율을 감소시킨다. 산화적 인산화의 활성은 활성산소를 증가시켜 산화적 스트레스를 야기할 수 있으며, 이는 결국 세포는 사멸하게 된다. 결국 CAV-1의 유전적 결여로 인한 미토콘드리아의 기능장애는 신경퇴화와 같은 미토콘드리아 관련 질병을 야기할 수 있다.
알츠하이머병 환자의 뇌에서는 뇌 인슐린이 부족한 현상인 뇌의 당뇨가 관찰된다. 이러한 뇌 당뇨에서는 미토콘드리아의 기능 역시 문제가 있는 경우가 많으며, 이에 따라 산화적 스트레스도 증가하여 있다 [6]. 미토콘드리아는 세포에 필요한 에너지를 생산하는 중요한 기관이기 때문에 미토콘드리아 DNA 및 다양한 핵산에 의해 조절을 받는 것으로 알려져 있다. 미토콘드리아의 유전자와 세포핵 내의 유전자들은 매우 복잡하게 이루어져 있는데, 이러한 복잡한 기작은 때로는 제 2형 당뇨 및 다른 질병이 발병하도록 한다.
CAV-1은 미토콘드리아와 소포체의 접합부분에도 위치하고 있다. 이 접합부위는 세포 내 소기관 간의 상호작용에 매우 중요한 부분으로 알려져 있다. 이 접합부위에서의 CAV-1이 미토콘드리아 및 소포체의 상호작용에도 영향을 줄 수 있음을 암시하고 있다. 이 외에도 세포막에서 신호전달 역할을 통해서 CAV-1은 중요한 역할을 할 수 있다. 지질뗏목이라 불리는 지질 및 콜레스테롤이 풍부한 부분에서 신호전달에 관여할 것으로 예상하고 있다. 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타의 생성은 대부분 지질뗏목에서 이루어진다고 알려져 있으며, 지질뗏목에서의 분자신호전달은 여러 질병에서도 중요한 요소이다. 최근 연구에 따르면 노화에 관련된 기능장애 및 신호전달이 지질뗏목과 관련이 있다고 알려져 있다. CAV-1은 caveolae의 주요 구성성분으로서 인슐린 수용체에 직접 결합할 수 있으며, 이는 CAV-1이 당뇨병과 연관이 있음을 한번 더 보여주는 결과이다.
다양한 CAV-1의 역할들을 종합해 보았을 때, 알츠하이머병과 제 2형 당뇨와의 관계는 매우 복잡하게 얽혀 있음을 알 수 있다.
3. 결론
위에서 정리한 결과에 따르면 CAV-1은 세포 막 뿐만 아니라 다양한 소기관에서 역할을 수행할 수 있으며, 이는 미토콘드리아의 손상, 인슐린 저항성 유도 등을 통해서 두 질병 간의 연결고리 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다. CAV-1에 의한 제 2형 당뇨병 환자에서의 알츠하이머병 발병, 또는 알츠하이머병에서의 당뇨 등은 많은 연구진들에 의해서 일관된 결과를 보여주었으며, CAV-1이 매우 중요할 것이라는 실마리를 얻었다. 그러나 아직은 CAV-1이 어떤 기작을 통해서 두 질병을 연결시킬 수 있는지 자세한 연구가 더 필요한 상황인 것 같다. 현재 CAV-1을 이용한 치료전략은 CAV-1의 발현양을 조절할 수 있는 것뿐이며, 조금 더 세분화된 전략이 필요할 것이다. 그럼에도 불구하고 CAV-1은 미토콘드리아의 손상을 통해서 신경세포의 손상을 입힐 수 있으며, 제 2형 당뇨의 병증을 통해 변화한 CAV-1의 양이 아밀로이드 베타의 생성을 증가시킬 수 있는 것은 중요한 발견이며 앞으로 더 다양한 관점에서 연구가 진행된다면 CAV-1이 두 질병을 이어주는 중요한 물질로서 치료 타겟이 될 수 있을 것으로 생각한다. 두 질병 간의 관계는 인류가 앞으로 해결해야 할 매우 중요한 숙제이기 때문이다.
References
1. Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA, Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004:61661–61666, 2004.
2. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, Verdile G, Ittner LM, Martins RN, Multiple mechanisms linking type 2 diabetes and Alzheimer’s disease: testosterone as a modifer. J Alzheimers Dis 59(2):445–466, 2017.
3. Kandimalla R, Thirumala V, Reddy PH, Is AD a type 3 diabetes? A critical appraisal. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1863(5):1078–1089, 2017.
4. Hölscher C, Insulin signaling impairment in the brain as a risk factor in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 11(88), 2019.
5. Bonds JA, Shetti A, Bheri A, Chen Z, Disoukey A, Tai L, Mao M, Head BP, Bonini MG, Haus JM, Minshall RD, Lazarov O, Depletion of caveolin-1 in type-2 diabetes model induces Alzheimer’s disease pathology precursors. J Neurosci, 39 (43) 8576-8583, 2019.
6. Nakabeppu Y, Molecular pathophysiology of insulin depletion, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress in Alzheimer’s disease brain. Adv Exp Med Biol 1128:27–44, 2019.