펩타이드 의약품 연구와 시장동향
2021-10-14
org.kosen.entty.User@5f7a8a0c
추헌수(c1021)
펩타이드 의약품 연구와 시장동향
추헌수, chuhunsu@gmail.com
(주) 로펠바이오
Key words
Peptide, Protein, Drug Delivery System, Monoclonal Antibody, Genetic recombination
펩타이드, 단백질, 약물전달시스템, 단일클론 항체, 유전자 재조합
1. 개요
최근, 생명공학과 의학 기술의 큰 발전으로 치료제로 활용할 수 있는 펩타이드 단백질의 대량 생산과 정제 및 임상시험이 가능하게 되었다. 이를 통해 지금은 면역 강화, 빈혈 치료 및 호르몬계 질병의 치료 뿐만 아니라, 암을 치료하는 영역까지 펩타이드를 이용하고 있다. 신체를 구성하기도 하는 여러 단백질들 중에서 특정 질병의 치료나 예방에 효율적인 것으로 판명되어 치료제로 개발된 펩타이드 의약품은 단백질 전체를 사용하는 것에 비해 부작용이 적으며 생산 및 체내에서의 조절이 가능하고, 투여 횟수를 줄여 환자의 부담을 줄일 수 있다는 여러 장점으로 인해 관련 세계 시장의 규모는 연 20% 이상 증가하고 있는 추세다.
특히, 많은 인구가 앓고 있는 암을 치료하는데 있어서도 펩타이드 의약품의 역할이 나날이 커지고 있다. 암으로 발생한 인체의 불균형 현상을 해소시키거나 정상적인 면역체계를 회복시켜 암을 극복하는 등의 치료에 있어 펩타이드 의약품은 특정 면역 반응의 극대화나 조절을 통해 뛰어난 효과를 입증한 바 있으며 이를 통해 무섭게 그 영역을 확대해가고 있다. 특히 이전에 큰 문제가 되었던 펩타이드 의약품의 낮은 생체 이용률이 고성능 약물전달기술 등의 개발로 인해 충분한 효과를 내기까지 잘 분해되지 않는 형태로 개발됨에 따라 다시금 여러 질병의 치료에 큰 영향을 미치고 있는 상황이다.
1920년대 초반부터 활용되기 시작한 펩타이드의 기능성 재료로의 활용은 크게 의약품 영역과 화장품 원료 영역으로 구분되어 시장이 양분되어 성장하고 있다. 특히 화장품 펩타이드의 경우 주름개선이나 콜라겐 성장 촉진 등의 성능을 통해 세포분열을 촉진하는 기능 등을 수행하는 것으로 알려져 최근 급성장하고 있다. 하지만, 본 리포트에서는 기능성 펩타이드의 활용을 질병에 대한 치료로 국한시켜 치료제로 활용하고 있는 펩타이드 의약품의 연구 동향과 관련 시장의 분석으로 그 영역을 좁히고자 한다. 이들과 관련된 분석을 통해 펩타이드 치료제의 최근 연구 동향과 시장이 어떻게 형성되고 있는지에 대한 대략적인 정보를 얻을 수 있을 것이고, 관련 연구자들의 연구나 전략수립 등에 참고가 될 수 있을 것이다.
2. 주요 내용
2.1. 펩타이드의 정의와 의약품으로서의 특징
펩타이드는 단백질 구성 요소인 아미노산이 2-50개 정도 연결된 물질로 ‘단백질 기능을 가진 최소단위’를 의미한다. 펩타이드는 1920년대 이후 2000년대까지 미래를 책임질 신약으로 모든 기대를 한 몸에 받던 시기가 있었으나, 주입 후 생체 이용률이 극도로 낮다는 결정적인 단점으로 고사위기까지 직면한 바 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 많은 바이오 관련 회사에서 펩타이드를 결합시키는 아마이드 결합의 제거 혹은 분자량이 600이하인 짧은 기능성 펩타이드의 개발을 목표로 많은 연구를 진행했다. 이를 통해 현재는 펩타이드가 비만이나 당뇨와 같은 대사질환과 항암제 분야에서 각광받고 있으며 면역치료제, 호르몬치료제, 희귀 질환 치료제로도 개발되고 있다.
이러한 활용에는 펩타이드가 지닌 고유의 특징이 큰 역할을 하고 있는데, 펩타이드는 단백질을 이루고 있는 구성요소로 체내의 생체 신호 및 기능을 조절하는 것으로 알려져 있어, 이를 의약품으로 이용할 경우 생체친화적이라는 장점이 있다. 따라서 의약품으로 인한 부작용이 적고 소량으로도 강력한 약리 작용 및 활성을 나타낼 수도 있다. 또한 펩타이드 합성 기술의 발달로 제조 원가가 낮고 20종의 아미노산은 화학적 제조변형이 비교적 쉬워 개발된 치료제의 품질관리가 용이해 상품화 가능성도 높다[1]. 이 이외에도 투여되는 의약품들 사이의 상호작용이 미미하고 생체 조직내에 축적되는 양도 매우 작으며, 표적 물질 이외의 다른 물질들에 대한 결합성이 작아 안정적이다.
하지만 이러한 장점에도 불구하고, 혈액 내에서 반감기가 매우 짧은 것으로 알려져 있고, 친수성이 강해 blood-brain barrier 통과가 어려우며, 세포막을 통한 약물전달의 어려움을 극복해야 한다는 과제를 안고 있기도 하다. 이러한 과제는 현재 많은 바이오 기업들이 펩타이드 의약품의 보다 확장된 대중화를 위해 연구 중인 부분이기도 하고, 이미 체내에 존재하는 단백질 분해효소로부터 펩타이드 의약품을 보호하기 위해 비천연 아미노산을 이용하거나 새로운 약물전달 시스템을 이용하는 등 다양한 노력을 진행 중에 있다.
2.2. 펩타이드 생산 방식
2000년대 초반 까지만 해도, 펩타이드를 이용한 치료제로의 이용은 펩타이드 합성 비용이 상당히 고가여서 시장 개척의 걸림돌로 손꼽혔지만, 최근 이어진 관련 기술의 개발에 힘입어 합성 비용 자체가 상당히 저렴해져 약점이 오히려 강점으로 뒤바뀌고 있는 상황이다. 치료용으로 이용되는 펩타이드를 만드는 방법은 유전자재조합에 의한 방법, 형질전환 동물을 이용한 방법, 혹은 직접 합성을 통한 방법 등으로 구분해볼 수 있다. 우선, 유전자재조합에 의한 펩타이드의 생산은 분자량이 큰 펩타이드, 즉 적어도 30개 이상의 펩타이드의 생산에 적합한 것으로 알려져 있으며 여러 유전자 재조합 기술을 이용해 펩타이드를 생산하고 있다. 하지만, 이러한 방법으로는 의약품으로 사용할 정도의 양만큼 펩타이드를 생산하기 어렵고, 생산 시 오염 등의 문제가 발생하는 등의 여러 제한이 있다.
다음으로 형질전환 동물을 이용하는 방법이 있다. 이 방법은 유전자재조합 기술을 이용하는 것과 비슷한 방법을 사용하지만, 대량생산이 가능하고 그에 따라 비용절감이 가능하다는 장점이 있다. 하지만, 관련 시설을 갖추기 위한 만만찮은 비용과 개발을 위해서는 많은 시간이 소모된다는 단점이 있다. 마지막으로 합성 설비를 활용한 펩타이드 화학합성을 이용할 수 있다. 이를 통해 다양한 형태의 비천연 아미노산을 이용한 펩타이드의 합성이 가능하고 이를 활용한 여러 기능성 펩타이드 제작이 가능하다. 하지만 화학합성을 통한 펩타이드 합성은 펩타이드 길이에 제한이 있다. 40개 이상의 아미노산으로 구성된 펩타이드의 경우 그 합성 효율이 매우 떨어질 뿐만 아니라, 그 비용 역시 만만치 않다. 따라서 치료용 펩타이드의 제작은 짧은 길이의 다양한 기능의 펩타이드 치료제의 경우 화학합성을 통해, 긴 길이의 펩타이드(적어도 40개 이상의 아미노산으로 구성된)는 유전자재조합이나 형질전환 동물을 이용한 방법이 많이 쓰인다.
2.3. 적용 분야에 따른 펩타이드 치료제
펩타이드 의약품은 현재 다양한 분야의 치료제로 활용되고 있다. 펩타이드 의약품의 활용 분야는 다양한데, 인슐린을 시작으로 본격적으로 판매되기 시작한 펩타이드 의약품은 만성질환 분야에 널리 이용되고 있으며 그 성장률 또한 크게 증가하고 있다. 그 이유는 펩타이드 의약품들이 다른 항체 기반의 치료제나 세포 치료제들에 비해 합성과 관련된 제조 원가가 매우 저렴하다는 장점이 있고, 또한 개발이 매우 쉽다는 특징이 있기 때문이다.
(1) 당뇨 질환
당뇨와 관련되어 개발된 펩타이드 치료제는 노보 노디스크(Novo Nordisk), 일라이 릴리(Eli-Lilly), 사노피(Sanofi)의 란투스(Lantus), 일라이 릴리(Eli-Lilly), 스미토모(Sumitomo)의 둘라글루타이드(Trulicity), 노보 노디스크(Novo Nordisk)의 리라글루타이드(Victoza), 세마글루타이드(Ozempic), 아스트로제네카(AstraZeneca)의 엑세나티드(Byetta) 등이 이미 FDA 허가를 거쳐 시장에서 판매되고 있다. 란투스의 경우 특허만료가 됨에 따라 여러 바이오시밀러 제품에 출시되고 있으며, 대표적인 예가 마일란(Mylan)사의 당뇨병 치료제 셈글리(Semglee)로 2020년 6월 FDA로부터 허가를 받은 바 있다. 이는 인슐린 유사체로 작용했던 란투스를 복용하던 환자들에게 바이오시밀러 제품을 허가한 첫 사례이기도 하다. 둘라글루타이드는 글루카곤양 펩티드-1(GLP-1)의 일종으로 기존의 작용제에 비해 투여편의성 및 내약성이나 순응도가 개선된 치료제이다. GLP-1은 자연 발생하는 호르몬의 일종으로 식욕을 생리적으로 조절하는 것으로 알려져 있으며 심혈관계 질환 및 당뇨에 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 리라글루타이드나 세마글루타이드 모두 이 GLP-1과 유사한 형태(97%이상)로 만들어진 치료제이다.
(2) 암 질환
암과 관련되어 개발된 펩타이드 치료제는 다케다(Takeda), 아브비(AbbVie) 등이 개발한 류프롤라이드(leuprolide)가 있다. 류프롤라이드는 GnRH 유사체에 속하며, 뇌하수체의 GnRH 수용체에서 GnRH 작용제 및 항고나도트로핀으로 작용하여 성선자극호르몬을 감소시키고 결과적으로 테스토스테론 및 에스트라디올 분비를 줄이는 것으로 알려져 있는데, 이러한 효과로 인해 전립선암이나 유방암 치료에 활용되고 있다. 또한 노바티스(Novartis)에서 개발한 옥트레오티드(Octreotide)는 자연적으로 존재하는 somatostatin을 모방하여 개발한 것으로 성장 호르몬, 클루카곤 및 인슐린에 대해 천연 호르몬보다 더 강한 억제력을 지니는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 췌장암 등의 치료에 매출이 크게 일어나고 있는 상황이다. 이 이외에도 프로테오좀 억제제로 알려져 있는 암젠(Amgen)의 카밀조밉(Carfilzomib), 전립선암 및 자궁내막암의 치료에 활용되고 있는 아스트로제네카의 고세렐린(Goserelin) 등이 펩타이드 치료제로 매출을 올리고 있는 상황이다[2].
(3) 면역 질환
면역질환과 관련되어 개발된 펩타이드 치료제는 앨러간(Allergan)이 개발한 사이클로스포린(Cyclosporine)이 있다. 사이클로스포린은 일종의 천연물질로 면역억제의 역할을 수행한다. 이로 인해 류마티스 관절염, 신증후군 및 이식 거부를 예방하기 위해 장기 이식 시에 활용된다. 이 외에도 말단 비대증 치료에 이용되는 입센(Ipsen)의 란레오타이드(Lanreotide), 부갑상샘 기능항진증(Hyperparathyroidism) 치료에 이용되는 암젠 및 오노약품(Ono Pharma)의 파사비브(Etelcalcetide)가 있고, 단장증후군(Short bowel syndrome)의 치료에 활용되는 다케다(Takeda)의 테두글루타이드(Teduglutide) 역시 펩타이드 치료제로 세계적인 매출을 올리고 있는 상황이다.
이 이외에도 골다공증(Osteoporosis) 치료에 이용되는 일라이 릴리의 테리파라타이드(Teriparatide)는 부갑상선 호르몬의 유사체로 체내에서 조골세포와 파골세포를 자극해 골 형성을 촉진하는 역할을 하는 펩타이드 의약품이며, 부신피질자극호르몬 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 역시 펩타이드로 부신피질에 작용해 부신피질호르몬의 생합성과 분비를 촉진하는 용도로 널리 사용되고 있다.
2.4. 펩타이드 의약품의 시장현황
펩타이드는 화학적으로 합성되거나 재조합 시스템에 의해 발현될 수 있다는 장점이 있으며, 이에 많은 제약 회사들이 점점 펩타이드 기반 약물 개발에 집중하고 있는 상황이다. 펩타이드 의약품 시장은 2019년 기준 전체 의약품 시장에서 약 5%의 비중을 차지하고 있는 것으로 나타났다[3]. 이는 약 6000억 달러 규모로 해마다 크게 성장하고 있는 것으로 파악되고 있다. 또한 지금까지 약 52건의 펩타이드 의약품이 개발된 바 있는데 이들의 개발 유형을 살펴보면 작용제(agonist) 형태로 개발되는 비중이 80%로 가장 높았으며, 억제제(inhibitor)가 9%, 길항제(antagonist)가 8%의 수준을 보였다. 이들 펩타이드 의약품의 타겟 적응증으로는 내분비계가 17%, 대사질환 관련이 17%, 항암 분야가 17%를 차지하고 있었으며, 500만 달러 이상의 매출을 기록한 펩타이드 의약품은 총 19건으로 확인되었다.
이 중 사노피(Sanofi)의 당뇨병 치료제인 란투스(펩타이드명: Insulin and analogues)는 2019년 당해년도에 250억 달러 이상의 매출을 기록한 바 있으며 다케다(Takeda)의 루프론(펩타이드명: Leuprolide)은 전립선암 치료제로 역시 2019년 당해 20억 달러의 매출을 기록한 바 있다. 매출을 기준으로 보면 펩타이드 의약품 매출의 상당 부분은 당뇨병 치료에 집중되어 있으며 이 외에 암 관련 질환의 치료제 매출 비중이 높은 편이다.
2.5. 국내 펩타이드 의약품 개발 현황
많은 국내 바이오업체가 펩타이드 기반의 화장품 원료물질을 개발하는데 기술 개발의 역량을 집중시키고 있으며 그 가운데, 의약품 관련 연구 개발 소식도 계속해서 보고되고 있다. 아직 펩타이드를 포함한 단백질 의약품 시장에 있어서 국내 연구개발 수준은 세계 수준에 비해 부족한 면이 많은 것이 사실이고, 실제로 국내 재조합 단백질의약품 시장은 글로벌 시장의 약 1.1%의 수준으로 미미한 편에 속한다[4].
노바셀테크놀로지는 자체 개발한 펩타이드 라이브러리 플랫폼과 프로테오믹스 기술을 기반으로 펩타이드 의약품을 개발 중에 있다. 이와 관련해 아토피 피부염 신약후보물질인 ‘NCP112’를 2019년 말 미국 특허등록을 획득했으며 국내 임상1상을 계획 중에 있다. 아이진은 뱀독에서 유래한 물질인 EG-Mirotin을 활용해 세계 최초 비증식성 당뇨망막증 치료제를 개발 중에 있으며, 현재 유럽에서 임상시험을 실시중에 있다. 인체 유래의 RGD 모티프를 포함한 58개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드인 EG-Mirotin은 또한 국내에서 욕창 치료제로 활용하기 위해 임상 중에 있다. 펩트론은 자체 펩타이드 제작 플랫폼을 활용해 GLP-1 유사체 계열 당뇨치료제 PT-302에 대한 임상 3상을 진행하고 있다.
이 외에도 휴온스는 미국 앰비오(Ambio)와의 사업협력을 통해 당뇨, 비만, CNS 질환, 골다공증 등에 대한 펩타이드 제네릭 의약품 파이프라인을 국내 시장에 도입하기로 2019년 합의했으며 관련 사항을 현재 진행 중에 있다. 또한 HK이노엔은 올해 2021년 펩타이드 면역치료제 전문 기업인 노바셀테크놀로지와 공동개발 협약을 맺고 염증 해소 펩타이드 후보물질을 발굴해 임상시험을 추진할 계획을 세우고 있다[5]. 이 외에도 2021년 올해 저명 학술지인 ‘Molecular Neurodegeneration’ 온라인판에 알츠하이머병의 병리학적 특징인 신경세포의 에너지 대사저하에 주목해 뇌조직에서 에너지 대사를 촉진하는 아디포넥틴과 상동성을 가진 물질을 개발한 내용을 발표한 경상대 김명옥 교수 연구팀의 연구 결과 역시 관련 연구 분야 관계자들의 관심을 받고 있다[6]. 또한, 서울대병원 피부과 정진호 교수·서울대 화학부 이형호 교수팀은 아디포넥틴(adiponectin) 수용체에 특이적으로 결합해 모발 성장을 촉진하고 탈모 증상 억제 효과를 보이는 펩타이드 개발에 성공했다고 2021년 올해 유럽분자생물학회(EMBO)가 발행하는 국제 학술지인 ‘EMBO Molecular Medicine’ 최신호에 보고한 바 있다[7].
3. 결론
30개까지의 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 대규모로 화학 합성하는 기술이 개발되고, 길게는 50개 이상의 아미노산으로 이루어진 기능성 펩타이드를 합성하는 여러 기술들이 개발되어 펩타이드와 관련된 합성 비용이 이전에 비해 크게 저렴해졌다. 이를 통해 이전까지 생물학적 방법으로 펩타이드를 생산하는 데서 비롯된 여러 문제점들을 극복할 수 있게 되었고, 이전에 비해 더욱 강력해진 치료 효능과 길항효과를 나타내는 유사 펩타이드를 생산하는 것이 가능해졌다. 이와 더불어 재조합 유전자기술을 이용해 이전에 시도해보지 못했던 여러 방법으로 질병에 대한 치료가 가능해짐에 따라 기능성 펩타이드 치료제의 활용가치와 그 적용 시장이 급격하게 성장하고 있는 상황이다.
더욱이 2000년대 초반, 혹은 그 이전에 개발되었던 펩타이드 의약품의 경우 특허만료로 인해 관련 의약품의 바이오시밀러 제품의 활용 가능성이 그 어느때보다 높다. 이전에 비해 개선된 합성법과 다기능 아미노산의 첨가, 혹은 비천연 아미노산의 첨가로 비용은 낮아지고 기능은 향상된 바이오시밀러 펩타이드 의약품이 점차 출현하고 있고, 그 빈도 또한 점차 증가하고 있는 상황이다. 이 외에도 세포에 침투가 가능한 펩타이드의 개발, 펩타이드 약물접합체가 포함된 이머징 펩타이드 기술들이 펩타이드 의약품의 적용범위를 넓히는데 많은 도움을 주고 있다.
국내의 경우, 아직 관련 기술의 성숙도나 안정성에 있어 기반기술의 축적이 많이 미흡한 상태이다. 하지만, 앞서 언급한 바와 같이 펩타이드 바이오시밀러 시장의 확대에 국내 생산시설과 연구가 집중된다면 빠른 시간내에 세계적인 수준으로 기술적 집적도를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 펩타이드는 현재까지 밝혀진 것 만도 7,000여종이 넘으며 이 중에는 호르몬이나 신경전달물질, 성장인자, 항감염제 작용 등 많은 생리기능적 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 따라서 펩타이드를 이용한 치료제 개발은 내성이 적고 매우 안전하며 효과적이다. 이로 미루어, 향후 이 분야에 대한 많은 연구와 다기능 펩타이드 약물복합체의 개발이 가시화될 것으로 예상된다.
마지막으로, 새로운 기능성 펩타이드의 발굴과 합성뿐만 아니라, 뛰어난 효율을 지닌 약물 전달 시스템의 개발과 발굴에도 많은 관심을 기울여야 할 것으로 보인다. 결국, 개발된 펩타이드를 원하는 부위에 얼마나 효과적으로 전달할 수 있는지가 펩타이드의 생체이용률의 개선과 직결되기 때문이다. 이를 위해 각종 유·무기 합성물을 이용한 나노 입자(nanoparticle) 혹은 세포 투과 펩타이드 (cell-penetrating peptide, CPP) 등을 이용한 기술 개발이 활발하게 일어나고 있으며, 향후 보다 관심을 가져야할 필요성이 있다.
References
1. http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2103948, 2019.
2. 펩타이드 의약품 개발동향, 한국 바이오협회, www.kbiois.or.kr, 최신동향브리프 Vol. 36.
3. https://www.pharmstoday.com/news/articleView.html?idxno=306194, 2021.
4. http://biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=1383, 2016
5. https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=321292, 2021
6. https://www.dementianews.co.kr/news/articleView.html?idxno=3748, 2021
7. http://medicalworldnews.co.kr/news/view.php?idx=1510944967, 2021