노화과정에서 라파마이신의 표적기작의 역할에 대한 연구
2020-10-28
org.kosen.entty.User@585ff60d
나지훈(moogun81)
1. 개요
노화의 과정은 유전자와 환경적 요인에 의해 조절되는 매우 복잡한 특성을 가지고 있다. 라파마이신 (rapamycin) 신호기작의 표적인 mTOR 신호기작은 모든 진학 생물에서 수명을 조절하는 대표적인 기작으로, 식이조절의 효과를 매개한다고 알려져 있다. mTOR는 아미노산, 산소, 호르몬 및 스트레스와 같은 다양한 요소를 감지하는 에너지 가변 저항기이다. 유전자의 발현, 리보솜 생성, 단백질 항상성 및 미토콘드리아의 대상 등 세포기능을 변화시켜 수명을 조절한다고 알려져 있다. mTOR신호 전달 경로에 문제가 생길 경우, 암, 신경퇴화 및 자가면역과 같은 여러 노화와 관련된 질병을 직접적 또는 간접적으로 야기할 수 있다.
본 보고서에서는 전사, 번역, 자가포식작용 및 대사과정을 통해 수명과 노화가 조절될 때, mTOR 신호기작의 역할을 요약하고자 한다. 많은 연구를 통해서 mTOR 및 라파마이신을 통한 노화의 연구가 진행되고 있으며, 이를 정리함으로 인해서 앞으로의 수명연구에서의 중요한 부분을 파악할 수 있을 것이라 생각한다.
2. 주요 내용
2.1. TORC 복합체의 이해
mTOR 신호기작은 라파마이신의 표적이 되는 진핵 생물에서 잘 보존된 신호기작이다. 주로 노화와 관련된 시작으로 알려져 있으며, 자가포식작용에서 상위 신호 기작으로 중요한 역할을 한다. 이 기작에서 핵심적인 역할을 하는 단백질은 phosphatidylinositol 3-kinase-related TOR serine/threonine kinase로, 이스트에서 처음 발견되었으며, TORC1, TORC2라 하는 두 가지의 복합체가 존재한다. 이 두 복합체는 구조적으로, 기능적으로 차이가 있다고 알려져 있다. TORC 복합체는 전사, 자가포식작용, 대사작용과 같은 다양한 세포 내 작용에 관여하며, 다양한 단백질과 결합한다. 그 예로는 인슐린 Growth Factor (IGF)와 AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathways가 있다 [1,2].
TORC1는 다양한 전사작용을 조절하는데, 크게 두 가지 방법을 이용한다. 첫번째는 직접적인 인산화를 통해서 전사인자의 활성을 조절하는 방법으로, 4E-BP1, S6K1 등이 대표적인 예이다. 두번째는 tRNA 및 리보좀 생성 인자, 리보좀 단백질의 전사조절을 통한 방법이다. TORC1에 의한 전사조절은 성장과 대사작용에 관련된 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 다양한 세포의 스트레스 신호와 관련된 단백질은 발현을 감소시킨다. mTOR 활성의 저해는 자가포식작용에 영향을 주게 되며, 이는 결과적으로 세포 및 조직의 항상성 조절에 큰 변화를 일으킬 수 있다.
반대로, TORC2는 TORC1에 대해 역방향이지만 조정된 역할을 하며, 특히 전사, 세포생존, DNA손상, 텔로미어 길이, 유전자 침묵, 스트레스 반응, 세포 골격 조직에서의 지방생성 및 포도당 수송과 관련이 있다. TORC2는 성장인자에 독립, 비독립적으로 모두 활성화될 수 있다. TORC2의 효과는 AGC 키나아제의 인산화에 의해 매개된다. AGC 키나아제의 대표적인 예로는 AKT, SGK1, PKC 등이 알려져 있다. 전통적으로 TORC1는 일시적인 반응인 것에 반해, TORC2는 세포 성장의 측면에서 관련이 있다고 여겨져 왔지만, 최근 연구에 따르면 그러한 구별이 서서히 모호해지고 있는 추세이다.
대부분의 진학 생물에서 mTOR 신호기작은 라파마이신에 의해서 저해될 수 있다. 라파마이신은 세포의 분열을 저해하는 효과를 보이기 때문에 잠재적으로 항암제로서의 가능성을 지니고 있는 약물이다. 라파마이신은 FKBP12에 결합하여 복합체를 이루고 TOR 키나아제에 결합하여 저해시킨다. 이는 건강 및 수명에 이로운 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 지금까지의 연구에 따르면, 유전적 또는 약리학적 방법을 통해 mTOR의 활성이 저해될 경우 스트레스에 대한 반응 및 미토콘드리아 호흡의 변화 및 신진 대사에 변화를 보였으며, 결과적으로 노화의 진행이 늦춰졌으며 수명이 연장되었다.
2.2. 유전자 전사 및 대사의 관점에서 mTOR와 수명의 관계
mTOR는 Pol I, Pol II, Pol III 전사영역의 조절을 통해서 많은 효과를 발휘한다. 예를 들어, TORC1는 TFEB의 인산화 및 핵 이동의 비활성화를 통해서 자가포식작용을 조절할 수 있다. 초파리에서는 REPTOR 및 REPTOR 결합 단백질이 TORC1의 하위 전사인자로 밝혀 지기도 하였다. mTOR의 하위 전사인자들이 조절되는 기작 및 효과에 대해 정리해보고자 한다.
2.2.1. GATA 인자, Maf1 및 tRNA 유전자의 조절
TORC1은 식이 제한을 통한 수명연장을 매개하는 것으로 알려져 있다 [3]. 식이 제한을 받은 초파리에서 RNA-seq를 통한 전사의 분석을 수행한 결과, 진화적으로 잘 보존된 GATA 인자를 발견하였다. 특정 초파리 조직에서 GATA 전사인자의 저해는 수명 및 건강에 이로운 효과를 보였지만, 식이 제한에서는 효과를 보이지 않았다. 이를 통해서 GATA 인자는 식이 아미노산에 의한 수명 조절을 매개한다는 것을 알 수 있었다. GATA 인자는 mTOR의 노화와 관련된 하위 기작과도 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. ELT-2 단백질의 발현은 노화되는 동안 감소하며, ELT-2의 발현양 유지는 장수하는 동물에서 발견되는 공통된 특징으로 알려져 있는데, 산화적 스트레스 상황에서 TORC1에 의한 수명연장에 중요한 역할을 한다.
TORC1는 Gaf1을 인산화하여 활성을 저해하며, 반대로 Ppe1에 의해 탈인산화될 수 있다. Gaf1은 전사의 조절을 통해서 발현을 조절할 수 있으며, mTORC1의 활성에 따라서 단백질의 발현에 필요한 요소들의 생성을 조절한다고 알려져 있다. 또한 Gaf1는 tRNA 유전자에 결합하여 억제하며, Pol II, Pol III 관련 전사기작을 매개한다.
Pol III의 저해는 다양한 종에서 수명을 연장시킬 수 있으며, TORC1의 저해를 통한 수명연장에 필수적이다. Pol III 전사는 일반적인 전사인자에 의해 조절되며 DNA에 직접적으로 결합하지 않는 다른 인자들에 의해서도 조절된다. 그 중에서 Maf1는 Pol III를 저해하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 따르면, 이스트에서 Maf1 의존적인 tRNA 생성의 저해는 수명을 조절하는데, 유전적인 불안정성을 저해하는 방법으로 조절한다고 알려졌다. 결과적으로, GATA 인자는 3가지의 polymerase를 통해서 다양한 대사 기작을 조절할 수 있다.
2.2.2. ATF4와 SREBPs 대사적 항상성 유지 및 지질 합성
아미노산의 결핍은 TORC1의 활성을 억제하여 수명을 연장시킨다. TORC1 비활성화 이후 전사조절 단계에서 ATF4 (이스트에서는 Gcn4)의 발현이 유도된다. ATF4는 아미노산의 이동 및 대사관련 효소의 발현을 촉진시킨다. 또한, TORC1는 ATF4 의존적인 기작을 통해서 루신, 아르기닌, 글루탐민이 결핍된 상황에서 저해될 수 있다. 반대로, TORC1의 활성은 퓨린의 합성을 유도하는데, 이는 ATF4 의존적인 MTHFD2를 통해서 이루어진다. 최근 연구에 따르면, 퓨린의 대사는 장수를 목표로 하는 식이요법으로 각광받고 있으며, 설탕의 섭취는 퓨린의 순환량을 예측할 수 있다. 또한, 고당 다이어트는 퓨린 이화 작용의 최종 산물인 요산의 축적을 촉진하고, 요산생성을 통한 수명 조절에 관여한다 [4].
SREBP는 지방대사에 관여하는 중요한 전사인자이다. 비활성화된 전구체 형태로 합성되어 소포체 (ER)에 위치한다. SERBP1과 SERBP2가 존재하며, SREBP-1a는 SREBP에 반응하는 유전자를 활성화시킬 수 있다. 분열되는 세포에서 발견되며, 주로 콜레스테롤, 지방산 및 트리글리세리드의 합성을 매개한다. mTORC1은 지질의 합성을 촉진하는데, 이 때, SREBP를 통해서 조절한다. 그러나 아직 SREBP와 노화와의 관계에 대해서는 잘 알려진 바가 없다. 세포배양을 통한 연구결과를 살펴보면, SREBP1의 활성화에 의한 지질합성의 증가가 secescence와 관련이 있다는 결과는 보고된 바 있다. 그러나 SREBP1이 결여된 쥐에서는 수명의 변화를 관찰할 수 없었다. 최근에는 SREBP와 수명, 그리고 mTOR의 관계성은 분명이 존재한다는 인지하에, 현재 다양한 연구가 진행중이다.
2.2.3. mTOR의 단백질 합성을 통한 수명조절
mTOR의 주요 역할은 영양분과 생장 인자에 따른 단백질의 합성 및 프로테옴 구성의 조절이다. mTOR는 상당 부분 단백질의 해독과정의 조절을 통해 노화와 관련이 있다고 알려져 있다. mTOR 기작은 eIF4F 복합체의 형성을 촉진하여 단백질의 해독과정을 유도한다. mTORC1의 주요 표적물질은 4EBP로 알려져 있다. 4EBP가 eIF4E로부터 분리되면 eIF4E와 eIF4G가 결합할 수 있게 되면, 이로 인해서 수명이 연장되는 효과를 본 연구결과가 발표되었다. 해독의 초기단계에 필요한 인자는 eIF3/eif-3, eIF4A/inf-1, eIF1B/eif-1이다. 초파리에서 4EBP는 식이 조절을 통한 수명 연장에 필수적이라고 알려져 있다. 실제로 해독작용에서 관여하는 초기 유전인자들은 항노화를 위한 좋은 표적이 될 수 있다.
노화와 관련된 mTOR의 하위 기작 중 또 다른 대표적인 예는 S6K이다. S6K는 PDK와 mTORC1에 의해서 인산화되면 활성화된다. S6K의 저해는 일반적은 더 긴 수명효과를 보인다. S6K는 리보솜의 S6 단백질을 인산화하며, 단백질 합성의 시작과 진행에 관여한다. S6K는 다른 역할도 알려져 있는데, mRNA의 진행, 단백질 접힘, 대사작용 및 세포의 생존에 관여한다고 알려져 있으며, 이러한 것들은 모두 건강과 노화에 중요한 부분이다. mTOR 신호기작이 높을 때, S6K에 의해 IRS1는 인산화되며, 분해되는데, 결국 인슐린에 저항성을 보이게 된다. 따라서 S6K는 건강을 목표로 하는 시약의 표적이 될 수 있다.
2.3. mTOR와 자가포식작용
mTOR는 성장 인자, 세포의 영양 상태, 에너지 수준 및 스트레스에 대한 정보를 통합할 수 있다. 환경이 좋을 때 성장을 촉진하거나, 이화 과정을 유도하기 위해서 자가포식작용을 통해 에너지를 얻는다. 자가포식작용은 세포 내 주요 분해 기작으로 알려져 있다.
mTORC1은 자가포식작용을 저해할 수 있는데 서로 다른 단계들을 조절하여 억제할 수 있다. 예를 들어, mTORC1은 Atg1 (ULK1)을 인산화하여 저해할 수 있으며, 이는 TORC1이 억제되어 있을 경우에는 AMPK에 의해서 대체될 수 있다. mTORC1은 또한 PIK3C3/VPS34 복합체를 저해할 수 있다. 또한 mTORC1은 리소좀의 성숙과정을 조절할 수도 있는데, 이는 UVRAG의 인산화를 통해서 이루어진다.
자가포식작용의 유전자의 전사 및 리소좀의 합성 인자는 TFEB, TFE3를 필요로 하며, mTORC1를 매개로 한 인산화도 관여한다. TFEB의 과발현을 이용한 실험에서 수명의 연장이 자가포식작용에 의존하는 것을 밝혀냈다. 초파리에서 Atg8a의 과발현은 뇌에서 손상된 단백질의 축적을 감소시켰으며 수명연장의 효과도 관찰되었다. 뿐만 아니라, Atg1의 활성화는 자가포식작용을 촉진하였으며, 항노화의 효과도 보였다. 쥐에서는 Atg5의 과발현이 수명을 연장시켰으며, 인슐린에 대한 민감도를 증가시켰다.
대부분의 시약들은 자가포식작용을 더 활성화시키는 역할을 한다. 일반적으로 자가포식작용은 기본적인 수준에서 활성화되어 있기 때문에 더 활발한 자가포식작용의 활성화는 건강 및 수명에 이로울 수 있다. 따라서 지금까지 알려진 시약들은 노화와 관련된 시약으로 가능성을 가지고 있다.
2.4. mTOR, 노화, 세포의 수명과의 관계
대사 질환이나 신경퇴행성 질환 등의 질병과 mTOR의 관계는 다양하게 알려져 왔다. 아직까지 mTOR와 인간의 수명과의 직접적인 관계는 조금 더 연구가 필요하다. 최근까지의 연구에 따르면 mTOR를 화학적으로 저해할 경우 인간의 수명에 좋은 효과를 보이는 연구들이 발표되고 있다. mTOR를 표적으로 하는 많은 저해제들이 임상까지 진행중에 있지만, 고농도의 mTOR 저해제를 처리할 경우에는 오히려 독성을 띌 수 있다 [5]. 가장 빈번한 부작용은 면역억제, 고혈당증 및 이상 지질 혈증이다. 나이든 환자에 낮은 농도의 mTOR 저해제를 처리할 경우 면역기능이 향상되는 결과가 관찰되었다.
그럼에도 불구하고 인간의 세포를 이용한 다양한 연구에서 mTOR 억제는 조직을 파괴하고 암을 포함한 노화 관련 병증에 기여하는 것으로 알려지 노화 관련 분비 표현형 (SASP)을 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들어, mTOR는 IL1A 발현을 촉진하여 SASP을 조절한다.
3. 결론
인간에게 수명연장은 늘 바라오던 꿈이었다. 위에서 정리한 내용을 토대로 살펴보면, rapamycin의 표적으로 알려진 mTORC 신호 기작은 다양한 방법으로 노화 및 세포 내 작용에 관여하는 것을 알 수 있다. 노화와 관련된 다양한 전사인자, 혹은 단백질의 발현 및 활성을 조절하여 효과를 나타낸다. 노화와 관련된 확실한 관계성에도 불구하고 이러한 다양한 효과는 mTOR를 표적으로 하는 저해제 또는 시약의 개발을 복잡하게 하기도 한다. 여러가지 생리학적인 결과가 맞물릴 수 있기 때문에 인간의 노화를 늦추는 법의 연구는 어려울 수밖에 없다. 그럼에도 Dog Aging Project와 같은 노화를 관찰할 수 있는 소동물을 이용한 다양한 연구 프로젝트가 진행중이며, 효과가 확실한 만큼 지속적인 연구를 통해서 mTOR를 매개로 한 노화의 조절이 훗날에는 가능해질 수 있을 것이다.
노화의 과정은 유전자와 환경적 요인에 의해 조절되는 매우 복잡한 특성을 가지고 있다. 라파마이신 (rapamycin) 신호기작의 표적인 mTOR 신호기작은 모든 진학 생물에서 수명을 조절하는 대표적인 기작으로, 식이조절의 효과를 매개한다고 알려져 있다. mTOR는 아미노산, 산소, 호르몬 및 스트레스와 같은 다양한 요소를 감지하는 에너지 가변 저항기이다. 유전자의 발현, 리보솜 생성, 단백질 항상성 및 미토콘드리아의 대상 등 세포기능을 변화시켜 수명을 조절한다고 알려져 있다. mTOR신호 전달 경로에 문제가 생길 경우, 암, 신경퇴화 및 자가면역과 같은 여러 노화와 관련된 질병을 직접적 또는 간접적으로 야기할 수 있다.
본 보고서에서는 전사, 번역, 자가포식작용 및 대사과정을 통해 수명과 노화가 조절될 때, mTOR 신호기작의 역할을 요약하고자 한다. 많은 연구를 통해서 mTOR 및 라파마이신을 통한 노화의 연구가 진행되고 있으며, 이를 정리함으로 인해서 앞으로의 수명연구에서의 중요한 부분을 파악할 수 있을 것이라 생각한다.
2. 주요 내용
2.1. TORC 복합체의 이해
mTOR 신호기작은 라파마이신의 표적이 되는 진핵 생물에서 잘 보존된 신호기작이다. 주로 노화와 관련된 시작으로 알려져 있으며, 자가포식작용에서 상위 신호 기작으로 중요한 역할을 한다. 이 기작에서 핵심적인 역할을 하는 단백질은 phosphatidylinositol 3-kinase-related TOR serine/threonine kinase로, 이스트에서 처음 발견되었으며, TORC1, TORC2라 하는 두 가지의 복합체가 존재한다. 이 두 복합체는 구조적으로, 기능적으로 차이가 있다고 알려져 있다. TORC 복합체는 전사, 자가포식작용, 대사작용과 같은 다양한 세포 내 작용에 관여하며, 다양한 단백질과 결합한다. 그 예로는 인슐린 Growth Factor (IGF)와 AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathways가 있다 [1,2].
TORC1는 다양한 전사작용을 조절하는데, 크게 두 가지 방법을 이용한다. 첫번째는 직접적인 인산화를 통해서 전사인자의 활성을 조절하는 방법으로, 4E-BP1, S6K1 등이 대표적인 예이다. 두번째는 tRNA 및 리보좀 생성 인자, 리보좀 단백질의 전사조절을 통한 방법이다. TORC1에 의한 전사조절은 성장과 대사작용에 관련된 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 다양한 세포의 스트레스 신호와 관련된 단백질은 발현을 감소시킨다. mTOR 활성의 저해는 자가포식작용에 영향을 주게 되며, 이는 결과적으로 세포 및 조직의 항상성 조절에 큰 변화를 일으킬 수 있다.
반대로, TORC2는 TORC1에 대해 역방향이지만 조정된 역할을 하며, 특히 전사, 세포생존, DNA손상, 텔로미어 길이, 유전자 침묵, 스트레스 반응, 세포 골격 조직에서의 지방생성 및 포도당 수송과 관련이 있다. TORC2는 성장인자에 독립, 비독립적으로 모두 활성화될 수 있다. TORC2의 효과는 AGC 키나아제의 인산화에 의해 매개된다. AGC 키나아제의 대표적인 예로는 AKT, SGK1, PKC 등이 알려져 있다. 전통적으로 TORC1는 일시적인 반응인 것에 반해, TORC2는 세포 성장의 측면에서 관련이 있다고 여겨져 왔지만, 최근 연구에 따르면 그러한 구별이 서서히 모호해지고 있는 추세이다.
대부분의 진학 생물에서 mTOR 신호기작은 라파마이신에 의해서 저해될 수 있다. 라파마이신은 세포의 분열을 저해하는 효과를 보이기 때문에 잠재적으로 항암제로서의 가능성을 지니고 있는 약물이다. 라파마이신은 FKBP12에 결합하여 복합체를 이루고 TOR 키나아제에 결합하여 저해시킨다. 이는 건강 및 수명에 이로운 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 지금까지의 연구에 따르면, 유전적 또는 약리학적 방법을 통해 mTOR의 활성이 저해될 경우 스트레스에 대한 반응 및 미토콘드리아 호흡의 변화 및 신진 대사에 변화를 보였으며, 결과적으로 노화의 진행이 늦춰졌으며 수명이 연장되었다.
2.2. 유전자 전사 및 대사의 관점에서 mTOR와 수명의 관계
mTOR는 Pol I, Pol II, Pol III 전사영역의 조절을 통해서 많은 효과를 발휘한다. 예를 들어, TORC1는 TFEB의 인산화 및 핵 이동의 비활성화를 통해서 자가포식작용을 조절할 수 있다. 초파리에서는 REPTOR 및 REPTOR 결합 단백질이 TORC1의 하위 전사인자로 밝혀 지기도 하였다. mTOR의 하위 전사인자들이 조절되는 기작 및 효과에 대해 정리해보고자 한다.
2.2.1. GATA 인자, Maf1 및 tRNA 유전자의 조절
TORC1은 식이 제한을 통한 수명연장을 매개하는 것으로 알려져 있다 [3]. 식이 제한을 받은 초파리에서 RNA-seq를 통한 전사의 분석을 수행한 결과, 진화적으로 잘 보존된 GATA 인자를 발견하였다. 특정 초파리 조직에서 GATA 전사인자의 저해는 수명 및 건강에 이로운 효과를 보였지만, 식이 제한에서는 효과를 보이지 않았다. 이를 통해서 GATA 인자는 식이 아미노산에 의한 수명 조절을 매개한다는 것을 알 수 있었다. GATA 인자는 mTOR의 노화와 관련된 하위 기작과도 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. ELT-2 단백질의 발현은 노화되는 동안 감소하며, ELT-2의 발현양 유지는 장수하는 동물에서 발견되는 공통된 특징으로 알려져 있는데, 산화적 스트레스 상황에서 TORC1에 의한 수명연장에 중요한 역할을 한다.
TORC1는 Gaf1을 인산화하여 활성을 저해하며, 반대로 Ppe1에 의해 탈인산화될 수 있다. Gaf1은 전사의 조절을 통해서 발현을 조절할 수 있으며, mTORC1의 활성에 따라서 단백질의 발현에 필요한 요소들의 생성을 조절한다고 알려져 있다. 또한 Gaf1는 tRNA 유전자에 결합하여 억제하며, Pol II, Pol III 관련 전사기작을 매개한다.
Pol III의 저해는 다양한 종에서 수명을 연장시킬 수 있으며, TORC1의 저해를 통한 수명연장에 필수적이다. Pol III 전사는 일반적인 전사인자에 의해 조절되며 DNA에 직접적으로 결합하지 않는 다른 인자들에 의해서도 조절된다. 그 중에서 Maf1는 Pol III를 저해하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 따르면, 이스트에서 Maf1 의존적인 tRNA 생성의 저해는 수명을 조절하는데, 유전적인 불안정성을 저해하는 방법으로 조절한다고 알려졌다. 결과적으로, GATA 인자는 3가지의 polymerase를 통해서 다양한 대사 기작을 조절할 수 있다.
2.2.2. ATF4와 SREBPs 대사적 항상성 유지 및 지질 합성
아미노산의 결핍은 TORC1의 활성을 억제하여 수명을 연장시킨다. TORC1 비활성화 이후 전사조절 단계에서 ATF4 (이스트에서는 Gcn4)의 발현이 유도된다. ATF4는 아미노산의 이동 및 대사관련 효소의 발현을 촉진시킨다. 또한, TORC1는 ATF4 의존적인 기작을 통해서 루신, 아르기닌, 글루탐민이 결핍된 상황에서 저해될 수 있다. 반대로, TORC1의 활성은 퓨린의 합성을 유도하는데, 이는 ATF4 의존적인 MTHFD2를 통해서 이루어진다. 최근 연구에 따르면, 퓨린의 대사는 장수를 목표로 하는 식이요법으로 각광받고 있으며, 설탕의 섭취는 퓨린의 순환량을 예측할 수 있다. 또한, 고당 다이어트는 퓨린 이화 작용의 최종 산물인 요산의 축적을 촉진하고, 요산생성을 통한 수명 조절에 관여한다 [4].
SREBP는 지방대사에 관여하는 중요한 전사인자이다. 비활성화된 전구체 형태로 합성되어 소포체 (ER)에 위치한다. SERBP1과 SERBP2가 존재하며, SREBP-1a는 SREBP에 반응하는 유전자를 활성화시킬 수 있다. 분열되는 세포에서 발견되며, 주로 콜레스테롤, 지방산 및 트리글리세리드의 합성을 매개한다. mTORC1은 지질의 합성을 촉진하는데, 이 때, SREBP를 통해서 조절한다. 그러나 아직 SREBP와 노화와의 관계에 대해서는 잘 알려진 바가 없다. 세포배양을 통한 연구결과를 살펴보면, SREBP1의 활성화에 의한 지질합성의 증가가 secescence와 관련이 있다는 결과는 보고된 바 있다. 그러나 SREBP1이 결여된 쥐에서는 수명의 변화를 관찰할 수 없었다. 최근에는 SREBP와 수명, 그리고 mTOR의 관계성은 분명이 존재한다는 인지하에, 현재 다양한 연구가 진행중이다.
2.2.3. mTOR의 단백질 합성을 통한 수명조절
mTOR의 주요 역할은 영양분과 생장 인자에 따른 단백질의 합성 및 프로테옴 구성의 조절이다. mTOR는 상당 부분 단백질의 해독과정의 조절을 통해 노화와 관련이 있다고 알려져 있다. mTOR 기작은 eIF4F 복합체의 형성을 촉진하여 단백질의 해독과정을 유도한다. mTORC1의 주요 표적물질은 4EBP로 알려져 있다. 4EBP가 eIF4E로부터 분리되면 eIF4E와 eIF4G가 결합할 수 있게 되면, 이로 인해서 수명이 연장되는 효과를 본 연구결과가 발표되었다. 해독의 초기단계에 필요한 인자는 eIF3/eif-3, eIF4A/inf-1, eIF1B/eif-1이다. 초파리에서 4EBP는 식이 조절을 통한 수명 연장에 필수적이라고 알려져 있다. 실제로 해독작용에서 관여하는 초기 유전인자들은 항노화를 위한 좋은 표적이 될 수 있다.
노화와 관련된 mTOR의 하위 기작 중 또 다른 대표적인 예는 S6K이다. S6K는 PDK와 mTORC1에 의해서 인산화되면 활성화된다. S6K의 저해는 일반적은 더 긴 수명효과를 보인다. S6K는 리보솜의 S6 단백질을 인산화하며, 단백질 합성의 시작과 진행에 관여한다. S6K는 다른 역할도 알려져 있는데, mRNA의 진행, 단백질 접힘, 대사작용 및 세포의 생존에 관여한다고 알려져 있으며, 이러한 것들은 모두 건강과 노화에 중요한 부분이다. mTOR 신호기작이 높을 때, S6K에 의해 IRS1는 인산화되며, 분해되는데, 결국 인슐린에 저항성을 보이게 된다. 따라서 S6K는 건강을 목표로 하는 시약의 표적이 될 수 있다.
2.3. mTOR와 자가포식작용
mTOR는 성장 인자, 세포의 영양 상태, 에너지 수준 및 스트레스에 대한 정보를 통합할 수 있다. 환경이 좋을 때 성장을 촉진하거나, 이화 과정을 유도하기 위해서 자가포식작용을 통해 에너지를 얻는다. 자가포식작용은 세포 내 주요 분해 기작으로 알려져 있다.
mTORC1은 자가포식작용을 저해할 수 있는데 서로 다른 단계들을 조절하여 억제할 수 있다. 예를 들어, mTORC1은 Atg1 (ULK1)을 인산화하여 저해할 수 있으며, 이는 TORC1이 억제되어 있을 경우에는 AMPK에 의해서 대체될 수 있다. mTORC1은 또한 PIK3C3/VPS34 복합체를 저해할 수 있다. 또한 mTORC1은 리소좀의 성숙과정을 조절할 수도 있는데, 이는 UVRAG의 인산화를 통해서 이루어진다.
자가포식작용의 유전자의 전사 및 리소좀의 합성 인자는 TFEB, TFE3를 필요로 하며, mTORC1를 매개로 한 인산화도 관여한다. TFEB의 과발현을 이용한 실험에서 수명의 연장이 자가포식작용에 의존하는 것을 밝혀냈다. 초파리에서 Atg8a의 과발현은 뇌에서 손상된 단백질의 축적을 감소시켰으며 수명연장의 효과도 관찰되었다. 뿐만 아니라, Atg1의 활성화는 자가포식작용을 촉진하였으며, 항노화의 효과도 보였다. 쥐에서는 Atg5의 과발현이 수명을 연장시켰으며, 인슐린에 대한 민감도를 증가시켰다.
대부분의 시약들은 자가포식작용을 더 활성화시키는 역할을 한다. 일반적으로 자가포식작용은 기본적인 수준에서 활성화되어 있기 때문에 더 활발한 자가포식작용의 활성화는 건강 및 수명에 이로울 수 있다. 따라서 지금까지 알려진 시약들은 노화와 관련된 시약으로 가능성을 가지고 있다.
2.4. mTOR, 노화, 세포의 수명과의 관계
대사 질환이나 신경퇴행성 질환 등의 질병과 mTOR의 관계는 다양하게 알려져 왔다. 아직까지 mTOR와 인간의 수명과의 직접적인 관계는 조금 더 연구가 필요하다. 최근까지의 연구에 따르면 mTOR를 화학적으로 저해할 경우 인간의 수명에 좋은 효과를 보이는 연구들이 발표되고 있다. mTOR를 표적으로 하는 많은 저해제들이 임상까지 진행중에 있지만, 고농도의 mTOR 저해제를 처리할 경우에는 오히려 독성을 띌 수 있다 [5]. 가장 빈번한 부작용은 면역억제, 고혈당증 및 이상 지질 혈증이다. 나이든 환자에 낮은 농도의 mTOR 저해제를 처리할 경우 면역기능이 향상되는 결과가 관찰되었다.
그럼에도 불구하고 인간의 세포를 이용한 다양한 연구에서 mTOR 억제는 조직을 파괴하고 암을 포함한 노화 관련 병증에 기여하는 것으로 알려지 노화 관련 분비 표현형 (SASP)을 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들어, mTOR는 IL1A 발현을 촉진하여 SASP을 조절한다.
3. 결론
인간에게 수명연장은 늘 바라오던 꿈이었다. 위에서 정리한 내용을 토대로 살펴보면, rapamycin의 표적으로 알려진 mTORC 신호 기작은 다양한 방법으로 노화 및 세포 내 작용에 관여하는 것을 알 수 있다. 노화와 관련된 다양한 전사인자, 혹은 단백질의 발현 및 활성을 조절하여 효과를 나타낸다. 노화와 관련된 확실한 관계성에도 불구하고 이러한 다양한 효과는 mTOR를 표적으로 하는 저해제 또는 시약의 개발을 복잡하게 하기도 한다. 여러가지 생리학적인 결과가 맞물릴 수 있기 때문에 인간의 노화를 늦추는 법의 연구는 어려울 수밖에 없다. 그럼에도 Dog Aging Project와 같은 노화를 관찰할 수 있는 소동물을 이용한 다양한 연구 프로젝트가 진행중이며, 효과가 확실한 만큼 지속적인 연구를 통해서 mTOR를 매개로 한 노화의 조절이 훗날에는 가능해질 수 있을 것이다.