PARP inhibitor 개발 역사와 현재의 개발 동향
PARP inhibitor 개발 역사와 현재의 개발 동향
추헌수, chuhunsu@gmail.com
(주) 로펠바이오
Key words
Anti-cancer drug, PARP inhibitor, DNA damage, ribosome, Gene expression
항암제, PARP 저해제, DNA 데미지, 리보솜, 유전자 발현
1. 개요
다양한 주요 질병 치료제와 관련한 시장 규모의 성장에서 항암제가 차지하는 비중은 나날이 커지고 있다. GBI 리서치에 의한 시장예측 자료에 따르면 2016년 전세계 항암제 관련 매출액은 937억달러에서 2022년 1,922억달러로 연평균 12.7% 이상의 성장을 기록할 것으로 예측되고 있다. 다른 치료제와 비교한 이러한 항암제 시장의 폭발적인 성장은 허셉틴, 키트루다, 아바스틴과 같은 뛰어난 항암제들이 지속적으로 그 적용영역을 넓혀가고 있으며 관련기술의 발전으로 미래가 기대되는 여러 항암제들이 속속 출현하고 있기 때문이다.
미래가 기대되고 있는 항암제 중 하나인 PARP 저해제 역시 그 타겟인 난소암(ovarian cancer), 삼중음성 유방암(Triple Negative Breast Cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 전립선암(prostate cancer) 등에서 FDA 승인 후 그 판매 영역을 넓혀가고 있다. 가장 큰 북미시장에서 PARP 저해제의 시장규모는 2018년 9.24억달러에서 연평균성장율이 27.4%를 기록할 정도로 가파르게 성장할 것으로 예측된다[1]. 아스트로제네카, 다케다, 화이자 및 머크(MSD) 등 많은 글로벌 제약사들이 개발에 뛰어들고 있는 PARP 저해제 시장은 관련 기술의 발전과 그 적용 영역의 지속적인 확대로 현재보다 미래가 더욱 기대되는 꿈의 항암제의 후보군 중의 하나로 발전해가고 있다.
본 보고서에서는 현재 개발되고 있는 PARP 저해제의 원리와 그 역사, 그리고 현재 판매되거나 시장에 진출해 있는 PARP 저해제들에 대해 살펴보고자 한다. 관련된 연구들에 대한 개괄적인 리뷰는 PARP 저해제 이해와 함께 향후 개발될 다른 항암제들의 연구 방향이나 개발 전략에 대한 이해에도 도움이 될 수 있을 것이다.
2. 주요 내용
암세포뿐만 아니라, 몸의 전신에 영향을 미치는 초기의 방사선 치료와 달리 항암제는 특정 목표만을 대상으로 개발되었으며 암 유전자 발현, 암세포의 선택적인 영양공급, 신생혈관 형성 등 암세포 특유의 특성을 타겟으로 하는 새로운 항암제들이 많이 개발되었다. 인간의 몸에는 항상 다양한 돌연변이가 발생하며, 정상적인 신체의 경우 발생한 돌연변이를 제거하고 손상 받은 DNA을 복구하는 수리 시스템(repair system)이 작용해, DNA 손상을 복구한다. DNA 복구가 정상적으로 진행되지 않으면 암이 발생하며, 이렇게 만들어진 암세포의 경우 시스플라틴(cisplatin)과 같은 항암제에 매우 특이적으로 반응한다는 사실이 1990년대 말부터 제안된 바 있다. 정상적인 세포에는 이러한 DNA 손상에 대해 반응하는 복구 메커니즘이 있으며 PARP 단백질은 DNA 복제 시 필연적으로 발생되는 에러를 복구하기 위해 필요한 단백질로 알려져 있다.
2.1. PARP란?
PARP(Poly (ADP-ribose) polymerase)는 복제, 전사 조절, 텔로미어 유지 및 단백질 분해에 중요한 역할을 하는 poly-ADP-ribosylation을 촉매하는 역할을 수행하며 이를 통해 DNA에 발생하는 데미지를 복구하거나 게놈의 안정성을 유지하는 일을 하는 단백질군을 의미한다. DNA에 데미지가 발생해 이들 사이의 닉(nick)이 발생하는 경우 이 단백질들이 결합해 NAD를 가수분해하고, ADP- 리보스의 중합을 촉진해 분리된 DNA를 결합시킨다. PARP에는 PARP1과 PARP2가 있는데, PARP1은 단일가닥의 DNA 손상을 복구하고, 복제 포크 진행 및 재시작을 조절하며, PARP2는 PARP1과 유사한 역할을 하나 PARP1과 달리 N-말단의 DNA 결합 도메인이 없는 것으로 밝혀진 바 있다. PARP1과 PARP2는 모두 NAD +를 기질로 사용하고 핵에 존재하며 DNA의 손상을 복구한다는 점에서 유사하며, 따라서 PARP 저해제는 이들 모두 혹은 하나에 선택적으로 작용하는 것으로 알려져 있다(대부분의 경우 PARP1을 타겟으로 하는 PARP 저해제는 PARP2도 억제하는 것으로 알려짐).
이러한 기능 이외에도 PARP1은 암세포에서 리보솜의 생산을 억제해 암세포의 성장을 억제하는 역할도 수행한다. 2019년, UT Southwestern의 크라우스(W. Lee Kraus) 박사팀의 연구[2]에 따르면 핵에 존재하는 DDX21이 작용하기 위해서는 PARP1이 필요하며, 이들의 주요역할은 리보솜을 생산하는 것임을 보인 바 있다. 따라서, PARP1에 작용하는 PARP 저해제는 리보솜의 생산을 억제할 수 있고, 이는 곧 암세포의 증식 억제로 이어진다.
많은 암에서 PARP는 높은 빈도로 발현되는 것으로 보고되었고, 이들이 암세포의 생존과 증식에 중요한 역할을 하기 때문에 이를 이용한 항암제의 개발이 최근 주요한 전략의 하나로 손꼽히고 있다. 즉, DNA에 데미지를 주는 여러 종류의 세포독성 항암제를 사용하고, 이를 복구하는데 주요한 역할을 하는 PARP 저해제를 병용투여 한다면, 암세포의 DNA는 데미지를 복구하지 못해 사라져 그 항암효과를 극대화시킬 수 있다.
2.2. PARP저해제의 개발
DNA 나선구조가 끊어지는 경우 이를 수리하지 않고 방치하면 결과적으로 세포사멸이 발생하게 된다. 정상적인 세포의 경우 DNA 데미지에 대해 다양한 메커니즘과 방법으로 이를 복구하는데 반해, 암세포의 경우 돌연변이에 의해 이러한 복구 메커니즘이 제거된 경우가 많아 PARP를 특이적으로 억제하는 것이 효과가 있으며 이 경우 정상세포에는 영향을 미치지 않게 된다.
앞서 언급한 정상세포의 DNA 복구에 중요한 역할을 하는 단백질로는 BRCA1과 BRCA2가 있으며 이들에 돌연변이가 발생하는 경우, DNA 복구의 기능을 잃어버리고 유방암이나 난소암의 발생을 돕는다. 따라서, 혹시 있을지도 모르는 다른 경로의 DNA 복구 경로를 차단하면서 PARP 저해제를 사용하는 것이 효과적일 수 있으며, 여러 연구에 의하면 BRCA1과 BRCA2의 특정 돌연변이가 발생해 PARP에 의존적인 DNA 복구 메커니즘을 보유한 암조직에 PARP 저해제가 효과적인 것으로 밝혀졌다[3,4].
2.3. 현재 개발된 PARP 저해제
(1) 아스트로제네카와 머크의 ‘린파자(Lynparza)’
국내에 최초로 출시된 린파자(성분명: 올리파립)는 올해로 국내 출시 6주년을 맞이하고 있으며, 2015년 BRCA 변이 난소암의 2차 치료제로 허가된 바 있다. 또한, 2019년 BRCA 변이 난소암 1차 치료제 및 gBRCA변이 전이성 HER2 음성 유방암으로 그 허가 범위가 확장되어 판매되고 있다. 린파자는 현재까지 개발된 PARP 저해제 중 가장 먼저 상업화된 바 있으며 BRCA1/2변이 등과 같이 상동 재조합 복구(HRR, homologous recombination repair)의 결함을 내포한 세포의 DNA 손상 반응(DDR, DNA Damage response)을 차단하는 최초의 표적 항암제이다.
난소암을 대상으로 한 임상시험에서 린파자는 3상 임상시험의 결과 위약대비 질병진행율 및 사망위험율을 70%까지 줄이는 것으로 나타난 바 있다. 이어 린파자는 2019년 FDA로부터 췌장암 치료제로 승인을 받아 로슈의 ‘타세바’에 이은 두 번째 표적약물로 승인받았다. 췌장암에 대한 임상시험에서도 린파자 복용자는 무진행생존이 7.4개월, 위약 복용자는 3.8개월로 위약을 복용한 환자보다 린파자를 복용한 경우 질병진행율 및 사망위험율이 47%까지 감소되었다. 또한, 린파자는 2018년 FDA로부터 gBRCA 변이 전이성 유방암 치료에 적응증을 허가 받았는데, 그 이후의 3상 임상시험인 OlympiA 연구에 대한 분석이 조만간에 끝나 그 결과가 발표될 예정이다. 그 결과에 따라 환자 규모가 훨씬 큰 조기 단계에서 완치 목적의 치료요법으로 적응증을 확대할 수 있을 것으로 예상된다[5].
(2) GSK의 ‘제줄라(Zejula)’
GSK의 제줄라(성분명: 니라파립)는 2019년 스페인에서 열린 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2019 Congress)에서 난소암을 대상으로 한 임상연구 결과를 발표하며 등장했다. BRCA 돌연변이의 유무에 관련없이 난소암에 대해 처음 진단받은 환자들을 대상으로 백금기반 화학요법을 수행한 후 니라파립을 하루에 한번 투여하는 PRIMA 임상실험에서 니라파립을 투여한 환자군은 전반적인 생존율이나 무진행생존기간이 대조군에 비해 뛰어남을 보여준 바 있다[6]. 린파자가 BRCA1/2 변이환자들을 대상으로 하는 것과 달리 제줄라는 BRCA 변이 여부와 상관없이 사용할 수 있는 최초의 PARP억제제라 할 수 있다.
2019년 국내에서도 2차 이상 백금기반요법에 반응한 난소암 환자들을 대상으로 건강보험이 적용되기 시작했으며, 이때 보고된 임상자료에 따르면 BRCA 변이가 있는 난소암 환자 집단에서 제줄라 투여군은 21.0개월의 mPFS를 보였으며, 이는 위약군의 5.5개월 대비 약 4배 높은 것으로 나타났다. BRCA 변이가 없는 환자군에서도 제줄라 투여군의 mPFS는 9.3개월로, 위약군의 3.9개월 대비 임상적으로 유의한 기간을 보여준 바 있다[7].
제줄라의 경우 BRCA 변이분석이라고 하는 일종의 바이오마커의 사용과 관계없이 사용될 수 있다는 점이 가장 특징적이다. 물론 앞서 임상시험의 결과를 보면 BRCA 변이가 있는 경우가 없는 경우에 비해 더 효율적이기는 하지만, 변이가 없는 경우 역시 매우 효과적이었다. 특히 이를 통해 난소암 치료에 있어 패러다임의 변화가 생기게 되었다. 이전에는 난소암에서 15-20%를 차지하고 있는 BRCA 변이가 있는 환자를 대상으로만 PARP 저해제가 투여되었으나, 이제는 난소암 환자 모두를 대상으로 PARP 저해제의 투여가 가능해졌으며, 이를 통해 화학항암요법 후 난소암의 재발로 고통을 받는 많은 환자들의 삶이 개선될 가능성이 증가하게 되었다.
(3) 화이자의 ‘탈제나(Talzenna)’
탈제나(성분명; 탈라조파립)는 2020년 국내에 처음 소개되었으며 이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 생식선 유방암 감수성 유전자(gBRCA) 변이, 사람 상피세포 성장인자수용체 2(HER2) 음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자 치료에 단독요법으로 승인되었다. 최대 3차까지의 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이가 있는 HER2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자 431명 대상으로 진행된 다국가 대규모 3상 임상연구인 EMBRACA 결과를 보면, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 탈제나 단독투여군에서 8.6개월로, 항암화학요법 투여군의 5.6개월 대비 유의하게 개선되었으며, 탈제나 단독투여군은 항암화학요법 투여군 대비 질병 진행 또는 사망 위험이 46% 낮은 것으로 보고되었다[8].
탈제나의 경우 2020년 말에 실시된 건강보험심사평가원의 보험급여 심사에서 탈락되어, 아직 널리 사용되기에는 비용문제가 걸림돌이 되고 있다. 물론, 유방암과 관련해서는 린파자 역시 보험급여 심사에서 탈락된 바 있기에, 전반적으로 유방암과 관련한 PARP 치료제의 활용에는 아직까지 제약이 있을 것으로 보인다.
(4) 클로비스 온콜로지의 ‘루브라카(Rubraca)’
미국 바이오제약기업 클로비스 온콜로지(Clovis Oncology)가 개발한 루브라카(성분명 루카파립)는 BRCA 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자에게 승인된 최초의 PARP 억제제이다. 115명의 BRCA 변이 환자와 209명의 HDR 양성 mCRPC 환자를 대상으로 진행된 TRITON2 임상시험 결과를 보면, 객관적 반응률(ORR)과 반응지속기간(DOR)에서 유의미한 개선 효과를 보인 바 있다. 현재의 전립선암 치료법이 화학항암요법이나 안드로겐 수용체 표적 치료 등에 의존하고 있는 바가 크기 때문에 이번 PARP 저해제의 개발은 관련 암 치료에 큰 도움이 될 수 있을 것으로 보인다[9].
또한, 난소암을 대상으로 한 무작위, 임상 3상 ARIEL4 시험 결과가 2021년 3월에 발표되었는데, 루브라카 치료군(220명)은 무진행 생존기간에서 화학요법군(105명)과 비교해 루브라카가 질병 진행 또는 사망 위험을 화학요법에 비해 36%가량 감소시킨 것으로 보고되었다. 루브라카는 이미 2016년 FDA에서 두 가지 이상의 화학요법으로 치료를 받았고 유해한 BRCA 변이가 있는 진행성 난소암 환자를 위한 치료제로 승인되었고, 2018년 백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 반응을 보인 재발성 상피성 난소암, 난관암, 원발성 복막암 환자를 위한 유지요법으로 추가 승인된 바 있다[10].
2.4. PARP 저해제의 문제점
많은 연구에서 PARP 저해제의 문제점으로 PARP 저해제 내성(PARPi resistance)의 출현을 언급하고 있다. 실제, 보고되고 있는 수치에 의하면 BRCA1/2 변이환자의 40% 이상에서 어느 정도의 시간이 경과한 후 내성이 생긴다. 경구투약한 PARP 저해제의 복용 기간이 늘어남에 따라 이러한 내성은 더욱 증가하게 된다. 암세포를 죽이는데 있어서 상동 재조합이 가장 중요한 핵심이며, 결과적으로 상동 재조합 복구(Homologous recombination repair, HRR)가 내성 발생의 주요 원인이라고 알려져 있다. 최근 연구에 의하면, DNA 복제 포크 보호(DNA replication fork protection)가 PARP 저해제 내성에 기여하는 것으로 보고된 바 있다[11]. 이 이외에도 ADP-리보실화(ADP-ribosylation, PARylation), 후성유전학적 수정(epigenetic modification), 복귀 돌연변이(reversion mutation) 등이 내성 발생에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.
또한, 현재 PARP 저해제가 안고 있는 문제점으로 PARP 저해제를 사용하도록 검증해주는 바이오마커의 정확성 부족을 꼽을 수 있다. HRD가 있는 난소암은 BRCA 돌연변이가 있는 것과 유사한 행동을 하게 되는데, 이러한 행동을 ‘BRCAness’라고 한다. 현재, 상용화되어 있는 BRCA변이분석 키트(BRCAnalysis assay)는 효과적으로 BRCAness를 탐지하지는 못하는 상황이다. 이에 대한 대안으로 제시되고 있는 mRNA 발현분석과 HR 관련 유전자들의 유전적 변형 분석은 아직은 특이성이 부족한 상황이다. HR에 있어 RAD51의 축적이 중요하기 때문에 RAD51 분석법이 장기적으로 대안이 될 수 있을 것으로 보인다[12].
하지만, 이러한 노력에도 불구하고, 아직 PARP 저해제에 대한 내성은 완전히 해결되지 못한 상태이다. 현재, 시판되고 있는 PARP 저해제 역시 이러한 내성문제에서 자유롭지 못하며, 따라서 이를 해결하는 기술 개발이 관련 저해제의 보다 넓은 확대에 중요하다.
3. 결론
1990년대 처음 PARP 저해제가 시장에 출시된 이래로 많은 관련 기술들이 연구되고 발전해오고 있다. 처음, BRCA1/2가 제거된 세포들이 특히 PARP 억제에 매우 효과적이라는 사실이 밝혀진 뒤, 이를 개선해 개발된 여러 PARP 저해제들은 BRCA1/2 변이 암환자들에 있어 특히 뛰어난 성과를 거두었다.
이러한 암들로는 난소암과 유방암이 대표적이며 췌장암이나 전립선암 등으로 그 적용범위가 넓어지고 있다. 관련 시장 역시, 급격한 성장세를 보이고 있으며 이와 더불어 적절한 치료제가 부족한 여러 암종으로 그 연구 영역이 점차 확대되고 있는 상황이다. PARP 저해제가 직면하고 있는 내성문제는 약제 타겟과 관련한 저항, HR 복구, 복제 포크(replication fork)의 복구 등으로 요약될 수 있는데 이를 극복하기 위한 다양한 연구가 현재 진행 중이다.
세포 독성 항암제와 병용 투여하든, 단독 항암제로 작용하든 PARP 저해제의 운명은 그 내성을 극복하는 방법이나 방안이 제시되어 적용되는지에 달려 있는 것으로 보인다.
References
1. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2020/07/22/2065798/0/en/Global-PARP-Inhibitor-Market, 2020.
2. Kim, D.S. et al., Activation of PARP-1 by snoRNAs Controls Ribosome Biogenesis and Cell Growth via the RNA Helicase DDX21, Molecular Cell, 75-6, 1270-1285, 2019.
3. Rottenberg, S. et al. High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 17079-17084, 2008.
4. Farmer, H. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature 434, 917-921, 2005.
5. http://www.medisobizanews.com/news/articleView.html?idxno=65375, 2019.
6. https://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=205368, 2019.
7. https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1074666, 2019.
8. https://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=267250, 2020.
9. https://www.kpanews.co.kr/article/medipharm/show.asp?page=25&category=H&idx=213362, 2020.
10. http://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=213294, 2021.
11. Li, H. et al., PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications, Molecular Cancel, 107(19), https://doi.org/10.1186/s12943-020-01227-0, 2020.
12. Lord, C. J. et al., BRCAness revisited, Nat. Rev. Cancer. 16, 110-120, 2016.