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금속-유기 혼성 나노꽃의 연구동향 및 응용

2020-09-23 org.kosen.entty.User@2e7f81d1 전영호(gulliver)
금속-유기 혼성 나노꽃의 연구동향 및 응용

 

전영호, YoungJhon@gmail.com

서울시 난지물재생센터

 

Key words

nanoflower, hybrid metal-organic nanoflower, surface area, stability, self-assembly, enzyme

 

나노꽃, 금속-유기 혼성 나노꽃, 표면적, 안정성, 자기 조립, 효소

 

 

1. 서론

2000년대 이후, 나노입자로의 관심과 연구가 폭증하면서, 다양한 형태의 나노입자가 개발되었다. 또한, 최근 진단, 치료 등의 의료분야에서, 단백질-무기 또는 DNA-무기같은 유기-무기 나노물질(organic-inorganic nanomaterial)의 수요가 급증하고 있다. 이러한 맥락에서, 단순히 유기물질과 무기물질의, 각각의 작용을 한 장소에 결합시킬 뿐만 아니라, 나노구(nanosphere), 다공성나노물질(porous nanomaterial), 나노섬유(nanofiber), 나노막대(nanorod), 나노튜브(nanotube)같은 다양한 형태를 가지는, 유기-무기 나노물질이 널리 연구되고 제반 분야에 응용되고 있다. 이중에서, 나노꽃(nanoflower)은, 꽃 모양의 구조를 가지는 나노화합물로서, 구형이나 막대형 등의 나노입자들보다 단위부피 당 표면적이 넓어, 반응성이 더 우수하다는 장점이 있다. 이러한 나노꽃은 초기에는 무기 나노꽃 화합물이 개발되었으며, 대부분, 합성 시, 독성물질을 사용하거나, 고온/고압의 반응조건이 요구되었다. 이후, 2012년에 Zare 연구그룹이, 단백질을 함유하는 인산-완충 식염수(phosphate-buffered saline, PBS)에 황산제이구리( copper(II) sulfate, CuSO4)를 첨가하여, 우연히, 유기물과 무기물로 이루어진, 새로운 유형의 꽃모양 나노물질인 금속-유기 혼성 나노꽃(hybrid metal-organic nanoflower)을 발견하였으며, 이 역사적인 발견은 단백질-무기 나노하이브리드(protein-inorganic nanohybrid)라는 새로운 분야로의 물을 열었다. 특히 효소(enzyme)가 유기 구성성분으로 사용되었을 때, 이 꽃모양 구조의 하이브리드 물질은, 물리흡착, 공유결합, 가둠(entrapment) 등의 기존 방법으로 제조된 하이브리드 화합물에 비해, 더 향상된, 촉매성능, 안정성, 내구성(durability)을 보였다. 이 보고서에서는, 이러한 금속-유기 혼성 나노꽃의 특성, 종류, 합성메커니즘 및 응용 등에 대하여 알아보고자 한다.

 

2. 나노꽃

나노꽃은 꽃모양의 나노물질이며, 다수의 나노층을 가지는 위상학적 특성을 지니며, 나노층들이다양한 방향으로 배치되어 있다. 초기에는, 금/은/백금 나노꽃, 산화아연 나노꽃, 탄산칼슘 나노꽃 같은 무기 나노꽃이 합성되었으며, 합성방법으로는, 침전법(precipitation method), 수열법/하소(hydrothermal mthod/calcination), 2단계 수열법(two-step hydrothermal technique), 1단계 수열법(one-step hydrothermal technique) 등이 있고, 대부분 독성물질을 사용하거나 고온/고압의 반응조건이 요구되었다. 이러한 나노꽃은, 바이오센서(biosensor), 폐수처리, 촉매 등 다양한 분야에 사용되었다.

 

3. 금속-유기 나노꽃의 합성, 특성, 종류 및 응용

금속-유기 나노꽃은 금속과 유기부분으로 이루어진 나노꽃으로서(그림1 참조), 금속이온과 유기성분의 자기조립(self-assembly)을 통해 용이하게 합성된다. 구리이온과 소혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA) 단백질을 원료로 한 혼성 나노꽃의 제조 시 약 3일간이 소요되며, 최근의 연구결과에 의하면, 합성 시 초음파 처리를 한 경우, 합성 시간이 단지 5분으로 단축되었는바, 이 기술은 혼성 나노꽃의 고속 대량생산에 의한 상업화에 유용할 것으로 생각된다.

 



그림 1. 금속-유기 나노꽃의 SEM 이미지 [ (a) 참고문헌 5 변형, (b) 참고문헌 7 ]

 

금속-유기 나노꽃의, 제안된 합성 메커니즘(그림2, 그림3 참조)은 다음과 같다.

단계 1 : 금속화합물(예: 황산졔이구리)의 주결정(primay crystal)이 생성되고 유기물(예: 단백질, 핵산)의, 아미드(amide)기나 아민(amine)기에 존재하는 질소원자가 금속화합물의 금속이온[주로 2가(divalent) 금속이온 (예: 구리 이온) ]과 배위결합 상호작용(coordinate interaction)하여 유기-무기 복합체를 형성함으로써, 금속화합물이 핵을 형성하게 한다.

단계 2 : 단계 1에서 생성된 핵에 단백질과 주결정이 추가적으로 결합되어, 더 큰 응집체를 형성하고(agglomeration), 이 응집체의 해당금속이온(예: 구리 이온) 결합점(binding site) 위치들로부터 금속화합물(예: 황산제이구리)이, 반응동력학적으로 제어된 상태로, 성장하며, 이에 따라 다양한 방향의 분리된 꽃잎(petal)형태 들을 형성한다 (꽃잎 표면의 중간 중간에 유기물이 결합된다)

단계 3 : 이러한 꽃잎들이 계속 성장하여, 완성된 형태의 꽃모양을 형성한다.

 

 



그림 2. 제안된 금속-유기 나노꽃의 합성메커니즘

(노랑: 유기물, 청록: 금속이온 또는 금속화합물) (참고문헌 5 변형)

 

이러한 혼성꽃 합성 과정에서, 유기물은 꽃잎들의 지지체 역할을 하는 핵 생성을 유도하고, 꽃잎들을 잡아두는 풀(glue)의 작용을 한다. 한편, 금속-유기 혼성 나노꽃의 금속 성분으로는, 구리 이온(Cu2+)과 칼슘 이온(Ca2+)이 가장 널리 사용되고 있다.  또한, 이러한 혼성 나노꽃의 형성은, 주로 2가 금속이온과 질소원자 사이의 상호작용에 기반하므로, Mn2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, 그리고 Co2+도 금속 성분으로 이용이 가능하다. 하지만, 금속성분으로서의 특정 2가 금속이온 금속의 선택이, 효소의, 캡슐화 수율(encapsulation yield, EA)과 상대 활성도(relative activity, RA)에 영향을 끼칠 수 있다는 것은 주목할 만하다. 최근의 연구에 의하면, Cu2+, Co2+, 그리고 Zn2+ 같은 금속이온이, 고정화 β-글루코시다제(immobilized β-glucosidase)의 EY와 RA에 매우 큰 영향을 끼친다고 보고되었다. 예를 들면, Zn2+ 는 β-글루코시다제를 효율적으로 고정화하여, 높은 EY와 RA를 달성시킨다. 이와 유사하게, Ca2+ 는 β-갈락토시다제(β-galactosidase, β-gal)의 활성도에 아무런 해를 끼치지 않았으며, 반면에 Cu2+ 는 β-gal의 활성도에 파괴적인 작용을 하였다.

 

3.1. 금속-유기 혼성 나노꽃의 특성

금속-유기 혼성 나노꽃은, 금속-단백질 혼성 나노꽃의 일종인, 금속-효소 혼성 나노꽃이 주로 사용되며, 금속-효소 혼성 나노꽃은 다음과 같은 장점을 지니고 있다. 즉,

  1. 다수의 나노층을 지니는 나노꽃의 매우 넓은 표면적의 특성으로 인해, 넓은 표면적에서의 많은 효소 촉매활성점이 존재한다.

  2. 혼성 나노꽃의 금속부분이 효소를 외부 환경자극으로부터 보호하는 역할을 한다.

  3. 혼성 나노꽃 내의 금속부분이 효소 촉매반응의 보조인자(cofactor)가 될 수 있다.

  4. 기존의 금속-효소 복합체 촉매의 경우, 금속에 효소를 고정화 시킬 때, 고온/고압의 합성반응 조건이 요구되어, 효소 단백질의 실활(deactivation)이 일어날 확률이 높은데, 금속-효소 나노꽃은 온화한 반응조건에서의 자기조립 반응을 통해 제조되므로, 효소의 촉매 활성도를 유지할 수 있다. 


3.2. 금속-유기 혼성 나노꽃의 종류와 응용

 

금속-유기 혼성 나노꽃을, 유기물과 작용 등을 기준으로 분류하면, 대표적으로 금속-단백질 혼성 나노꽃, 금속-DNA 혼성 나노꽃, 이중-효소 혼성 나노꽃(dual-enzyme hybrid nanoflower) 등이 있다.

금속-단백질 혼성 나노꽃: 금속-단백질 혼성 나노꽃은, 유기물 구성성분이 단백질이며, 주로 효소단백질을 사용한다. 효소는 높은, 활성도와 기질특이성을 가지는 장점이 있는 반면에, 외부 환경에 영향을 받기 쉬우며, 반응 재생성이 낮은 단점이 있다. 이를 극복하기 위해, 나노입자와 효소를 결합시켜, 효소의 노출 활성점 면적을 확장하고, 외부 자극으로부터 효소를 보호하고자 하는 연구가 활발히 이루어져 왔다. 하지만, 대부분, 나노입자-효소 결합물 형성을 위한 고정화 작업 시, 고온/고압의 반응조건이 요구되어 효소의 활성도가 저하되는 결점이 있다. 또한, 일반적으로, 고정화효소는, 주로, 고정화 공정 동안 효소의 방향(orientation)이 변경되어서, 활성도 저하작용이 있게 된다. 이러한 맥락에서, 온화한 반응 조건에서 생성되며, 여러 방향으로의, 나노층 꽃잎구조를 가지는 금속-효소 혼성 나노꽃이, 원 효소를 대체할, 유망한 효소작용물질이 될 수 있다. 락카아제(laccase) 효소는, 페놀류 화합물을 4-아미노안티피린(4-aminoantipyrin)과 연계반응시켜, 붉은 빛을 띠는 안티피린 염료로 전환되게 하며, 이는 페놀류 검출에 이용될 수 있다. 선행연구에 의하면, 락카아제와 구리이온으로 이루어진 혼성 나노꽃은, 원 락카아제에 비해, 세 페놀류 화합물, 즉, 페놀, 크레졸(cresol), 2,4-디클로로페놀(2,4-dichlorophenol)을 2-4배 더 빨리 검출하였다. 한편, 단백질 서열 분석(identification)을 위해서 질량분석법(mass spectroscopy, MS)을 사용하는 경우, 먼저 단백질 분해(proteolysis)를 수행한다. 이 때, 단백질을 자르기 위해 수용액 상태의, 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin)같은 효소를 사용하는데, 이 방법은, 반응시간이 길고, 효소의 자기분해, 낮은 안정성, 반응 후 효소의 재사용을 할 수 없다는 점 등의 단점이 있다. 트립신을 유기성분으로 하는 금속-단백질 혼성 나노꽃은, 이러한 단점을 극복할 수 있었으며, 활성도는 원(free) 트립신과 유사하였다. 그밖에, α-아밀라아제(α-amylase)는, 평소에는 작용기가 비활성을 보이다가, 칼슘이온과 결합하면 활성을 띠는, 분자병용성(allosteric, 다른자리 입체성) [다른 분자와의 반응성이 제3의 분자와의 결합에 의하여 변화됨]을 가진다. 선행연구에 의하면, 인산칼슘과 α-아밀라아제를 성분으로 하는 금속-단백질 혼성 나노꽃은, 나노꽃 구조내의 칼슘이온과 α-아밀라아제의 지속적인 결합상태로 인해 매우 높은 활성도를 보였다.

금속-DNA 혼성 나노꽃: 단백질이외에, DNA도 화합물 내에 질소원자를 포함하고 있으며, 물에 용해될 수 있어서, 금속-유기 혼성 나노꽃의 유기물 성분으로 적합하다. 선행연구에서, DNA와 FAM, CY3, 그리고 ROX의 형광 염료와, 약물, DNA로 이루어진 주형을 만든 후, 이를 금속과 반응시켜 금속-DNA 혼성 나노꽃을 합성하였다. 이 후 세포에 영향을 끼치지 않는 긴 파장의 빛을 조사하여, 염료 간 형광공명에너지 전달(fluorescence resonance energy transfer, FRET)을 유도함으로써, 고해상도 세포 FRET 이미지를 얻었다. 또한, 생체 세포로의 약물 전달 경로도 추적할 수 있었다.

이중-효소 혼성 나노꽃 : 두 종류의 효소를, 하나의 나노꽃에 도입한 금속-효소 나노꽃을 의미한다. 한편, 발색시약물질인 3,5,3’,5’-테트라-메틸벤지딘(3,5,3’,5’-tetra-methylbezidine, TMB)은, 산화 시 무색에서 푸른 색으로 변화한다. 또한, 과산화효소(peroxidase)는, 다음 식과 같이, 과산화수소를 분해하여 물로 변화시키면서 다른 기질(A)의 탈수소화, 즉 산화반응을 일으키는 효소이다.

 

H2O2 + 2AH  ------>  2H2O + 2A

 

따라서, TMB와 과산화효소를 통해, 과산화수소를 검출할 수 있으며, 나아가서는, 과산화수소를 생성하는 반응의 반응물의 검출도 가능하다. 포도당 산화효소(glucose oxidase, GOx)는, 포도당(glucose)을 글루콘산(gluconic acid)으로 산화시키면서, 이에 따라, 산소를 과산화수소로 환원시킨다. 이상의 결과를 조합하면, GOx와 과산화효소, TMB를 사용하여 포도당의 검출이 가능하다(그림 3. 참조)

 



그림 3. GOx와 과산화효소를 사용한 포도당의 발색 감지 (참고문헌 50 변형)

 

 

선행연구에서, GOx와, 대표적인 과산화효소인 겨자무 과산화효소(horseradish peroxidase, HRP)를 유기부분으로, 구리이온을 금속부분으로 하는, 이중-효소 혼성 나노꽃을 합성하였으며, TMB를 포도당 검출으로의 사용가능성을 타진하였다. 즉, 이 두 효소의 농도를 다양하게 변화시키면서, 포도당 검출 활성을 비교하였으며, 이에 따라 가장 높은 연계반응 활성도를 가지는 이중-효소 혼성 나노꽃을 스크리닝하였다. 이렇게 얻어진 혼성 나오 꽃은 포도당 발색검출에 성공적으로 응용될 수 있음을 확인하였다. 특히, 이러한 이중-효소 혼성 나노꽃은, 나노꽃 내부에 두 종류의 효소가 매우 가깝게 위치하고 있어서, 이 두 효소가 관련된 연계반응의 활성도가 매우 크게 증가한다는 사실은 주목할 만하다.

 

표 1에, 다양한 금속이온과 유기물 생체분자를 구성 성분으로 하는, 금속-유기 혼성 나노꽃의 예를 나타내었다.

 

 

표 1. 다양한 금속이온과 생체분자에 기반한 금속-유기 혼성 나노꽃의 예( (참고문헌 1 변형)









































































































유기성분 유형 유기 성분 무기성분 참고문헌
단백질 BSA/락카제; 리파제 B(CALB); BSA/GOx; 트립신; 글루코아밀라제; 카탈라아제, 항체; HRP; GOx-HRP; 항체-HRP; SA-HRP;

BSA-Ab; 바이오틴 DNA와 복합된(conjugated) SA;

β-락토글로부민/α-락트알부민 		 Cu2+

 

Cu2+

 		 5,8, 9-15

 

16-22

 
α-아밀라아제; α-키모트립신; 인공 단백질; 항체-HRP; Con A-GOx; Con A-인버타제; SA - β-gal Ca2+

 		 23-29

 
파파인(papain); 리파제 Zn2+ 30, 31
BSA/압타머 Co2+ 32
면역 글로불린(immunoglobulin, IgG) Mn2+ 33
HRP Fe2+ 34
펩티드 헤민유도체-펩티드(deuterohemin-peptide, DhHP6) Cu2+ 35
아미노산 아스파라긴/라이신(Asn/Lys); L-시스테인 Cu2+ 36, 37
DNA/RNA si RNA Mg2+ 38-40
RNAtr/DNA-Chol/FA-DNA Mg2+ 41
DNA Mg2+ 42
CpG DNA와 shRNA Mg2+ 43
단일가닥(single-stranded) DNA Mg2+ 44
DNA Cu2+ 45
DNA

 		 Co2+/Mn2+/Mg2+ 476

 
기타 키토산 Ca2+ 47
GOx Mn2+ 48
시토크롬(cytochrome) C (셀룰로오스 페이퍼로 담지됨) Ca2+ 49


 

※ SA : 스트렙타비딘(streptavidin);  Con A : 콘카나발린(concanavalin) A

si RNA : 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA)

 

4. 결론

효소는 외부 환경에 영향을 받기 쉬우며, 반응 재생성이 낮은 단점이 있다. 이를 극복하기 위해, 나노입자와 효소를 결합시켜, 효소의 노출 활성점 면적을 늘리고, 외부로부터의 자극으로부터 효소를 보호하고자 하는 연구가 꾸준히 이루어져 왔다. 하지만, 결합물 형성을 위한 효소 고정화 공정 시, 고온/고압의 반응조건이 요구되어 효소의 활성도가 저하되는 큰 결점이 있다. 이러한 연유로 온화한 반응 조건에서 합성되는 금속-효소 혼성 나노꽃이, 효소반응에서의, 유망한 효소작용 물질로 간주되며, 전세계적으로 관련 연구가 활발히 이루어지고 있다. 그 밖에, 바이오 분야에서 파급력이 큰 DNA를 원료로 하는, 금속-DNA 혼성 나노꽃도 제조가 가능함이 입증되었다. 이러한 금속-유기 혼성 나노꽃의 연구는 아직 초기 단계이며, 구성성분인 금속과 효소 유기물의 다양한 조합에 따라 수많은 혼성 나노꽃의 제조가 가능하다. 따라서, 이러한 금속-유기 나노꽃에 대한, 관련 분야 연구자들의 폭넓고 다양한 연구가 활발히 이루어지기를 기대한다.

 

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