면역 항암제에 대한 종양의 내재 내성에 관한 연구 동향
면역 항암제(Cancer immunotherapy)는 면역체계를 자극하여 면역세포가 선택적으로 암세포만을 공격하도록 유도하는 치료제이다. 기존의 항암제보다 부작용이 적고 치료효과가 개선된 치료제로 최근 많은 관심을 받고 있다. 그 면역 항암제 종류에는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor), 면역세포치료제, 항암 바이러스 등이 있다. 그 중 대표적 면역항암제인 면역관문억제제는 2011년 이후 CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4, 세포독성 T 림프구 항원 4)와 PD-1(Programmed cell death protein 1, 프로그램 된 세포사멸 수용 단백질 1)에 관여하는 억제제가 고형 종양 치료에 사용될 수 있도록 미국 FDA(Food and Drug Administration)로부터 승인을 받았다[1]. 면역관문은 면역 반응을 일으키는 T 세포 자극 신호들을 증가 혹은 감소시키는데 중요한 역할을 하는 분자이다. 임상시험에서 이 면역관문억제제를 사용하여 흑색종 환자의 40%에 달하는 성공적인 반응률을 보였다. 그럼에도 불구하고 대규모의 임상시험 결과를 보면 대부분의 환자들에게서 치료효과가 나타나지 않거나 일부 반응자는 반응 기간 후에 재발하는 것으로 나타났다[2].
면역 항암제에 대한 내성은 내재 내성(intrinsic resistance)과 획득 내성(acquired resistance), 크게 두 가지로 나누어진다. 내재 내성은 치료 초기부터 치료제에 대한 내성을 암세포가 가지고 있어 치료제가 반응하지 않는 경우를 말하며, 획득 내성은 치료초기에는 치료제에 대한 효과를 나타내다가 치료제를 지속적으로 사용함에 따라 유전자에 돌연변이(mutation)가 발생하거나 다른 신호전달 체계와의 상호작용으로 치료제가 더이상 반응하지 않는 경우를 말한다. 그 중 면역관문억제제에 대한 내재 내성(intrinsic resistance)의 원인으로 불충분한 종양의 항원, 종양 억제 역할을 하는 PTEN의 소실, 인터페론-감마 (interferon gamma) 신호전달 경로의 상실, WNT-b-catenin 신호전달 경로 등이 연구되고 있다.
본 보고서에서는 현재까지 밝혀진 내재 내성에 대해 설명하고, 이를 극복할 수 있는 방법에 대해 연구되어지고 있는 내용을 서술하고자 한다.