코로나19 백신 임상실험 동향과 성공적인 인가를 위한
2020-09-23
org.kosen.entty.User@6e0e861d
신영오(yoongoh50)
코로나19 백신 임상실험 동향과
성공적 인가를 위한 고려 사항
신영오, yungoh@kangwon.ac.kr
한국산업기술진흥협회
Key words
CoV-19, SARS-CoVID-2, CoVID-19 vaccine, Clinical test, Efficacy of CoVID-19, CoV-19 pandemic
코로나19, 코로나19 백신, 코로나감염증-19, 백신 인가, 임상시험, 팬데믹
1. 개요
코로나바이러스감염증-19(코로나19, covid-19)는 2019년에 발생한 후 10여 개월이 지났으나 다수 국가에서 전파가 지속되고 있다. 현재, 국내에서 2만여 명의 감염자에서 사망자가 거의 400여 명에 달하고 있으며, 세계적으로 2,800만여 명의 확진자와 100만여 명에 가까운 사망자가 발생하였다[1, 2]. 이러한 팬데믹에도 확실한 치료제가 없는 현재, 안전성과 효능이 높은 코로나19 백신에 대한 요구가 높아지고 있다. 현재 전 세계적으로 250여 개 백신 제품들이 개발 중이며, 이들 중 50여 개 제품이 각종 단계의 임상시험 중에 있다. 9개 제품이 임상 3단계에 있으며, 3개 제품이 제한적 사용 허가를 받았으나 일반인용 백신은 1건도 인가되지 않았다. 현재 다수의 개발사들이 벡터 사용, 유전자조작, mRNA, 단백질 항원 등의 방법으로 백신을 개발 중에 있다. 가장 앞선 방법 중 하나인 벡터 방법은 Ad5 혹은 Ad26 등의 벡터가 중국, 미국, 영국 등에서 임상 2단계 혹은 3단계에 있으며 특수집단에 잠정적으로 인가되었다. mRNA 백신 제조 방법은 mRNA를 투여하여 사람에서 직접 중화항체를 생성하며 미국 등에서 많이 사용한다. 이 제품은 임상 3단계 중이며, 백신 투여자 중 극히 일부는 가벼운 부작용을 보인 것으로 조사되었다. CoV-19 전체 바이러스의 불활화 백신 등 단백질을 직접 사용한 백신들이 임상시험 중에 있다. 국내에서는 2개사가 임상 1/2단계의 시험 중에 있으며, 다수 거대 기업들이 외국의 하도급 생산을 준비 중이다. 이들이 개발 중인 백신이 성공적으로 인가를 받기 위해서는 높은 안전성은 물론이고 임상 3단계에서 다수 인원에 대해 VoV-19를 접종할 때(challenge 시), 적어도 50% 이상의 보호를 보여야 한다. 코로나19 백신을 대중에게 사용하기 위해서는 철저한 안전성, 효능 확인이 요구된다.
2. 코로나19 백신 개발의 필요성과 개발상의 문제점
2.1. 코로나19 백신 개발의 필요성
코로나19는 여러 종류의 전염병들이 사라져가는 추세에서 발생한 매우 전파성이 강한 팬데믹 중의 하나가 되고 있다. 코로나바이러스19(CoV-19)는 코로나바이러스(CoV) 과에 속하는 바이러스의 하나로서, 외막이 있으며 단일 가닥의 RNA를 갖고 있다. 코로나19는 CoV 중에서 근래에 중증 임상 증세를 보이는 SARS, MERS와 함께 3종의 변이종 바이러스들 중의 하나이다. 잘 알려진 바와 같이 CoV-19 등 중증질병 유발 바이러스들의 연속적인 대유행은 심각한 보건상의 문제일 뿐만이 아니라 사회경제적으로 큰 피해를 안겨주고 있다. 감염인의 접촉자들에 대한 철저한 추적조사, 입국자들에 대한 장기간 격리(quarantine), 철저한 사회적 거리두기 등으로 인해 치료제와 함께 백신의 개발과 사용이 요구되고 있다. CoV-19의 유행이 빠른 시기에 소멸되기 위해서는 이른 시기에 집단면역 형성이 필요하다. 그러나 2020년 9월 초순에 수행된 일반인에 대한 CoV-19에 대한 항체 보유율은 0.07% 정도에 불과하여 스페인 5%, 영국 런던 17% 그리고 일본 도쿄 0.1% 등에 비하여 낮은 수준을 보이고 있다. 이러한 일반인의 낮은 군집면역의 형성은 철저한 방역의 결과임을 나타낼 수 있으나 동시에 조속한 시기 내에 백신이 필요함을 증명하고 있으며, 지역 내 독자적 바이러스주에 대비하여 독자적인 연구개발이 필요하다.
2.2. CoV 백신 개발 과정에서 발견된 문제점들
코로나바이러스(CoV)는 중심부에 단일 가닥의 RNA와 더불어 기질단백질(M), 스파이크 단백질(S) 등 항원 관련 단백질이 있고 외부에 외막 당단백질이 있다. 자연 상태에서 생성되는 S단백질은 그림 1에서 보는 바와 같이 안지오텐신 전환효소 2(ACE2)와 세포 진입을 담당하는 수용체 결합 영역(receptor binding domain, RBD)으로 구성되어 있다[3]. S단백질 부분이 중화항체의 표적이 된다.
2012년의 SARS-CoV의 출현 이후 모든 구조단백질 중에서 S단백질이 중화항체를 유도하는 것으로 밝혀졌으며 백신 개발의 주요 표적 항원이 된다[4]. 20여 년간의 SARS-CoVID 백신 연구에서 백신을 투여받은 동물들은 면역성은 유발하였으나 실제 바이러스 감염을 효과적으로 예방하지 못하는 것으로 조사되었다[5]. 자연적 코로나바이러스 감염과 마찬가지로 백신 투여가 장기간의 면역력을 유도하지 못할 가능성이 크다. 또한 백신 접종과 관련하여 나타날 수 있는 질병 악화에 관한 우려가 대두되고 있다. 일부 동물 모델에서 코로나바이러스 백신 SARS/MERS-CoV를 사용했을 때 Th2 매개 면역병리학 관련 안전문제가 제기되었다. 2종의 전체 불활화 바이러스백신들, 1종의 재조합 DNA 스파이크 단백질 백신 혹은 1종의 바이러스 유사 입자 백신을 접종한 마우스는 바이러스를 접종하였을 때 대조 그룹에서 나타나지 않은 질병이 폐에서 나타났다. 이와 유사한 폐 면역병리들이 다른 연구에서도 관찰되었으며, 특히 어린 마우스에서보다 노령 마우스에서 이러한 현상이 나타났다. SARS-CoV의 N단백질 백신을 접종한 마우스는 실제 바이러스 접종에 따라서는 심한 폐렴이나 폐 친화성 에오신(eosin)병리가 발생하였으며 대조군에서는 이러한 현상이 없었다. N단백질 항원이 이러한 면역병리와 연계된 항원일 가능성이 있음을 제시하고 있다. 이러한 현상의 기작은 생산되는 항체의 친화성 성숙도 등에 기인하는 것으로 해석된다. 한편, 전 세계적인 유행병 환경에서 신속하게 백신을 대량생산하고 확장하기 위해서 전임상시험, 단계별 임상시험에서 인가에 필요한 조건들을 낮출 가능성이 있다. 이러한 기술적 문제 이외 대량 공급을 위해서는 계획된 생산과 배포 등에 통상적으로는 10년 동안의 순차적 프로세스가 소요된다. 일부 국가에서는 코로나19 백신의 보다 신속한 공급을 위해서 정치사회적으로 개입하여 이러한 모든 과정에서 안전성 및 유효성에 대한 기준을 완화시킬 가능성이 있다.
그림 1. CoV-19의 구조와 주요 항원들의 모형도. CoV-19는 외부에 스파이크 단백질이 있으며 외부에 N단백질 등이 있다. CoV-19는 폐 등에 존재하는 수용체 세포들과 결합하여 세포에 침입한다. CoV-19 백신은 S단백질을 표적으로 하며, N단백질 등은 간호 백신 투여 후에 실제로 질병 수준을 올리는 경우가 있다. (출처: Google 이미지)
3. 개발 백신들의 제조 플랫폼별 임상시험 현황
3.1. 코로나19 백신 개발의 전반적 전략과 진행 현황
코로나19 전염의 임상적 영향 중의 하나는 코로나19 백신의 개발을 단시간에 성공시키려는 노력을 촉진시킨 점이다. 현재 전 세계의 여러 국가에서 250여 개 코로나19 백신 품목들에 대한 백신 개발이 이루어지고 있다. 2020년 9월 10일 현재 이들 중에서 51개 제품이 각종 임상시험 수준 단계에 있다[6]. 이들 중에서 일반인용으로 인가된 제품은 전 세계적으로 하나도 없으며, 3건의 제품이 진료 의사 등 특수집단에 대하여 잠정적으로 인가되었다. 9건이 임상 3단계에 있으며, 14건은 임상 2단계 그리고 25건은 임상 1단계에 있다.
한편 국내에서는 2020년 7월 10일 현재 제넥신과 이노비오(국제백신연구소)가 코로나19 백신의 임상 1/2a상 임상시험을 식약처에 신청하였다. 이들 회사의 구체적인 제조 방법에 대해서는 DNA 백신으로 알려져 있으나 자세하게 밝혀지지 않고 있다. 코로나19 백신의 디자인과 제조의 주요 방향은 안전하고 특이적인 적응 면역반응을 일으킬 수 있는 효능을 갖춘 백신을 개발하는 것이다. 따라서 매우 중요한 것은 중화항체를 포함한 보호성 면역반응을 일으키며/혹은 세포독성 림포카인(CTL)들을 생성할 수 있어야 한다.
시급한 사용이 요구되는 코로나19 백신 개발에서 많은 비상 추진 조치들이 진행 중에 있다. 즉, 현재까지는 사람에서 인가가 되지 않고 동물에서만 허가된 핵산을 조작한 방법에 기초하여 제조하는 벡터 백신, mRNA 백신 제조 방법들이 곧 인가될 추세에 있다. 또한 가능하면 정상적으로는 장 기간이 요구되는 시험 기간을 단축시키고자 하고, 현재 진행되는 코로나19의 큰 피해를 감안하여 다수 국가에서는 보다 단축된 기간에서 인가하거나 잠정적인 인가 조치를 취해 백신을 투여하는 방향으로 나가고 있다. 특이한 부작용이 확인되지 않는 한 백신이 일정 수준의 질병 발생을 억제시키는 증거를 확보하는 경우, 일반 대중에게 투여될 것으로 예상된다. 코로나19 백신 인가에서 중요한 기준의 하나는 챌린지 후에 질병을 보이지 않는 비율을 정하는 것이다.
3.2. 벡터를 사용한 코로나19 백신 관련 임상실험
이 범주의 코로나19 백신은 유전자를 병원성이 없는 바이러스에 넣어 이들 바이러스벡터로 하여금 항원 백신을 생산하는 방법이다. 이 방법은 현재 코로나19 백신 개발에서 가장 큰 비율을 차지한다. 벡터 방법에 의한 백신 개발에서 다수 회사는 Adenovirus 혈청형 5(Ad5)와 혈청형 26을 사용한다. 이 방법의 장점은 강한 세포성 및 체액성 면역반응을 유도하는 것이다. 한편 이 방법은 접종받은 사람이 이들 아데노바이러스 혈청형들에 대해서 이미 감염되어 벡터의 효능이 떨어질 수 있다. 이러한 단점을 사람 아데노바이러스 대신 원숭이 아데노바이러스와 같은 동물 아데노바이러스를 사용한 벡터로서 보완하고 있다.
Ad5 벡터를 사용하여 코로나19를 개발하는 회사로서는 중국의 CanSino Biologics가 있다. 이 회사는 군의학교 바이러스연구소와 협력하여 바이러스백신을 개발해 현재 3상 중에 있다. 임상 1상의 안전성시험에서 좋은 결과를 얻었으며, 7월에 임상 2상 시험에서 강한 면역반응을 얻었음을 보고하였다. 중국 군은 6월 25일에 1년간 잠정적으로 특수 의약품으로 인가하였다. 현재 사우디에서 임상 3상 시험을 수행하고 있으며, 후에 파키스탄에서 임상시험을 시작하였다.
다른 개발 팀으로서 러시아 보건성의 한 기구인 Gamaleya 연구소가 백신을 6월에 임상시험하였으며, 이 백신은 Ad5와 Ad26를 혼합한 백신으로서 8월 11일에 임상 3상 시험에서 긍정적인 결과가 나오는 조건으로 특수집단에만 사용할 목적으로 하여 잠정적인 허가 조치를 하였다.
AstraZeneca-옥스퍼드대학 합작 백신 품목은 영국-스웨덴 거주 회사로서 ChAdOc1으로 칭하는 침팬지 아데노바이러스 벡터 백신을 개발하고 있으며, 원숭이 임상실험에서 보호를 보이는 것으로 시험되었다. 임상시험 중 한 환자의 심한 부작용으로 임상시험이 중단되었으나 다시 임상시험을 계속하는 것으로 보도되었다. 벡터 방법에 의한 또 다른 백신 개발이 영국/인도, 브라질, 남아공화국 및 미국에서 임상 2/3상 중이다. 유럽연합의 연구 결과에 따라서는 곧 허가될 예정이다. 이외 인도 등 여러 국가에서 이 방법으로 백신을 개발 중이다.
3.3. mRNA 방법에 의한 백신 개발과 임상시험 현황
다수의 개발사들은 mRNA에 기초하여 접종한 숙주 몸에서 바이러스 단백질을 만드는 백신을 개발하고 있다. 이 방법은 디자인이 용이하며 강한 면역반응을 일으키는 반면 mRNA를 캡슐화해야 하는 기술적 과제를 갖고 있다.
모더나사가 미국 NIH와 공동으로 이 방법을 택하고 있다. 미국 정부는 거의 10억 달러를 코로나 백신 개발을 위하여 모더나에 지원하고 있다. 모더나의 제품은 원숭이를 코로나19로부터 보호하는 것으로 확인되었다. 성공적으로 임상 2단계를 끝내고 2020년 7월 27일에 임상 3단계에 진입하였으나 이 회사의 핵심 기술에 대한 특허권 소송에서 패소하였다.
독일의 바이오엔테크, 파이자 등의 합작 팀에 의하여 또 다른 제품이 미국에서 개발 중이다. 5월에 임상 1/2단계 실험에 들어갔으며, 자원자에 대한 시험에서 T세포의 면역반응은 물론이고 코로나19에 대한 항체 형성을 보였다. 다른 제품보다 낮은 수준의 부작용을 보여서 2/3 단계를 동시에 진척하기로 결정하였다. 미국, 브라질 및 독일 등에서 3만 명 정도의 자원자에 대한 임상시험을 결정하였다. 2020년 10월까지는 이 백신에 대한 규정을 검토하는 조치를 취할 것으로 발표되었다. 2021년 말까지 전 세계에 13억 도즈(인분)를 제조할 예정으로 알려졌다.
코로나19 백신 제조 방법의 하나로서 표적 항원을 코딩하는 DNA를 사용하는 방법들이 시도되고 있다. 이 방법들은 쉽게 디자인이 가능하며 신속하게 백신을 제조할 수 있는 장점이 있는 반면에 안전성이 문제가 될 수 있다. 인도의 백신 제조사인 Zydus Cadila사는 7월에 DNA 백신을 시험하기 시작하였으며, 이는 인도에서 두 번째 코로나19 백신 개발이다. 8월 6일에 임상 2상에 들어갔다.
3.4. 단백질 기반 코로나19 백신 개발과 관련한 임상시험
현재도 다수 개발 품목들은 단백질을 기반으로 하고 있다. 이 방법의 장점은 안전성이 높고 대량생산이 용이하다는 것이다. 이에 반하여 제품이 고가이며 면역성이 낮아서 반복 투여해야 하는 결점이 있다.
중국의 Anhui Zhifei Longcom은 지난 7월에 바이러스 기원 단백질과 면역증강제로 이루어진 백신에 대한 임상 2상 실험을 여러 의학 연구기관들과 합작하여 진행 중이다. 미국의 Novavax사는 단백질들을 현미경 크기의 입자들에 붙여서 백신을 만들고 있다. 이들은 이 방법으로 인플루엔자 등 다른 바이러스성 감염병의 백신의 임상 3상 시험을 끝냈다. Novavax사는 원숭이와 사람에서 2건의 예비 실험으로부터 유망한 결과를 발표하였다. 즉 8월 17일에 남아에서 임상 2상 실험을 시작하여. 290,000명에 대한 블라인드, 플라세보, 대조군을 두어 안전성과 효능을 측정한다. 10월에는 보다 큰 규모의 임상 3상 시험이 예정되어 있다. 이외에도 쿠바의 Finlay Vaccine Institute는 스파이크 단백질의 일부분과 면역보조제를 포함하고 있다. 이외에 러시아의 Vector Institute사, 호주의 Vaxine사 등도 단백질 기반 백신의 임상 2단계 실험이 9월에 예정되어 있다. 이외 호주의 퀸즐랜드대학, 북한 등에서 단백질 코로나 백신에 대한 임상시험이 진행 중인 것으로 알려져 있다.
중국의 Sinovac Biotech사는 Corona Vac으로 칭하는 백신을 시험 중에 있다. 6월에 743명에 대해 임상 1/2 임상시험에서 심각한 역효과가 없었으며 면역반응이 일어났다. 7월에 브라질에서 임상 3상 시험을 하였으며, 인도네시아에서 다른 임상시험을 하였다. 7월에 이 백신에 대해서 제한된 사용을 허가하였다. 이 제품은 2021년 3월까지 4,000만 인분을 공급할 것으로 예상된다. 중국의 우한바이오제품사는 중동에서 전체 바이러스 불활화 백신의 임상 3상 시험을 시작하였다. 이외에 전체 바이러스백신을 개발 중인 제품은 임상 2단계에 있는 제품이 둘, 그리고 두 품목이 임상 1단계에 있다. 이 방법은 백신 개발에서 가장 전통적 방법으로서 많은 장단점이 있다.
3.5. 기타 방법에 의한 코로나 개발과 임상시험
캐나다-기반 메디카호사는 담배의 일종을 사용하여 코로나19 백신을 제조 중에 있다. 이들은 바이러스 유전자를 식물 잎에 전달하며 식물세포들이 바이러스와 닮은 단백질 각을 만들어낸다. 7월에 GSK사와 함께 식물 기반 코로나19 백신에 대한 임상시험에 들어갔으며, 시험에서 좋은 결과를 얻는 경우 10월에 임상 2/3상에 들어갈 예정이다. 담배-기반 백신의 둘째 제품은 유명 담배 제조 상표 럭키스트라이크 제조사의 미국 지사인 Kentucky BioProcessing사에서 개발하고 있다. 담배 식물의 일종인 Nicotiana benthamiana로 하여금 바이러스 단백질을 만들도록 유전자조작을 하여서 코로나19 백신을 만든다. 7월에 임상 1단계 등록을 하였다.
코로나19 백신 개발의 한 방법으로 결핵 예방에 사용되어온 BCG 백신을 용도 변경하여 효능 시험에 돌입하였다. 호주의 Murdoch Childrens’s Research Institutue사가 이 목적으로 임상 3단계 시험 중에 있다. 이들 방법들에 의한 제품은 다른 핵산 방법들과 같이 아직 사람에서 인가되지 않은 새로운 개발물이다.
4. 코로나19 백신 인가를 위하여 고려되어야 할 사항들
CoV-19의 돌연변이: SARS-CoV-2 돌연변이가 HIV, HCV 등에서 보이는 바와 같은 신속하냐의 문제와 돌연변이 정도가 기존 면역 수준을 탈출할 것이냐에 대한 규명이 필요하다. SARS-CoV-2는 모든 RNA 바이러스에 해당되는 돌연변이를 보여주고 있다[9]. 그러나 임상에 영향을 주는 정도의 수준은 느리며 부모 변종에서와 거의 비슷한 염기서열을 보인다[9]. 도프 등은 사스-CoV-2의 유전학적 다양성을 연구했고 198개의 여과된 재발 돌연변이를 기록했지만, 대부분의 돌연변이는 중립적이거나 심지어 바이러스 증식에 유해하여 백신 면역에서 임상적으로 중요하지는 않았다. Ahmad 등은 사용 가능한 120개의 SARS-CoV-2 유전자 서열에서 돌연변이를 발견하지 못했다[10]. 앞으로도 돌연변이 정도의 규명이 필요하나, 비관적인 수준은 아닌 것으로 보인다.
COVID-19 면역반응: 자연적인 COV19 감염과 예방접종 후의 면역반응은 항체 생성 여부와 항체에 의한 중화성 여부가 중요하다. SARS-CoV-2 감염은 T 및 B 세포 양측 모두에 강력한 적응면역을 유발하였다[11]. 더구나 감염 후에 IgM 항체와 IgG 항체가 모두가 생성되며 대부분의 환자는 3주 이내에 혈청 항체가 양성으로 변한다. 항체는 바이러스입자의 내부 핵단백질(N)과 스파이크 단백질(S)에 대하여 형성되며 중화작용을 한다[12]. 이제 50여 개 후보 백신이 임상시험에 들어갔으므로 연구자들은 백신 항원에 대한 강도와 성상을 보다 자세하게 연구하여 후보 백신의 중화 면역의 생성 여부를 정확히 규명해야 한다. COVID-19 감염으로부터 회복된 사람들은 두 번째 또는 세 번째 백신 접종 후에 실제 바이러스 감염으로부터 보호하는지의 여부를 확인해야 한다. 보고된 대부분의 CoV-19 재감염은 잘못된 검사 혹은 완전한 바이러스가 아닌 핵산 파편에 대한 잘못된 검사로 규명되었다. 백신 투여 후 생성되는 항체는 보호적인 것으로 나타났다. SARSCoV-2 감염에서 회복한 원숭이 두 마리가 바이러스 접종(challenge) 후에 재감염으로부터 보호를 받은 것으로 규명되었다. 현재까지 재감염에 대한 확실한 데이터는 빈약하나 재감염 여부에 대한 확인이 있어야 한다.
면역성 지속 기간: 성공적인 백신이 되기 위해서는 COVID-19 예방접종 후 상당 기간 면역성을 유지해주어야 한다[8]. 이 문제의 해결을 위해서는 상당 기간 시험이 소요되어 가능한 단시간에 판정하기가 어렵다. 그러나 기존의 인플루엔자 백신의 짧은 면역 지속 기간을 참조하여 코로나19의 인가 여부를 판정할 수 있을 것으로 사료된다.
항체의존면역증강(ADE, antibody-dependent enhancement): 백신 개발자들이 가장 두려워하는 것은 개발된 백신을 투여했을 때 감염으로부터 보호하지 않고 질병을 악화시키거나 사망을 일으키는 경우이다[10, 11]. 일부 백신은 백신 접종의 기본 목적을 부정하는 항체의존면역증강(ADE)을 유발할 수 있다. 이 반응은 감염이나 백신 투여에 대해 올라간 비중화성 항체형에 의하여 매개된다. 이는 Fc 수용체-또는 보체운반-복합체 매개 기작에 의하여 유발될 수 있다. ADE는 인플루엔자, RSV, 사스-CoV, 메르스-CoV, 뎅기바이러스, 지카바이러스, 그리고 웨스트나일바이러스 등에서 발생한 현상이다[12~14]. ADE가 백신 개발의 주요 장애물임을 감안하여, 질병 증진을 담당하는 항체의 생산을 피하기 위해 고도로 선택된 에피토프들을 판별하려는 노력이 이루어져야 한다. 이미 ADE가 사스-CoV와 메르스-CoV로서 백신을 투여한 동물 임상시험 중에서 보고되었다. 특히 전체 바이러스 불활화 백신을 접종하는 경우, 바이러스 접종 시에 동물에 대한 보호성 부족 및 염증반응의 상승, 그리고 비중화항체의 생성이 일어날 수 있다. 안전한 백신을 개발하기 위해서는 중화에 관여하는 항체만을 정제하여 사용하며, 특히 부작용을 야기할 수 있는 N항원 등의 제거가 요망된다.
기타 요인들: 현재 시도되고 있는 다수의 바이러스벡터 및 mRNA 등 핵산을 사용한 백신 등은 동물에서만 허가되어온 백신이다. 이들 백신을 사람에게 처음으로 인가하는 데에 따른 특별한 주시가 따라야 될 것으로 판단된다. 이외 코로나19 백신의 임상시험 성공 가능성을 다수 전문가들은 5% 이하로 보고하고 있음에 유의할 필요가 있다[15, 16]. 사회경제 혹은 정치적 견해에서 인가 여부를 결정하는 데에는 신중한 판단이 있어야 할 것으로 생각된다.
5. 결론
현재 유행하고 있는 코로나19는 사상 유래 없는 큰 팬데믹을 보이고 있다. 코로나19 유행으로 인한 피해 감소를 위해서는 안전하고 효능이 높은 백신을 제조하여 대량으로 접종해야 할 것으로 사료된다.
현재 전 세계의 여러 국가에서 성공적인 백신을 선점하기 위한 경쟁이 치열하다. 백신의 시급한 필요성으로 인하여 세계의 다수 국가에서 250여 개의 백신 개발 과제들이 진행되고 있으며, 이 중에 50여 개 과제가 사람 임상시험 중에 돌입하여 임상 3단계, 즉 대량 인구를 대상으로 안전성과 실제 바이러스 감염에 대한 방어 능력을 규명 중에 있다.
그러나 과거 SARS-CoV 백신 개발 과정에서 백신 사용 바이러스주와 실제 유행 바이러스 간의 항원 차이로 인한 보호성 부족, 짧은 백신 유효기간 및 일부 백신 자체에 의한 질병 야기 등 부작용 등의 문제를 보여주었다. 따라서 일반인에 사용할 백신의 인가, 사용을 위해서는 여러 가지 가능한 요인들에 대한 철저한 점검이 요구된다. 현재 코로나19 백신의 효능 증명에서 가장 중요한 기준인 바이러스 챌린지에 대한 보호성 비율에 대한 장기 데이터가 없는 상태이다.
따라서 코로나19 백신의 조속한 개발을 위해서는 해결해야 할 과제들에 대한 철저한 분석과 함께 현실적이고 효율성이 높은 전략의 수립과 시행이 요구된다. 특히 우리나라에서는 일반인에게는 상당한 수준의 백신 기술이 확보된 것으로 보이나 실제 식품의약품안전처에 임상시험을 신청한 임상시험 건수는 2건에 불과하며, 관련 대기업 회사들은 외국의 하청 업체가 되기 위한 경쟁에 몰두하고 있다. 코로나19 등 바이러스백신 산업의 기술 수준을 전반적으로 높일 때이다.
이러한 문제들을 해결하기 위해서는 관련 바이러스 학자, 전염병 전문 임상가 등 백신 관련 전문가들의 협력 체제로 효율적인 백신 개발이 이루어져야 할 것으로 생각된다. 백신은 지역 유행주와의 일치성 등 국가별 특이성이 있음에 유의해야 한다.
References
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성공적 인가를 위한 고려 사항
신영오, yungoh@kangwon.ac.kr
한국산업기술진흥협회
Key words
CoV-19, SARS-CoVID-2, CoVID-19 vaccine, Clinical test, Efficacy of CoVID-19, CoV-19 pandemic
코로나19, 코로나19 백신, 코로나감염증-19, 백신 인가, 임상시험, 팬데믹
1. 개요
코로나바이러스감염증-19(코로나19, covid-19)는 2019년에 발생한 후 10여 개월이 지났으나 다수 국가에서 전파가 지속되고 있다. 현재, 국내에서 2만여 명의 감염자에서 사망자가 거의 400여 명에 달하고 있으며, 세계적으로 2,800만여 명의 확진자와 100만여 명에 가까운 사망자가 발생하였다[1, 2]. 이러한 팬데믹에도 확실한 치료제가 없는 현재, 안전성과 효능이 높은 코로나19 백신에 대한 요구가 높아지고 있다. 현재 전 세계적으로 250여 개 백신 제품들이 개발 중이며, 이들 중 50여 개 제품이 각종 단계의 임상시험 중에 있다. 9개 제품이 임상 3단계에 있으며, 3개 제품이 제한적 사용 허가를 받았으나 일반인용 백신은 1건도 인가되지 않았다. 현재 다수의 개발사들이 벡터 사용, 유전자조작, mRNA, 단백질 항원 등의 방법으로 백신을 개발 중에 있다. 가장 앞선 방법 중 하나인 벡터 방법은 Ad5 혹은 Ad26 등의 벡터가 중국, 미국, 영국 등에서 임상 2단계 혹은 3단계에 있으며 특수집단에 잠정적으로 인가되었다. mRNA 백신 제조 방법은 mRNA를 투여하여 사람에서 직접 중화항체를 생성하며 미국 등에서 많이 사용한다. 이 제품은 임상 3단계 중이며, 백신 투여자 중 극히 일부는 가벼운 부작용을 보인 것으로 조사되었다. CoV-19 전체 바이러스의 불활화 백신 등 단백질을 직접 사용한 백신들이 임상시험 중에 있다. 국내에서는 2개사가 임상 1/2단계의 시험 중에 있으며, 다수 거대 기업들이 외국의 하도급 생산을 준비 중이다. 이들이 개발 중인 백신이 성공적으로 인가를 받기 위해서는 높은 안전성은 물론이고 임상 3단계에서 다수 인원에 대해 VoV-19를 접종할 때(challenge 시), 적어도 50% 이상의 보호를 보여야 한다. 코로나19 백신을 대중에게 사용하기 위해서는 철저한 안전성, 효능 확인이 요구된다.
2. 코로나19 백신 개발의 필요성과 개발상의 문제점
2.1. 코로나19 백신 개발의 필요성
코로나19는 여러 종류의 전염병들이 사라져가는 추세에서 발생한 매우 전파성이 강한 팬데믹 중의 하나가 되고 있다. 코로나바이러스19(CoV-19)는 코로나바이러스(CoV) 과에 속하는 바이러스의 하나로서, 외막이 있으며 단일 가닥의 RNA를 갖고 있다. 코로나19는 CoV 중에서 근래에 중증 임상 증세를 보이는 SARS, MERS와 함께 3종의 변이종 바이러스들 중의 하나이다. 잘 알려진 바와 같이 CoV-19 등 중증질병 유발 바이러스들의 연속적인 대유행은 심각한 보건상의 문제일 뿐만이 아니라 사회경제적으로 큰 피해를 안겨주고 있다. 감염인의 접촉자들에 대한 철저한 추적조사, 입국자들에 대한 장기간 격리(quarantine), 철저한 사회적 거리두기 등으로 인해 치료제와 함께 백신의 개발과 사용이 요구되고 있다. CoV-19의 유행이 빠른 시기에 소멸되기 위해서는 이른 시기에 집단면역 형성이 필요하다. 그러나 2020년 9월 초순에 수행된 일반인에 대한 CoV-19에 대한 항체 보유율은 0.07% 정도에 불과하여 스페인 5%, 영국 런던 17% 그리고 일본 도쿄 0.1% 등에 비하여 낮은 수준을 보이고 있다. 이러한 일반인의 낮은 군집면역의 형성은 철저한 방역의 결과임을 나타낼 수 있으나 동시에 조속한 시기 내에 백신이 필요함을 증명하고 있으며, 지역 내 독자적 바이러스주에 대비하여 독자적인 연구개발이 필요하다.
2.2. CoV 백신 개발 과정에서 발견된 문제점들
코로나바이러스(CoV)는 중심부에 단일 가닥의 RNA와 더불어 기질단백질(M), 스파이크 단백질(S) 등 항원 관련 단백질이 있고 외부에 외막 당단백질이 있다. 자연 상태에서 생성되는 S단백질은 그림 1에서 보는 바와 같이 안지오텐신 전환효소 2(ACE2)와 세포 진입을 담당하는 수용체 결합 영역(receptor binding domain, RBD)으로 구성되어 있다[3]. S단백질 부분이 중화항체의 표적이 된다.
2012년의 SARS-CoV의 출현 이후 모든 구조단백질 중에서 S단백질이 중화항체를 유도하는 것으로 밝혀졌으며 백신 개발의 주요 표적 항원이 된다[4]. 20여 년간의 SARS-CoVID 백신 연구에서 백신을 투여받은 동물들은 면역성은 유발하였으나 실제 바이러스 감염을 효과적으로 예방하지 못하는 것으로 조사되었다[5]. 자연적 코로나바이러스 감염과 마찬가지로 백신 투여가 장기간의 면역력을 유도하지 못할 가능성이 크다. 또한 백신 접종과 관련하여 나타날 수 있는 질병 악화에 관한 우려가 대두되고 있다. 일부 동물 모델에서 코로나바이러스 백신 SARS/MERS-CoV를 사용했을 때 Th2 매개 면역병리학 관련 안전문제가 제기되었다. 2종의 전체 불활화 바이러스백신들, 1종의 재조합 DNA 스파이크 단백질 백신 혹은 1종의 바이러스 유사 입자 백신을 접종한 마우스는 바이러스를 접종하였을 때 대조 그룹에서 나타나지 않은 질병이 폐에서 나타났다. 이와 유사한 폐 면역병리들이 다른 연구에서도 관찰되었으며, 특히 어린 마우스에서보다 노령 마우스에서 이러한 현상이 나타났다. SARS-CoV의 N단백질 백신을 접종한 마우스는 실제 바이러스 접종에 따라서는 심한 폐렴이나 폐 친화성 에오신(eosin)병리가 발생하였으며 대조군에서는 이러한 현상이 없었다. N단백질 항원이 이러한 면역병리와 연계된 항원일 가능성이 있음을 제시하고 있다. 이러한 현상의 기작은 생산되는 항체의 친화성 성숙도 등에 기인하는 것으로 해석된다. 한편, 전 세계적인 유행병 환경에서 신속하게 백신을 대량생산하고 확장하기 위해서 전임상시험, 단계별 임상시험에서 인가에 필요한 조건들을 낮출 가능성이 있다. 이러한 기술적 문제 이외 대량 공급을 위해서는 계획된 생산과 배포 등에 통상적으로는 10년 동안의 순차적 프로세스가 소요된다. 일부 국가에서는 코로나19 백신의 보다 신속한 공급을 위해서 정치사회적으로 개입하여 이러한 모든 과정에서 안전성 및 유효성에 대한 기준을 완화시킬 가능성이 있다.
그림 1. CoV-19의 구조와 주요 항원들의 모형도. CoV-19는 외부에 스파이크 단백질이 있으며 외부에 N단백질 등이 있다. CoV-19는 폐 등에 존재하는 수용체 세포들과 결합하여 세포에 침입한다. CoV-19 백신은 S단백질을 표적으로 하며, N단백질 등은 간호 백신 투여 후에 실제로 질병 수준을 올리는 경우가 있다. (출처: Google 이미지)
3. 개발 백신들의 제조 플랫폼별 임상시험 현황
3.1. 코로나19 백신 개발의 전반적 전략과 진행 현황
코로나19 전염의 임상적 영향 중의 하나는 코로나19 백신의 개발을 단시간에 성공시키려는 노력을 촉진시킨 점이다. 현재 전 세계의 여러 국가에서 250여 개 코로나19 백신 품목들에 대한 백신 개발이 이루어지고 있다. 2020년 9월 10일 현재 이들 중에서 51개 제품이 각종 임상시험 수준 단계에 있다[6]. 이들 중에서 일반인용으로 인가된 제품은 전 세계적으로 하나도 없으며, 3건의 제품이 진료 의사 등 특수집단에 대하여 잠정적으로 인가되었다. 9건이 임상 3단계에 있으며, 14건은 임상 2단계 그리고 25건은 임상 1단계에 있다.
한편 국내에서는 2020년 7월 10일 현재 제넥신과 이노비오(국제백신연구소)가 코로나19 백신의 임상 1/2a상 임상시험을 식약처에 신청하였다. 이들 회사의 구체적인 제조 방법에 대해서는 DNA 백신으로 알려져 있으나 자세하게 밝혀지지 않고 있다. 코로나19 백신의 디자인과 제조의 주요 방향은 안전하고 특이적인 적응 면역반응을 일으킬 수 있는 효능을 갖춘 백신을 개발하는 것이다. 따라서 매우 중요한 것은 중화항체를 포함한 보호성 면역반응을 일으키며/혹은 세포독성 림포카인(CTL)들을 생성할 수 있어야 한다.
시급한 사용이 요구되는 코로나19 백신 개발에서 많은 비상 추진 조치들이 진행 중에 있다. 즉, 현재까지는 사람에서 인가가 되지 않고 동물에서만 허가된 핵산을 조작한 방법에 기초하여 제조하는 벡터 백신, mRNA 백신 제조 방법들이 곧 인가될 추세에 있다. 또한 가능하면 정상적으로는 장 기간이 요구되는 시험 기간을 단축시키고자 하고, 현재 진행되는 코로나19의 큰 피해를 감안하여 다수 국가에서는 보다 단축된 기간에서 인가하거나 잠정적인 인가 조치를 취해 백신을 투여하는 방향으로 나가고 있다. 특이한 부작용이 확인되지 않는 한 백신이 일정 수준의 질병 발생을 억제시키는 증거를 확보하는 경우, 일반 대중에게 투여될 것으로 예상된다. 코로나19 백신 인가에서 중요한 기준의 하나는 챌린지 후에 질병을 보이지 않는 비율을 정하는 것이다.
3.2. 벡터를 사용한 코로나19 백신 관련 임상실험
이 범주의 코로나19 백신은 유전자를 병원성이 없는 바이러스에 넣어 이들 바이러스벡터로 하여금 항원 백신을 생산하는 방법이다. 이 방법은 현재 코로나19 백신 개발에서 가장 큰 비율을 차지한다. 벡터 방법에 의한 백신 개발에서 다수 회사는 Adenovirus 혈청형 5(Ad5)와 혈청형 26을 사용한다. 이 방법의 장점은 강한 세포성 및 체액성 면역반응을 유도하는 것이다. 한편 이 방법은 접종받은 사람이 이들 아데노바이러스 혈청형들에 대해서 이미 감염되어 벡터의 효능이 떨어질 수 있다. 이러한 단점을 사람 아데노바이러스 대신 원숭이 아데노바이러스와 같은 동물 아데노바이러스를 사용한 벡터로서 보완하고 있다.
Ad5 벡터를 사용하여 코로나19를 개발하는 회사로서는 중국의 CanSino Biologics가 있다. 이 회사는 군의학교 바이러스연구소와 협력하여 바이러스백신을 개발해 현재 3상 중에 있다. 임상 1상의 안전성시험에서 좋은 결과를 얻었으며, 7월에 임상 2상 시험에서 강한 면역반응을 얻었음을 보고하였다. 중국 군은 6월 25일에 1년간 잠정적으로 특수 의약품으로 인가하였다. 현재 사우디에서 임상 3상 시험을 수행하고 있으며, 후에 파키스탄에서 임상시험을 시작하였다.
다른 개발 팀으로서 러시아 보건성의 한 기구인 Gamaleya 연구소가 백신을 6월에 임상시험하였으며, 이 백신은 Ad5와 Ad26를 혼합한 백신으로서 8월 11일에 임상 3상 시험에서 긍정적인 결과가 나오는 조건으로 특수집단에만 사용할 목적으로 하여 잠정적인 허가 조치를 하였다.
AstraZeneca-옥스퍼드대학 합작 백신 품목은 영국-스웨덴 거주 회사로서 ChAdOc1으로 칭하는 침팬지 아데노바이러스 벡터 백신을 개발하고 있으며, 원숭이 임상실험에서 보호를 보이는 것으로 시험되었다. 임상시험 중 한 환자의 심한 부작용으로 임상시험이 중단되었으나 다시 임상시험을 계속하는 것으로 보도되었다. 벡터 방법에 의한 또 다른 백신 개발이 영국/인도, 브라질, 남아공화국 및 미국에서 임상 2/3상 중이다. 유럽연합의 연구 결과에 따라서는 곧 허가될 예정이다. 이외 인도 등 여러 국가에서 이 방법으로 백신을 개발 중이다.
3.3. mRNA 방법에 의한 백신 개발과 임상시험 현황
다수의 개발사들은 mRNA에 기초하여 접종한 숙주 몸에서 바이러스 단백질을 만드는 백신을 개발하고 있다. 이 방법은 디자인이 용이하며 강한 면역반응을 일으키는 반면 mRNA를 캡슐화해야 하는 기술적 과제를 갖고 있다.
모더나사가 미국 NIH와 공동으로 이 방법을 택하고 있다. 미국 정부는 거의 10억 달러를 코로나 백신 개발을 위하여 모더나에 지원하고 있다. 모더나의 제품은 원숭이를 코로나19로부터 보호하는 것으로 확인되었다. 성공적으로 임상 2단계를 끝내고 2020년 7월 27일에 임상 3단계에 진입하였으나 이 회사의 핵심 기술에 대한 특허권 소송에서 패소하였다.
독일의 바이오엔테크, 파이자 등의 합작 팀에 의하여 또 다른 제품이 미국에서 개발 중이다. 5월에 임상 1/2단계 실험에 들어갔으며, 자원자에 대한 시험에서 T세포의 면역반응은 물론이고 코로나19에 대한 항체 형성을 보였다. 다른 제품보다 낮은 수준의 부작용을 보여서 2/3 단계를 동시에 진척하기로 결정하였다. 미국, 브라질 및 독일 등에서 3만 명 정도의 자원자에 대한 임상시험을 결정하였다. 2020년 10월까지는 이 백신에 대한 규정을 검토하는 조치를 취할 것으로 발표되었다. 2021년 말까지 전 세계에 13억 도즈(인분)를 제조할 예정으로 알려졌다.
코로나19 백신 제조 방법의 하나로서 표적 항원을 코딩하는 DNA를 사용하는 방법들이 시도되고 있다. 이 방법들은 쉽게 디자인이 가능하며 신속하게 백신을 제조할 수 있는 장점이 있는 반면에 안전성이 문제가 될 수 있다. 인도의 백신 제조사인 Zydus Cadila사는 7월에 DNA 백신을 시험하기 시작하였으며, 이는 인도에서 두 번째 코로나19 백신 개발이다. 8월 6일에 임상 2상에 들어갔다.
3.4. 단백질 기반 코로나19 백신 개발과 관련한 임상시험
현재도 다수 개발 품목들은 단백질을 기반으로 하고 있다. 이 방법의 장점은 안전성이 높고 대량생산이 용이하다는 것이다. 이에 반하여 제품이 고가이며 면역성이 낮아서 반복 투여해야 하는 결점이 있다.
중국의 Anhui Zhifei Longcom은 지난 7월에 바이러스 기원 단백질과 면역증강제로 이루어진 백신에 대한 임상 2상 실험을 여러 의학 연구기관들과 합작하여 진행 중이다. 미국의 Novavax사는 단백질들을 현미경 크기의 입자들에 붙여서 백신을 만들고 있다. 이들은 이 방법으로 인플루엔자 등 다른 바이러스성 감염병의 백신의 임상 3상 시험을 끝냈다. Novavax사는 원숭이와 사람에서 2건의 예비 실험으로부터 유망한 결과를 발표하였다. 즉 8월 17일에 남아에서 임상 2상 실험을 시작하여. 290,000명에 대한 블라인드, 플라세보, 대조군을 두어 안전성과 효능을 측정한다. 10월에는 보다 큰 규모의 임상 3상 시험이 예정되어 있다. 이외에도 쿠바의 Finlay Vaccine Institute는 스파이크 단백질의 일부분과 면역보조제를 포함하고 있다. 이외에 러시아의 Vector Institute사, 호주의 Vaxine사 등도 단백질 기반 백신의 임상 2단계 실험이 9월에 예정되어 있다. 이외 호주의 퀸즐랜드대학, 북한 등에서 단백질 코로나 백신에 대한 임상시험이 진행 중인 것으로 알려져 있다.
중국의 Sinovac Biotech사는 Corona Vac으로 칭하는 백신을 시험 중에 있다. 6월에 743명에 대해 임상 1/2 임상시험에서 심각한 역효과가 없었으며 면역반응이 일어났다. 7월에 브라질에서 임상 3상 시험을 하였으며, 인도네시아에서 다른 임상시험을 하였다. 7월에 이 백신에 대해서 제한된 사용을 허가하였다. 이 제품은 2021년 3월까지 4,000만 인분을 공급할 것으로 예상된다. 중국의 우한바이오제품사는 중동에서 전체 바이러스 불활화 백신의 임상 3상 시험을 시작하였다. 이외에 전체 바이러스백신을 개발 중인 제품은 임상 2단계에 있는 제품이 둘, 그리고 두 품목이 임상 1단계에 있다. 이 방법은 백신 개발에서 가장 전통적 방법으로서 많은 장단점이 있다.
3.5. 기타 방법에 의한 코로나 개발과 임상시험
캐나다-기반 메디카호사는 담배의 일종을 사용하여 코로나19 백신을 제조 중에 있다. 이들은 바이러스 유전자를 식물 잎에 전달하며 식물세포들이 바이러스와 닮은 단백질 각을 만들어낸다. 7월에 GSK사와 함께 식물 기반 코로나19 백신에 대한 임상시험에 들어갔으며, 시험에서 좋은 결과를 얻는 경우 10월에 임상 2/3상에 들어갈 예정이다. 담배-기반 백신의 둘째 제품은 유명 담배 제조 상표 럭키스트라이크 제조사의 미국 지사인 Kentucky BioProcessing사에서 개발하고 있다. 담배 식물의 일종인 Nicotiana benthamiana로 하여금 바이러스 단백질을 만들도록 유전자조작을 하여서 코로나19 백신을 만든다. 7월에 임상 1단계 등록을 하였다.
코로나19 백신 개발의 한 방법으로 결핵 예방에 사용되어온 BCG 백신을 용도 변경하여 효능 시험에 돌입하였다. 호주의 Murdoch Childrens’s Research Institutue사가 이 목적으로 임상 3단계 시험 중에 있다. 이들 방법들에 의한 제품은 다른 핵산 방법들과 같이 아직 사람에서 인가되지 않은 새로운 개발물이다.
4. 코로나19 백신 인가를 위하여 고려되어야 할 사항들
CoV-19의 돌연변이: SARS-CoV-2 돌연변이가 HIV, HCV 등에서 보이는 바와 같은 신속하냐의 문제와 돌연변이 정도가 기존 면역 수준을 탈출할 것이냐에 대한 규명이 필요하다. SARS-CoV-2는 모든 RNA 바이러스에 해당되는 돌연변이를 보여주고 있다[9]. 그러나 임상에 영향을 주는 정도의 수준은 느리며 부모 변종에서와 거의 비슷한 염기서열을 보인다[9]. 도프 등은 사스-CoV-2의 유전학적 다양성을 연구했고 198개의 여과된 재발 돌연변이를 기록했지만, 대부분의 돌연변이는 중립적이거나 심지어 바이러스 증식에 유해하여 백신 면역에서 임상적으로 중요하지는 않았다. Ahmad 등은 사용 가능한 120개의 SARS-CoV-2 유전자 서열에서 돌연변이를 발견하지 못했다[10]. 앞으로도 돌연변이 정도의 규명이 필요하나, 비관적인 수준은 아닌 것으로 보인다.
COVID-19 면역반응: 자연적인 COV19 감염과 예방접종 후의 면역반응은 항체 생성 여부와 항체에 의한 중화성 여부가 중요하다. SARS-CoV-2 감염은 T 및 B 세포 양측 모두에 강력한 적응면역을 유발하였다[11]. 더구나 감염 후에 IgM 항체와 IgG 항체가 모두가 생성되며 대부분의 환자는 3주 이내에 혈청 항체가 양성으로 변한다. 항체는 바이러스입자의 내부 핵단백질(N)과 스파이크 단백질(S)에 대하여 형성되며 중화작용을 한다[12]. 이제 50여 개 후보 백신이 임상시험에 들어갔으므로 연구자들은 백신 항원에 대한 강도와 성상을 보다 자세하게 연구하여 후보 백신의 중화 면역의 생성 여부를 정확히 규명해야 한다. COVID-19 감염으로부터 회복된 사람들은 두 번째 또는 세 번째 백신 접종 후에 실제 바이러스 감염으로부터 보호하는지의 여부를 확인해야 한다. 보고된 대부분의 CoV-19 재감염은 잘못된 검사 혹은 완전한 바이러스가 아닌 핵산 파편에 대한 잘못된 검사로 규명되었다. 백신 투여 후 생성되는 항체는 보호적인 것으로 나타났다. SARSCoV-2 감염에서 회복한 원숭이 두 마리가 바이러스 접종(challenge) 후에 재감염으로부터 보호를 받은 것으로 규명되었다. 현재까지 재감염에 대한 확실한 데이터는 빈약하나 재감염 여부에 대한 확인이 있어야 한다.
면역성 지속 기간: 성공적인 백신이 되기 위해서는 COVID-19 예방접종 후 상당 기간 면역성을 유지해주어야 한다[8]. 이 문제의 해결을 위해서는 상당 기간 시험이 소요되어 가능한 단시간에 판정하기가 어렵다. 그러나 기존의 인플루엔자 백신의 짧은 면역 지속 기간을 참조하여 코로나19의 인가 여부를 판정할 수 있을 것으로 사료된다.
항체의존면역증강(ADE, antibody-dependent enhancement): 백신 개발자들이 가장 두려워하는 것은 개발된 백신을 투여했을 때 감염으로부터 보호하지 않고 질병을 악화시키거나 사망을 일으키는 경우이다[10, 11]. 일부 백신은 백신 접종의 기본 목적을 부정하는 항체의존면역증강(ADE)을 유발할 수 있다. 이 반응은 감염이나 백신 투여에 대해 올라간 비중화성 항체형에 의하여 매개된다. 이는 Fc 수용체-또는 보체운반-복합체 매개 기작에 의하여 유발될 수 있다. ADE는 인플루엔자, RSV, 사스-CoV, 메르스-CoV, 뎅기바이러스, 지카바이러스, 그리고 웨스트나일바이러스 등에서 발생한 현상이다[12~14]. ADE가 백신 개발의 주요 장애물임을 감안하여, 질병 증진을 담당하는 항체의 생산을 피하기 위해 고도로 선택된 에피토프들을 판별하려는 노력이 이루어져야 한다. 이미 ADE가 사스-CoV와 메르스-CoV로서 백신을 투여한 동물 임상시험 중에서 보고되었다. 특히 전체 바이러스 불활화 백신을 접종하는 경우, 바이러스 접종 시에 동물에 대한 보호성 부족 및 염증반응의 상승, 그리고 비중화항체의 생성이 일어날 수 있다. 안전한 백신을 개발하기 위해서는 중화에 관여하는 항체만을 정제하여 사용하며, 특히 부작용을 야기할 수 있는 N항원 등의 제거가 요망된다.
기타 요인들: 현재 시도되고 있는 다수의 바이러스벡터 및 mRNA 등 핵산을 사용한 백신 등은 동물에서만 허가되어온 백신이다. 이들 백신을 사람에게 처음으로 인가하는 데에 따른 특별한 주시가 따라야 될 것으로 판단된다. 이외 코로나19 백신의 임상시험 성공 가능성을 다수 전문가들은 5% 이하로 보고하고 있음에 유의할 필요가 있다[15, 16]. 사회경제 혹은 정치적 견해에서 인가 여부를 결정하는 데에는 신중한 판단이 있어야 할 것으로 생각된다.
5. 결론
현재 유행하고 있는 코로나19는 사상 유래 없는 큰 팬데믹을 보이고 있다. 코로나19 유행으로 인한 피해 감소를 위해서는 안전하고 효능이 높은 백신을 제조하여 대량으로 접종해야 할 것으로 사료된다.
현재 전 세계의 여러 국가에서 성공적인 백신을 선점하기 위한 경쟁이 치열하다. 백신의 시급한 필요성으로 인하여 세계의 다수 국가에서 250여 개의 백신 개발 과제들이 진행되고 있으며, 이 중에 50여 개 과제가 사람 임상시험 중에 돌입하여 임상 3단계, 즉 대량 인구를 대상으로 안전성과 실제 바이러스 감염에 대한 방어 능력을 규명 중에 있다.
그러나 과거 SARS-CoV 백신 개발 과정에서 백신 사용 바이러스주와 실제 유행 바이러스 간의 항원 차이로 인한 보호성 부족, 짧은 백신 유효기간 및 일부 백신 자체에 의한 질병 야기 등 부작용 등의 문제를 보여주었다. 따라서 일반인에 사용할 백신의 인가, 사용을 위해서는 여러 가지 가능한 요인들에 대한 철저한 점검이 요구된다. 현재 코로나19 백신의 효능 증명에서 가장 중요한 기준인 바이러스 챌린지에 대한 보호성 비율에 대한 장기 데이터가 없는 상태이다.
따라서 코로나19 백신의 조속한 개발을 위해서는 해결해야 할 과제들에 대한 철저한 분석과 함께 현실적이고 효율성이 높은 전략의 수립과 시행이 요구된다. 특히 우리나라에서는 일반인에게는 상당한 수준의 백신 기술이 확보된 것으로 보이나 실제 식품의약품안전처에 임상시험을 신청한 임상시험 건수는 2건에 불과하며, 관련 대기업 회사들은 외국의 하청 업체가 되기 위한 경쟁에 몰두하고 있다. 코로나19 등 바이러스백신 산업의 기술 수준을 전반적으로 높일 때이다.
이러한 문제들을 해결하기 위해서는 관련 바이러스 학자, 전염병 전문 임상가 등 백신 관련 전문가들의 협력 체제로 효율적인 백신 개발이 이루어져야 할 것으로 생각된다. 백신은 지역 유행주와의 일치성 등 국가별 특이성이 있음에 유의해야 한다.
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