쓴맛 수용체를 통한 천식 치료의 접근
2020-10-05
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김동화(wesley3317)
쓴맛 수용체를 통한 천식 치료의 접근
김동화, donghwa@usf.edu
University of South Florida, Health & Heart institute
Key words- Asthma, TAS2R, Calcium
천식은 기관지가 좁아져서 호흡 곤란을 일으키는 질환으로 여러가지 원인에 의해 다양하게 나타나게 되며, 이러한 증상을 완화하기 의하여 β-agonis라는 기관지 확장제를 직접 호흡기에 투여를 하고 있다. 이β-agonis는 β2-adrenegic receptors 에 결합하여 c-AMP분비를 촉진하고 이를 통해 기도 평활근의 이완을 유도한다. 최근 보고되고 있는 연구들에 의하면 β-agonis는다른 메카니즘을 통한 평활근의 이완을 유도하는 보고들이 있다. 그 중 하나의 메카니즘으로 쓴맛수용체 (Bitter taste receptor)을 통한 세포내 Ca2+의 증가로 평활근의 이완을 유도하고 기관지가 확장 되는 것을 볼 수 있다.
2.1 쓴맛 수용체 의 작용
일반적으로 쓴맛을 느끼는 수용체들은 혀에 주로 존재 하고 있다. 최근 들어 많은 연구들에 의한 보고에 의하면 혀 이외의 많은조직이나 장기들에서 쓴맛을 느끼는 수용체의 발현이 알려지고 있다. 인간의 경우 25개의 유전자가 존재를 하며 자극을 뇌에직접 전달을 하고있다. 사람의 호흡기에 존재하는 쓴맛수용체는 주로 평활근의 세포 표면에 존재하며 호흡기의 확장에 관여를한다. 쓴맛수용체는 7개의 단백질 부분이 세포막에 존재하는 구조로 되어 있으며, G 단백질 (a, b, g)과 결합하여 세포막에 결합 되어 있다 (2, 3). 외부자극물질인 쓴맛을 유발하는 인자 (Agonist)가 수용체와 결합하므로 일련의 신호를 세포 안으로 전달하게 된다. 일반적으로 쓴맛수용체와 결합하는 G 단백질은 Gustucin으로 알려져 있으며, 수용체가 활성화되면 나머지 b, g 와 분리되어 각각의 신호 전달에 작용을 한다. 분리된 b, g는 Phosoholipase C (PLC)을 활성화 시키며 이로 인해 세포내inosital -1,4,5 (IP3)가 증가하게 되고 IP3는 소포체의IP3수용체와 결합하여 세포질 내로의 칼슘 분비를 유도한다 (4). 또한 사람의 쓴맛을 느끼는 혀에서의 신호전달 체계와 호흡기 평활근의 신호전달체계가 서로 다른 것으로 알려져있다. 보통의 미각세포는 TRP를 통해 세포막의 depolarization 이 일어나고type III세포가 활성화되면서 뇌까지 신호가 전달 되어 맛을 느끼게 되는데, 호흡기 평활근의 경우는 막의 hyperpolarization이 일어나고 평활근의 이완을 유도하게 되며 TRP을 통한 뇌까지의 신호전달이 야기 되지 않는다.
그림 1
2.2 호흡기의 쓴맛 수용체
정량분석을 통한 호흡기 평활근 쓴맛수용체의 mRNA 발현을 분석한 결과 TAS2R 10, 14, 31, 5, 4, 19가 높게 발현하는 것으로확인 되었으며, 서로 각기 다른 쓴맛을 내는 물질들에 의해서 서로 다른 수용체가 활성화되어 세포질내 Ca2+이 증가되면서 평활근의 이완을 유도하게 되는데 이는 PLC 억제제인 U73122, b, g 억제제인 gallein, 그리고 IP3 수용체의 억제제인 2APB에 의해서 신호전달이 제한을 받게 된다. ex-vivo 의 조건하에서도 비슷한 결과를 볼수 있는데, acethylcholine, Serotonin 에 의한 마우스의 호흡기 수축에서도 쓴맛수용체 agonist 들이 호흡기의 이환을 유도하는 것을 확인 하였다 (그림1).
이러한 사실 중 중요한 사실은 쓴맛수용체를 통한 호흡기의 이완은 매우 비 정상적 현상이라는 것이다. 보통의 경우 세포질 내의 칼슘의 증가는 호흡기의 수축으로 일으키기 때문이다, 이는 주로 세포막의 depolization을 유도하는 반면 쓴맛 수용체의agonist의 경우 대부분 세포막의 hyperpolization 을 유도하므로 서로 다른 양상을 보여주는 것이다. 하지만 아직까지 정확한이유는 알지 못하고 있다.
Ovalbumin에 의한 천식 마우스의 경우 Methancholine에 의해 유도되는 호흡기의 수축이 b-Agonist인Albuterol에 의해 부분적으로 호흡기의 확장을 볼 수 있다. 또한 쓴맛수용체의 agonist 인 Guinine에 의해서도 같은 호흡기 확장을 확인 할 수 있다. 이모델의 경우 쓴맛수용체의 agonist가 b-Agonist 보다 더 효과적으로 호흡기 확장을 유도 할 수 있었다.
인간의 호흡기 평활근 세포의 경우 TAS2R10, 14, 31의 mRNA의 발현은 정상적인 세포와 천식 성향의세포에서 별다른 차이를확인 할 수 없었다. 또한 정상적인 폐조직 (PCLS)을 이용한 실험에서 IL-13을 이용하여 PCLS를 천식 과 유사한 조건으로 만든 후Cabachol을 처리하여 조직을 수축시킨 후 b-Agonist인Formoterol을 처리하게 되면 b-Agonist는 그 기능을 IL-13에 의해 잃어버리게 된다.이처럼 장기적으로 b-Agonist를 사용하게 되면 수용체의 기능을 잃어버리게 되는데 이러한 현상을 tachyphylaxis하고 하는데 일종의 내성이 일어나게 된다. 이러한 경우에도 쓴맛수용체의 agonist를 처리하게 되면 또다시 호흡기의 확장을 확인 할 수 있다 이는 쓴맛수용체의가 b-Agonist수용체와는 달리 장기적으로 사용해도 내성의 정도가 약하며, 서로 다른 메커니즘으로 호흡기 확장에 기여하는 것이다.
2.4왜 또 다른 기관지 확장제가 필요할까?
현재 기관지 확장제는 직접 혹은 간접적으로 작용하는 것을 사용하고 있다, 천식의 호흡기 수축은 Histamine, 또는Acetylcholine과 같은 물질들에 의해서 유발이 되는 데 이러한 물질에 대한 길항제들이 효과적으로 사용되고 있다. 하지만 현재직접적으로 기관지 확장에 사용되는 물질은 한가지뿐이다. b -Agonist는 cAMP를 증가시키고 이로 의해 PKA가 할성화되며 이를 통해 평활근을 직접 이완 시키므로 호흡기을 확장하게 된다.
하지만 제한된 천식의 치료에 추가적인 치료 방법들이 요구되고 있다. 천식 환자의 50% 정도는 현재 사용하고 있는 약물로 인한 최상의 효과를 얻지 못하고 있다. 이는 b -Agonist에 의해 기관지의 과잉 반응이나, tachyphylaxis 그리고 또 다른 부작용 등의 현상들이 나타나고 있기 때문이다 (1).
호흡기 평활근의 쓴맛수용체의 발현은 폐질환에 있어서 새로운 기관 확장제의 역활을 규명하는데 중요한 역할을 하게 된다. 쓴맛수용체의 agonist에 의한 호흡기의 확장 기작은 현재 사용하고 있는 b-Agonist에 의한 기관지 확장 기작과는 다른 메커니즘으로 일어나며 새로운 쓴맛수용체의 agonist 의 발견을 통해서 천식이나 폐기종 (COPD) 등의 폐질환에 적용할 수 있는 가능성을 가지고 있다. 현재 수 천가지의 쓴맛을 내는 물질들이 알려져 있으며 이것들이 모두 쓴맛수용체의 agonist가 될 수 있다 (표1). 자연물질이나 그 변형체 또는 합성물질을 High-throughput screening 을 통해서 추려진 새로운 물질들을 천식이나 다른 폐질환에 적용할 수 있을것이다.
표 1. 쓴맛수용체와 agonist.
참고문헌
김동화, donghwa@usf.edu
University of South Florida, Health & Heart institute
Key words- Asthma, TAS2R, Calcium
- 개 요
천식은 기관지가 좁아져서 호흡 곤란을 일으키는 질환으로 여러가지 원인에 의해 다양하게 나타나게 되며, 이러한 증상을 완화하기 의하여 β-agonis라는 기관지 확장제를 직접 호흡기에 투여를 하고 있다. 이β-agonis는 β2-adrenegic receptors 에 결합하여 c-AMP분비를 촉진하고 이를 통해 기도 평활근의 이완을 유도한다. 최근 보고되고 있는 연구들에 의하면 β-agonis는다른 메카니즘을 통한 평활근의 이완을 유도하는 보고들이 있다. 그 중 하나의 메카니즘으로 쓴맛수용체 (Bitter taste receptor)을 통한 세포내 Ca2+의 증가로 평활근의 이완을 유도하고 기관지가 확장 되는 것을 볼 수 있다.
- 쓴맛 수용체
2.1 쓴맛 수용체 의 작용
일반적으로 쓴맛을 느끼는 수용체들은 혀에 주로 존재 하고 있다. 최근 들어 많은 연구들에 의한 보고에 의하면 혀 이외의 많은조직이나 장기들에서 쓴맛을 느끼는 수용체의 발현이 알려지고 있다. 인간의 경우 25개의 유전자가 존재를 하며 자극을 뇌에직접 전달을 하고있다. 사람의 호흡기에 존재하는 쓴맛수용체는 주로 평활근의 세포 표면에 존재하며 호흡기의 확장에 관여를한다. 쓴맛수용체는 7개의 단백질 부분이 세포막에 존재하는 구조로 되어 있으며, G 단백질 (a, b, g)과 결합하여 세포막에 결합 되어 있다 (2, 3). 외부자극물질인 쓴맛을 유발하는 인자 (Agonist)가 수용체와 결합하므로 일련의 신호를 세포 안으로 전달하게 된다. 일반적으로 쓴맛수용체와 결합하는 G 단백질은 Gustucin으로 알려져 있으며, 수용체가 활성화되면 나머지 b, g 와 분리되어 각각의 신호 전달에 작용을 한다. 분리된 b, g는 Phosoholipase C (PLC)을 활성화 시키며 이로 인해 세포내inosital -1,4,5 (IP3)가 증가하게 되고 IP3는 소포체의IP3수용체와 결합하여 세포질 내로의 칼슘 분비를 유도한다 (4). 또한 사람의 쓴맛을 느끼는 혀에서의 신호전달 체계와 호흡기 평활근의 신호전달체계가 서로 다른 것으로 알려져있다. 보통의 미각세포는 TRP를 통해 세포막의 depolarization 이 일어나고type III세포가 활성화되면서 뇌까지 신호가 전달 되어 맛을 느끼게 되는데, 호흡기 평활근의 경우는 막의 hyperpolarization이 일어나고 평활근의 이완을 유도하게 되며 TRP을 통한 뇌까지의 신호전달이 야기 되지 않는다.
그림 1
2.2 호흡기의 쓴맛 수용체
정량분석을 통한 호흡기 평활근 쓴맛수용체의 mRNA 발현을 분석한 결과 TAS2R 10, 14, 31, 5, 4, 19가 높게 발현하는 것으로확인 되었으며, 서로 각기 다른 쓴맛을 내는 물질들에 의해서 서로 다른 수용체가 활성화되어 세포질내 Ca2+이 증가되면서 평활근의 이완을 유도하게 되는데 이는 PLC 억제제인 U73122, b, g 억제제인 gallein, 그리고 IP3 수용체의 억제제인 2APB에 의해서 신호전달이 제한을 받게 된다. ex-vivo 의 조건하에서도 비슷한 결과를 볼수 있는데, acethylcholine, Serotonin 에 의한 마우스의 호흡기 수축에서도 쓴맛수용체 agonist 들이 호흡기의 이환을 유도하는 것을 확인 하였다 (그림1).
이러한 사실 중 중요한 사실은 쓴맛수용체를 통한 호흡기의 이완은 매우 비 정상적 현상이라는 것이다. 보통의 경우 세포질 내의 칼슘의 증가는 호흡기의 수축으로 일으키기 때문이다, 이는 주로 세포막의 depolization을 유도하는 반면 쓴맛 수용체의agonist의 경우 대부분 세포막의 hyperpolization 을 유도하므로 서로 다른 양상을 보여주는 것이다. 하지만 아직까지 정확한이유는 알지 못하고 있다.
- 천식에서 쓴맛수용체의 역활
Ovalbumin에 의한 천식 마우스의 경우 Methancholine에 의해 유도되는 호흡기의 수축이 b-Agonist인Albuterol에 의해 부분적으로 호흡기의 확장을 볼 수 있다. 또한 쓴맛수용체의 agonist 인 Guinine에 의해서도 같은 호흡기 확장을 확인 할 수 있다. 이모델의 경우 쓴맛수용체의 agonist가 b-Agonist 보다 더 효과적으로 호흡기 확장을 유도 할 수 있었다.
인간의 호흡기 평활근 세포의 경우 TAS2R10, 14, 31의 mRNA의 발현은 정상적인 세포와 천식 성향의세포에서 별다른 차이를확인 할 수 없었다. 또한 정상적인 폐조직 (PCLS)을 이용한 실험에서 IL-13을 이용하여 PCLS를 천식 과 유사한 조건으로 만든 후Cabachol을 처리하여 조직을 수축시킨 후 b-Agonist인Formoterol을 처리하게 되면 b-Agonist는 그 기능을 IL-13에 의해 잃어버리게 된다.이처럼 장기적으로 b-Agonist를 사용하게 되면 수용체의 기능을 잃어버리게 되는데 이러한 현상을 tachyphylaxis하고 하는데 일종의 내성이 일어나게 된다. 이러한 경우에도 쓴맛수용체의 agonist를 처리하게 되면 또다시 호흡기의 확장을 확인 할 수 있다 이는 쓴맛수용체의가 b-Agonist수용체와는 달리 장기적으로 사용해도 내성의 정도가 약하며, 서로 다른 메커니즘으로 호흡기 확장에 기여하는 것이다.
2.4왜 또 다른 기관지 확장제가 필요할까?
현재 기관지 확장제는 직접 혹은 간접적으로 작용하는 것을 사용하고 있다, 천식의 호흡기 수축은 Histamine, 또는Acetylcholine과 같은 물질들에 의해서 유발이 되는 데 이러한 물질에 대한 길항제들이 효과적으로 사용되고 있다. 하지만 현재직접적으로 기관지 확장에 사용되는 물질은 한가지뿐이다. b -Agonist는 cAMP를 증가시키고 이로 의해 PKA가 할성화되며 이를 통해 평활근을 직접 이완 시키므로 호흡기을 확장하게 된다.
하지만 제한된 천식의 치료에 추가적인 치료 방법들이 요구되고 있다. 천식 환자의 50% 정도는 현재 사용하고 있는 약물로 인한 최상의 효과를 얻지 못하고 있다. 이는 b -Agonist에 의해 기관지의 과잉 반응이나, tachyphylaxis 그리고 또 다른 부작용 등의 현상들이 나타나고 있기 때문이다 (1).
- 결 론
호흡기 평활근의 쓴맛수용체의 발현은 폐질환에 있어서 새로운 기관 확장제의 역활을 규명하는데 중요한 역할을 하게 된다. 쓴맛수용체의 agonist에 의한 호흡기의 확장 기작은 현재 사용하고 있는 b-Agonist에 의한 기관지 확장 기작과는 다른 메커니즘으로 일어나며 새로운 쓴맛수용체의 agonist 의 발견을 통해서 천식이나 폐기종 (COPD) 등의 폐질환에 적용할 수 있는 가능성을 가지고 있다. 현재 수 천가지의 쓴맛을 내는 물질들이 알려져 있으며 이것들이 모두 쓴맛수용체의 agonist가 될 수 있다 (표1). 자연물질이나 그 변형체 또는 합성물질을 High-throughput screening 을 통해서 추려진 새로운 물질들을 천식이나 다른 폐질환에 적용할 수 있을것이다.
표 1. 쓴맛수용체와 agonist.
| Drug | Action | Responsive TAS2R |
| Acetaminophen | Analgesic | 39 |
| Aloin | Laxative | 31, 43 |
| Azathioprine | Immunosuppressive | 4, 10, 14, 46 |
| Carisoprodol | Muscle relaxant | 14, 46 |
| Chloramphenicol | Antibiotic | 1, 8, 10, 39, 43, 46 |
| Chloroquine | Antimalaial | 3, 7, 10, 39 |
| Colchicine | 4, 39, 46 | 4, 39, 46 |
| Cromoglicic acid | Mast cell stabilizer | 7, 20, 43 |
| Dapsone | Topical Antibacterial | 4, 10, 40 |
| Dextromethorphan | Antitussive | 1, 10 |
| Diphenhydramine | Antihistamine | 14, 40 |
| Diphenidol | Antiemetic | 1, 4, 7, 10, 13, 14, 16, 20, 30, 31, 38, 39, 40, 43, 46 |
| Erythromycin | Antibiotic | 10 |
| Famotidine | Gastric acid Inhibitor | 10, 31 |
| Flufenamic acid | Anti-inflamatory | 14 |
| Haloperidol | Antipsychotic | 10, 14 |
| Hydrocortisone | Glucocorticoid | 46 |
| Methimazole | Antithyroid | 38 |
| Noscapine | Antitussive | 14 |
| Orphenadrine | Antispasmodic | 14, 46 |
| Papaverine | Antispasmodic | 7, 10, 14, 31,46 |
| Pirenzapine | Gastric acid Inhibitor | 9 |
| Propylthiouraci | Antithyroid | 38 |
| Procainamide | Antiarrhythmic | 9 |
| Ofloxacin | Antibiotic | 9 |
| Quinine | Antimalarial | 4, 7, 10, 14, 31, 39, 40, 43, 46 |
참고문헌
- An SS, Wang WC, Koziol-White CJ, Ahn K, Lee DY, Kurten RC, Panettieri RA Jr, Liggett SB. TAS2R activation promotes airway smooth muscle relaxation despite β2-adrenergic receptor tachyphylaxis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 303:L304-L311, 2012.
- Kim D, Cho S, Castaño MA, Panettieri RA, Woo JA, Liggett SB. Biased TAS2R bronchodilators inhibit airway smooth muscle growth by downregulating pERK1/2. Am J Respir Cell Mol Biol, 60(5):532-540, 2019.
- Kim D, Woo JA, Geffken E, An SS, Liggett SB. Coupling of Airway Smooth Muscle TAS2Rs to Intracellular Signaling and Relaxation is via Gα1,2,3. Am J Respir Cell Mol Biol, 56:762-771, 2017.
- Kim D, Pauer SH, Yong HM, An SS, Liggett SB. β2-adrenergic Receptors Chaperone Trapped Bitter Taste Receptor 14 to the Cell Surface as a Heterodimer and Exert Unidirectional Desensitization of Taste Receptor Function. J Biol Chem, 291(34):17616-28, 2016.