전신 경화증의 새로운 표적과 치료 전략
2021-11-09
org.kosen.entty.User@42662596
윤창호(changhovirus)
전신 경화증의 새로운 표적과 치료 전략
윤창호, changhovirus@hanmail.net
메이오 클리닉
Key words
Systemic sclerosis, Gastrointestinal, Immune system, Microbiome
전신경화증, 위장관, 면역조절, 마이크로바이옴
1. 개요
전신 경화증 (Systemic sclerosis)은 면역조절 장애, 혈관병증 및 여러 기관의 섬유증을 보이며 위장관 (Gastrointestinal)은 이러한 징후가 보이는 가장 흔한 내부 장기로 이러한 증세로 인해 환자의 심각한 병증세와 높은 사망율을 특징으로 한다. 특히, 피부, 혈관, 내부 장기의 비후(두꺼워짐)나 경화를 일으키는 질환으로 만성적이고 오랜 기간에 걸쳐 진행될 수있다. 최근 전신경화증 환자에게서 일반인과는 다른 고유한 미생물 분류군이 변화되는 것이 확인되었따. 이러한 미생물 군집의 변화는 전신경화증 증상의 악화와 관련이 있으며 본 리뷰에서는 위장관 마이크로 바이옴과 전신경화증과의 관계 및 이를 표적으로 하는 치료제 개발 현황 등에 대해 논의하고자 한다. 염증과 면역활성화는 전신경화증의 섬유화에 크게 기여하고 있다. 염증세포는 염증을 유발하고 촉진할 수 있는 매개체 생산을 통해 섬유화를 유도하고 섬유아세포를 활성화 시킨다. 특히, 면역세포를 끌어들이고 TGF-beta 및 IL6와 같은 섬유화 매개체의 과잉 생산을 통해 섬유증을 자극한다. 염증은 후기 단계에서 감소할 수 있지만 섬유증은 여전히 지속될 수 있다. TLR은 미생물 병원체에 대한 첫 번째 방어선인 선천 면역계의 핵심 분자로 인식되고 있다. 전신경화증에서 섬유아세포 TLR의 활성화는 내인성 TLR 리간드 및 소위 말하는 손상관련 분자 패턴 (Damage associated molecular patterns; DAMPs)에 의해 유발될 수 있다. DAMPs는 염증, 기계적 손상 및 자가변역에 대한 반응으로 상피세포에 의해 생성된다. 여러 TLR은 전신경화증 환자의 피부에서 과발현된다. TLR4는 대식세포, 섬유아세포 및 근섬유아세포에서 발현되며, 지질다당류(LPS)에 의한 TLR4의 활성화는 간 섬유증의 원인 역할을 한다. 그러나 전신경화증의 발병기전에서는 TLR3의 역할이 섬유화 촉진 및 항섬유화 효과를 모두 가지기 때문에 논란의 여지가 있다. 대식세포, 특히 활성화된 M2 대식세포가 전신경화증 발병기전에 관여하는 것이 밝혀졌다. M2 대식세포에 대한 마커인 CD163은 전신경화증환자의 혈액에서 상승했으며 M2 대식세포에서 발현되는 TGF-beta를 포함한 전염증성 및 섬유성 매개체를 많이 방출하는 것으로 알려져 있다. 활성화된 폐 상주 대식세포는 전신경화증에서 지질 및 콜레스테롤 수송과 관련된 유전자의 증가가 나타난다. 이것은 전신경화증의 질병 과정에서 대사 전환과 대식세포가 밀접하게 관여하는 것을 의미한다. M2 대식세포에서 이같은 이상을 유발하는 기전에 대해서는 명확하지 않지만 다양한 염증성 사이토카인의 활성화가 M2 대식세포 분극화를 유도하여 전섬유성 분자의 생산을 조절하는 것으로 여겨지고 있다. 흥미롭게도 무균생쥐의 상처 조직은 M2 대식세포 관련 유전자의 높은 발현을 보여준다. 더욱이 항챙제 치료에 의해 유발된 장내 세퓬 불균형은 M2 대식세포의 유도로 이어져 염증을 촉진시킨다. 이것은 장내 미생물이 전신경화증과 밀접한 관련이 있음을 시사한다. 다양한 면역세포와 면역 매개체가 비정상적인 혈관의 변화를 유도하고 섬유화 환경에 관여한다는 많은 증거가 나오고 있지만 전신경화증에서 장내 세균 불균형과 면역이상의 결정적인 상관관계는 아직 결정되지 않고 있다. 따라서 전신경화증의 면역병리 발생을 이해하는 것은 미생물 군집과 숙주의 상호작용을 전신경화증 관점에서 이해하는 것이 필수적일 것이다. 미생물 대사산물은 혈류를 통해 전신을 순환하고 면역세포의 기능을 조절할 수 있기 때문에 이를 이용한 잠재적 치료제 개발이 기대되고 있다.
2. 주요 내용
전신경화증은 면역 조절 장애, 혈관병증 및 섬유화를 특징으로 한다. 위장관에서 나타나는 이러한 증상은 환자의 삶과 질에 밀접한 영향을 보이며 환자의 마이크로바이옴의 특이한 변화를 유발한다. 특히 위장관에서 일어나는 이러한 변화가 초기 전신경화증과 관련한 주요 요인 중에 하나로 인지되고 있다[1]. 하지만 전신경화증은 임상 경과를 예측할 수 없는 복잡하고 이질적인 질병으로 알려져 있다. 최근 Nintedanib은 전신경화증과 관련된 폐질환의 치료제로 승인되었지만 이것은 피부 섬유증에 대해서는 효과가 없다. 전신경화증 치료를 위한 새로운 표적에 관련한 다양한 연구가 진행 중이며 임상 시험 중에 있다. 특히, 위장관의 마이크로바이옴은 점막 장벽(mucosal barrier), 면역체게 조절(immune system regulation), 음식물 소화, 에너지 대사 및 생리활성 물질의 생성 (지방산, 에시트로겐, 세로토닌)을 포함한 많은 생리적 기능에 관여하고 있어 전신 경화증을 치료하기 위한 표적으로 많은 연구가 진행 중에 있다[2]. 숙주와 위장관 마이크로바이옴의 활발한 상호작용은 신체 내 항상성을 생성하고 유지하는데 중요한 기능을 하는데 장내 세균 구성의 불균형은 외부요인으로 발생하거나 병원체 침범에 의한 염증성장질환(inflammatory bowl disease) 및 다양한 T 세포 집단에 의한 염증 촉진 등에 의해 유발된다. 따라서 위장관 마이크로바이옴을 통해 이러한 항성성을 유지하며 면역체계를 형성하게된다. 또한 무균(Germ free) 생쥐 모델에서 위장관 마이크로바이옴의 결핍은 상피내 면역 림프구의 기능 및 발달을 손상시킨다고 보고되고 있다[7]. 특히, 위장관 마이크로바이옴의 dysbiosis (미생물 다양성의 감소)은 다발성 경화증과 밀접하게 연관되어 있다는 보고가 있으며[3] 실험기술의 급겹한 진보를 통한 위장관 마이크로바이옴 시퀸싱기술의 향상으로 식별가능한 세균[4] 및 그들의 대사 및 효소경로의 변화 기전이 발혀지고 있어 위장관 마이크로바이옴을 이용한 치료제 개발에 대한 증거 및 가능성이 증폭되고 있다. 이 질환은 항상성 회복을 위한 정상적인 회복 반응으로 부상에 대한 반응으로도 발생한다. 이 상처 치유반응을 끝내지 못하면 모든 섬유성 질환의 기초가 될 수 있다. 조직 손상은 감염, 자가면역 반응 및 물리적 손상을 비롯한 다양한 원인으로 인해 발생할 수 있다.
2.1. 분자적 표적
전신경화증에서 분자적인 표적으로서 장기 발달에 관여하는 신호전달 경로인 WNT 신호기전에 관한 많은 연구가 진행 중에 있다. 35년전에 발견된 이후 발달, 암 및 최근에는 섬유증과 관련하여 주요 관심 표적이 되고 있으며 Wnt 신호기전의 차단을 위한 약물(C-82) 등이 임상 시험 중에 있다. 세로토닌은 신경전달 물질일 뿐만 아니라 활성화된 혈소판에서도 방출되어 수용체에 결합한다. 전신경화증 환자의 활성화된 혈성판에서 세로토닌이 방출되어 섬유아세포에 결합하여 조직 섬유증을 유도하는 것이 밝혀졌다. 이 수용체는 전신경화증 환자의 피부에서 많이 과발현되고 동물모델에서 이 수용체의 특이적 차단제인 Terguride 등은 임상 실험을 통해 이미 사용허가를 받았다. 현재 임상3 단계에 있다. 또 다른 분자적 표적으로 핵 수용체에도 많은 연구가 진행 중에 있다. 핵 수용체는 섬유증 발생에 중요한 것으로 간주되는 전사조절 인자이다. 이중 PPAR은 전신경화증 환자의 세포 및 조직에서 하향 조절되는 지방산에 의해 활성화되는 핵 수용체로써 이 수용체를 활성화시키는 로지글리타존은 전신경화증 동물 모델에서 섬유증을 감소시키는 것을 확인하였다. 이는 로지글리타존에 전신경화증 치료에 유용할 수 있음을 시사하며 다른 종류의 PPAR 길항제 역시 여러 섬유증 동물 모델에서 강력한 항 섬유화 작용을 하는 것이 밝혀졌다. 이러한 길항제는 마우스 모델에서 폐 섬유증과 고혈압에도 효과적이었다. 인터루킨6는 강력한 섬유화를 촉진하는 잘 알려져 있는 전 염증성 사이토카인이다. 전신 경화증환자의 혈액과 조직에서 높은 수준을 보이며 수용체 결합을 통해 섬유화를 유발하는 것으로 알려져 있다. 다양한 연구결과를 바탕으로 인터루키6 수용체에 결합하는 항체인 Tocilizumab을 이용한 임상시험이 진행되었다. 전신경화증의 치료효과를 확인하기 위한 피부 점수에서는 유의미한 개선이 없었지만 폐 기능 향상 효과가 확인되었다. 전신경화증은 임상 경과를 예측하기 힘든 복잡하고 이질적인 질병이다. 최근 Nintedanib은 전신경화증과 관련된 폐질환에 대한 치료제로 승인되었지만 피부 섬유증에는 효과가 없다. 많은 새로운 치료제 표적이 등장하고 있으며 이 분석물에서는 이들 중 위장관 마이크로 바이옴에 초점을 맞추었다.
2.2. 위장관 마이크로바이옴
위장관 마이크로바이옴은 수조 개의 미생물, 지놈, 단백질 및 대사 산물로 구성된다. 이들은 세균, 효모, 바이러스 등을 포함하며 대부분 박테리아에 중점을 두고 있다. 분류학적으로 Phyta, Class, orders, family, gena 및 species에 따라 분류되고 있지만 같은 속(gena)의 다른 종(species)은 다른 표현형을 가질 소 있기에 연구를 분석할 때 주의를 기울이는 것이 중요한다. 위장관 마이크로바이옴의 90%를 차지하는 대표적인 문(phyla)은 firmicutes와 Bacteriodetes이며 Firmicutes에는 Lactobacillus, Bacillus, Enterococcus 등이 포함되며 Bacteriodetes에는 Bacteroides와 Prevotella 등으로 구성된다. 이들의 구성은 연령, 성별, 약물 및 식단과 같은 비질환 요인에 따라 결정되며 건강한 개인의 경우 dominant enterotype 1 (Bacteroides), 2 (Prevotella-) 및 3 (Ruminococcus)와 같은 뚜렷한 클러스터가 지배적이다. 이러한 dominant enterotype (우선 장형)은 기능적으로 조화로운 여러 발효 가능한 기질에서 에너지를 생성하는 독특한 방식에 따라 정의된다. 또한 성인기 부터 이러한 클러스터는 안정적으로 유지되며 혼란 시 복원될 수 있다. 단기간 식이요법은 종 수준에서 미생물 군유전체 구성에 빠른 영향을 미치지만 장기적인 식습관은 장형의 변화와 밀접한 연관이 있다. 특히, 대사 질환 및 그에 동반하는 다양한 질환들과 위장관 마이크로바이옴은 이러한 질환의 발병에 매우 중요하다고 알려져 있다. 또한 전신경화증환자간의 위장관 미생물 군집의 차이가 있다는 연구를 통하여 이들간의 의미 있는 유사성이 밝혀지고 있다. 연구에 따르면, 전신경화증을 앓고 있는 환자의 미생물 다양성이 감소했으며 심감한 상태일 수록 다양성의 감소가 보였다.[5].
문(Phyla) 수준에서의 차이점: 문 수준에서는 일반적으로 Firmicutes:Bacteroidetes의 비율이 증가하고 연령 및 성별이 일치하는 건강한 사람에 비해 전신경화증 환자의 Bacteriodetes의 풍부성이 감소하는 것이로 알려져 있다[6]. 또한 이러한 비율 관계는 비만환자에게서도 나타난다.
속과 종 수준에서의 차이점: 점막 염증과 균의 집락화로 부터 숙주를 보호하는 역할을 수행하는 속 수준에서 Bacteriodetes 문의 구성원인 Bacteriodes는 건강한 사람과 비교하여 풍부함이 감소하며 크론병에서도 유사하게 관찰된다[7]. 또한 전신경화증 환자에게서는 유익한 공생 세균인 클로스트리움도 감소되는 것으로 확인되었다. 이 속은 건강한 사람의 위장관에서 상피 장벽 기능을 향상시키고 정막 염증을 조절하는 것으로 알려져 있다. 여러 연구에서 전신경화증 환자에게서 보이는 증가된 락토바실러스 속의 풍부함을 통하여 락토바실러스가 직접적으로 이러한 질병 발생에 원인인지에 대한 것은 불분명하지만 전신경화증에서 위장관 운동 장애의 발생이 있고 락토바실러스가 위장관 운동성에 연관되어 있으며 병원체로 작용할 수 있다는 가설이 있다. 하지만 이러한 가설을 증명하기 위해서는 다양한 추가 연구(전신경화증 환자에서 대사산물과 위장관 마이크로바이옴의 연관성에 관련한)가 필요한 실정이다[8].
2.3. 전신경화증 발병과 위장관 마이크로바이옴의 연관성
여러 연구에서 박테리아 분류군과 전신경화증 사이의 상관관계를 평가했다. 위장관 중증도가 전신경환증환자와 비교하여 Bacteroides fragilis종의 풍부도가 감소하였으며 Clostridium과 Lactobacillus의 감소도 관찰되었다. Clostridium은 결장 조절 T 세포의 확장을 조절하는 것으로 알려져 있으며 심각한 위장관 질병이 있는 전신경화증 환자는 결장의 조절 T 세포가 중요한 역할을 수행한다는 것이 알려졌다. 하지만 상반된 연구도 존재하는 만큼 위장간 증상의 중증도를 가진 환자와 전신경화증과의 관련 병인에 대한 역할에 대한 추가 조사가 필요하다.
2.4. 위장관 마이크로바이옴 기반 치료
전신경화증 치료제 개발을 위한 위장관 마이크로바이옴 기반치료의 활발한 연구가 진행 중에 있다. 프로바이틱스는 호스트의 건강에 도움이 되는 적절한 양의 살아있는 미생물을 함유한 제품으로 가장 흔한 균주로는 비피도박테리움과 락토바실러스가 있다. 전신경화증에서 이들 프로바이오틱스의 안정성과 효능을 조사한 임상연구들이 진행 중에 있다. 또한, 분변 미생물 군집 이식 (FMT; Fecal microbiome transplantation)은 염증성 대장 질환에서 우수한 안정성을 보여주고 있다 [9]. 전신경화증 환자 5명이 건강한 기증자로 부터 얻은 동일한 대변 박테리아를 전달한 결과 위장간 개선을 보였으며, 특히 복부 팽만감, 설사 등 임상적으로 의미 있는 위장간 질환 감소가 확인되었다.
2.5. 전신경화증 마우스 모델
전신경화증의 병인은 조절되지 않는 면역반응과 유전적으로 발병을 시킬 수 있는 환경적 요인들을 포함하고 있다. 따라서 사람에서 발병되는 전신경화증에 위장관 마이크로바이옴이 어떻게 기여하는지 알아보기 위해 동실험동물 모델은 이들의 관계를 알아낼 수 있는 좋은 수단이 될 수 있다.
3. 결론
현재 확인된 참고문헌을 통하여 건강한 사람과 전신경화증 환자에게서 보이는 특이한 변화는 특정 미생물 분류군의 변화로 확인되고 있다. 이러한 분류군에는 Bacteriodetes 문 및 Bacteroides, Clostridium, Faecalibacterium 속 수준에서 유의성 있는 차이가 확인된다. 또한 일부 속 (Prevotella, Akkermansia) 등은 환자에서 보이는 심각한 위장관 질환과 밀접한 관련을 보인다. 이러한 결과들은 예비적이며 소규모로 진행되었지만, 이러한 미생물 군집군의 유의성있는 변화는 전신경화증과 관련한 위장관 질환 징후에서 질병진행의 결과일 수도 있다. 앞으로 연구는 객관적인 측정을 통해 전신경화증에서 위장관 미생물군 유전체와 위장관 질환 병리사이의 관계를 이해할 수 있게 될 것이다. 또한 위장관 마이크로바이옴과 전신경화증 질병 진행 사이의 양방향 관계를 이해하기 위해서는 초기 전신경화증 환자를 대상으로 하는 심도깊은 연구가 필요할 것이다. 프로바이틱스를 이용한 위장관 마이크로바이옴 기반 치료제는 전신 염증을 감소시키고 위장관 증상을 개선함으로써 이러한 질병의 중재에 효과를 확인하는 예비적인 성공을 보이는 등 활발한 연구진행에 따라 이를 이용한 치료제 개발의 발전이 기대되고 있다.
윤창호, changhovirus@hanmail.net
메이오 클리닉
Key words
Systemic sclerosis, Gastrointestinal, Immune system, Microbiome
전신경화증, 위장관, 면역조절, 마이크로바이옴
1. 개요
전신 경화증 (Systemic sclerosis)은 면역조절 장애, 혈관병증 및 여러 기관의 섬유증을 보이며 위장관 (Gastrointestinal)은 이러한 징후가 보이는 가장 흔한 내부 장기로 이러한 증세로 인해 환자의 심각한 병증세와 높은 사망율을 특징으로 한다. 특히, 피부, 혈관, 내부 장기의 비후(두꺼워짐)나 경화를 일으키는 질환으로 만성적이고 오랜 기간에 걸쳐 진행될 수있다. 최근 전신경화증 환자에게서 일반인과는 다른 고유한 미생물 분류군이 변화되는 것이 확인되었따. 이러한 미생물 군집의 변화는 전신경화증 증상의 악화와 관련이 있으며 본 리뷰에서는 위장관 마이크로 바이옴과 전신경화증과의 관계 및 이를 표적으로 하는 치료제 개발 현황 등에 대해 논의하고자 한다. 염증과 면역활성화는 전신경화증의 섬유화에 크게 기여하고 있다. 염증세포는 염증을 유발하고 촉진할 수 있는 매개체 생산을 통해 섬유화를 유도하고 섬유아세포를 활성화 시킨다. 특히, 면역세포를 끌어들이고 TGF-beta 및 IL6와 같은 섬유화 매개체의 과잉 생산을 통해 섬유증을 자극한다. 염증은 후기 단계에서 감소할 수 있지만 섬유증은 여전히 지속될 수 있다. TLR은 미생물 병원체에 대한 첫 번째 방어선인 선천 면역계의 핵심 분자로 인식되고 있다. 전신경화증에서 섬유아세포 TLR의 활성화는 내인성 TLR 리간드 및 소위 말하는 손상관련 분자 패턴 (Damage associated molecular patterns; DAMPs)에 의해 유발될 수 있다. DAMPs는 염증, 기계적 손상 및 자가변역에 대한 반응으로 상피세포에 의해 생성된다. 여러 TLR은 전신경화증 환자의 피부에서 과발현된다. TLR4는 대식세포, 섬유아세포 및 근섬유아세포에서 발현되며, 지질다당류(LPS)에 의한 TLR4의 활성화는 간 섬유증의 원인 역할을 한다. 그러나 전신경화증의 발병기전에서는 TLR3의 역할이 섬유화 촉진 및 항섬유화 효과를 모두 가지기 때문에 논란의 여지가 있다. 대식세포, 특히 활성화된 M2 대식세포가 전신경화증 발병기전에 관여하는 것이 밝혀졌다. M2 대식세포에 대한 마커인 CD163은 전신경화증환자의 혈액에서 상승했으며 M2 대식세포에서 발현되는 TGF-beta를 포함한 전염증성 및 섬유성 매개체를 많이 방출하는 것으로 알려져 있다. 활성화된 폐 상주 대식세포는 전신경화증에서 지질 및 콜레스테롤 수송과 관련된 유전자의 증가가 나타난다. 이것은 전신경화증의 질병 과정에서 대사 전환과 대식세포가 밀접하게 관여하는 것을 의미한다. M2 대식세포에서 이같은 이상을 유발하는 기전에 대해서는 명확하지 않지만 다양한 염증성 사이토카인의 활성화가 M2 대식세포 분극화를 유도하여 전섬유성 분자의 생산을 조절하는 것으로 여겨지고 있다. 흥미롭게도 무균생쥐의 상처 조직은 M2 대식세포 관련 유전자의 높은 발현을 보여준다. 더욱이 항챙제 치료에 의해 유발된 장내 세퓬 불균형은 M2 대식세포의 유도로 이어져 염증을 촉진시킨다. 이것은 장내 미생물이 전신경화증과 밀접한 관련이 있음을 시사한다. 다양한 면역세포와 면역 매개체가 비정상적인 혈관의 변화를 유도하고 섬유화 환경에 관여한다는 많은 증거가 나오고 있지만 전신경화증에서 장내 세균 불균형과 면역이상의 결정적인 상관관계는 아직 결정되지 않고 있다. 따라서 전신경화증의 면역병리 발생을 이해하는 것은 미생물 군집과 숙주의 상호작용을 전신경화증 관점에서 이해하는 것이 필수적일 것이다. 미생물 대사산물은 혈류를 통해 전신을 순환하고 면역세포의 기능을 조절할 수 있기 때문에 이를 이용한 잠재적 치료제 개발이 기대되고 있다.
2. 주요 내용
2.1. 서론
전신경화증은 면역 조절 장애, 혈관병증 및 섬유화를 특징으로 한다. 위장관에서 나타나는 이러한 증상은 환자의 삶과 질에 밀접한 영향을 보이며 환자의 마이크로바이옴의 특이한 변화를 유발한다. 특히 위장관에서 일어나는 이러한 변화가 초기 전신경화증과 관련한 주요 요인 중에 하나로 인지되고 있다[1]. 하지만 전신경화증은 임상 경과를 예측할 수 없는 복잡하고 이질적인 질병으로 알려져 있다. 최근 Nintedanib은 전신경화증과 관련된 폐질환의 치료제로 승인되었지만 이것은 피부 섬유증에 대해서는 효과가 없다. 전신경화증 치료를 위한 새로운 표적에 관련한 다양한 연구가 진행 중이며 임상 시험 중에 있다. 특히, 위장관의 마이크로바이옴은 점막 장벽(mucosal barrier), 면역체게 조절(immune system regulation), 음식물 소화, 에너지 대사 및 생리활성 물질의 생성 (지방산, 에시트로겐, 세로토닌)을 포함한 많은 생리적 기능에 관여하고 있어 전신 경화증을 치료하기 위한 표적으로 많은 연구가 진행 중에 있다[2]. 숙주와 위장관 마이크로바이옴의 활발한 상호작용은 신체 내 항상성을 생성하고 유지하는데 중요한 기능을 하는데 장내 세균 구성의 불균형은 외부요인으로 발생하거나 병원체 침범에 의한 염증성장질환(inflammatory bowl disease) 및 다양한 T 세포 집단에 의한 염증 촉진 등에 의해 유발된다. 따라서 위장관 마이크로바이옴을 통해 이러한 항성성을 유지하며 면역체계를 형성하게된다. 또한 무균(Germ free) 생쥐 모델에서 위장관 마이크로바이옴의 결핍은 상피내 면역 림프구의 기능 및 발달을 손상시킨다고 보고되고 있다[7]. 특히, 위장관 마이크로바이옴의 dysbiosis (미생물 다양성의 감소)은 다발성 경화증과 밀접하게 연관되어 있다는 보고가 있으며[3] 실험기술의 급겹한 진보를 통한 위장관 마이크로바이옴 시퀸싱기술의 향상으로 식별가능한 세균[4] 및 그들의 대사 및 효소경로의 변화 기전이 발혀지고 있어 위장관 마이크로바이옴을 이용한 치료제 개발에 대한 증거 및 가능성이 증폭되고 있다. 이 질환은 항상성 회복을 위한 정상적인 회복 반응으로 부상에 대한 반응으로도 발생한다. 이 상처 치유반응을 끝내지 못하면 모든 섬유성 질환의 기초가 될 수 있다. 조직 손상은 감염, 자가면역 반응 및 물리적 손상을 비롯한 다양한 원인으로 인해 발생할 수 있다.
2.1. 분자적 표적
전신경화증에서 분자적인 표적으로서 장기 발달에 관여하는 신호전달 경로인 WNT 신호기전에 관한 많은 연구가 진행 중에 있다. 35년전에 발견된 이후 발달, 암 및 최근에는 섬유증과 관련하여 주요 관심 표적이 되고 있으며 Wnt 신호기전의 차단을 위한 약물(C-82) 등이 임상 시험 중에 있다. 세로토닌은 신경전달 물질일 뿐만 아니라 활성화된 혈소판에서도 방출되어 수용체에 결합한다. 전신경화증 환자의 활성화된 혈성판에서 세로토닌이 방출되어 섬유아세포에 결합하여 조직 섬유증을 유도하는 것이 밝혀졌다. 이 수용체는 전신경화증 환자의 피부에서 많이 과발현되고 동물모델에서 이 수용체의 특이적 차단제인 Terguride 등은 임상 실험을 통해 이미 사용허가를 받았다. 현재 임상3 단계에 있다. 또 다른 분자적 표적으로 핵 수용체에도 많은 연구가 진행 중에 있다. 핵 수용체는 섬유증 발생에 중요한 것으로 간주되는 전사조절 인자이다. 이중 PPAR은 전신경화증 환자의 세포 및 조직에서 하향 조절되는 지방산에 의해 활성화되는 핵 수용체로써 이 수용체를 활성화시키는 로지글리타존은 전신경화증 동물 모델에서 섬유증을 감소시키는 것을 확인하였다. 이는 로지글리타존에 전신경화증 치료에 유용할 수 있음을 시사하며 다른 종류의 PPAR 길항제 역시 여러 섬유증 동물 모델에서 강력한 항 섬유화 작용을 하는 것이 밝혀졌다. 이러한 길항제는 마우스 모델에서 폐 섬유증과 고혈압에도 효과적이었다. 인터루킨6는 강력한 섬유화를 촉진하는 잘 알려져 있는 전 염증성 사이토카인이다. 전신 경화증환자의 혈액과 조직에서 높은 수준을 보이며 수용체 결합을 통해 섬유화를 유발하는 것으로 알려져 있다. 다양한 연구결과를 바탕으로 인터루키6 수용체에 결합하는 항체인 Tocilizumab을 이용한 임상시험이 진행되었다. 전신경화증의 치료효과를 확인하기 위한 피부 점수에서는 유의미한 개선이 없었지만 폐 기능 향상 효과가 확인되었다. 전신경화증은 임상 경과를 예측하기 힘든 복잡하고 이질적인 질병이다. 최근 Nintedanib은 전신경화증과 관련된 폐질환에 대한 치료제로 승인되었지만 피부 섬유증에는 효과가 없다. 많은 새로운 치료제 표적이 등장하고 있으며 이 분석물에서는 이들 중 위장관 마이크로 바이옴에 초점을 맞추었다.
2.2. 위장관 마이크로바이옴
위장관 마이크로바이옴은 수조 개의 미생물, 지놈, 단백질 및 대사 산물로 구성된다. 이들은 세균, 효모, 바이러스 등을 포함하며 대부분 박테리아에 중점을 두고 있다. 분류학적으로 Phyta, Class, orders, family, gena 및 species에 따라 분류되고 있지만 같은 속(gena)의 다른 종(species)은 다른 표현형을 가질 소 있기에 연구를 분석할 때 주의를 기울이는 것이 중요한다. 위장관 마이크로바이옴의 90%를 차지하는 대표적인 문(phyla)은 firmicutes와 Bacteriodetes이며 Firmicutes에는 Lactobacillus, Bacillus, Enterococcus 등이 포함되며 Bacteriodetes에는 Bacteroides와 Prevotella 등으로 구성된다. 이들의 구성은 연령, 성별, 약물 및 식단과 같은 비질환 요인에 따라 결정되며 건강한 개인의 경우 dominant enterotype 1 (Bacteroides), 2 (Prevotella-) 및 3 (Ruminococcus)와 같은 뚜렷한 클러스터가 지배적이다. 이러한 dominant enterotype (우선 장형)은 기능적으로 조화로운 여러 발효 가능한 기질에서 에너지를 생성하는 독특한 방식에 따라 정의된다. 또한 성인기 부터 이러한 클러스터는 안정적으로 유지되며 혼란 시 복원될 수 있다. 단기간 식이요법은 종 수준에서 미생물 군유전체 구성에 빠른 영향을 미치지만 장기적인 식습관은 장형의 변화와 밀접한 연관이 있다. 특히, 대사 질환 및 그에 동반하는 다양한 질환들과 위장관 마이크로바이옴은 이러한 질환의 발병에 매우 중요하다고 알려져 있다. 또한 전신경화증환자간의 위장관 미생물 군집의 차이가 있다는 연구를 통하여 이들간의 의미 있는 유사성이 밝혀지고 있다. 연구에 따르면, 전신경화증을 앓고 있는 환자의 미생물 다양성이 감소했으며 심감한 상태일 수록 다양성의 감소가 보였다.[5].
문(Phyla) 수준에서의 차이점: 문 수준에서는 일반적으로 Firmicutes:Bacteroidetes의 비율이 증가하고 연령 및 성별이 일치하는 건강한 사람에 비해 전신경화증 환자의 Bacteriodetes의 풍부성이 감소하는 것이로 알려져 있다[6]. 또한 이러한 비율 관계는 비만환자에게서도 나타난다.
속과 종 수준에서의 차이점: 점막 염증과 균의 집락화로 부터 숙주를 보호하는 역할을 수행하는 속 수준에서 Bacteriodetes 문의 구성원인 Bacteriodes는 건강한 사람과 비교하여 풍부함이 감소하며 크론병에서도 유사하게 관찰된다[7]. 또한 전신경화증 환자에게서는 유익한 공생 세균인 클로스트리움도 감소되는 것으로 확인되었다. 이 속은 건강한 사람의 위장관에서 상피 장벽 기능을 향상시키고 정막 염증을 조절하는 것으로 알려져 있다. 여러 연구에서 전신경화증 환자에게서 보이는 증가된 락토바실러스 속의 풍부함을 통하여 락토바실러스가 직접적으로 이러한 질병 발생에 원인인지에 대한 것은 불분명하지만 전신경화증에서 위장관 운동 장애의 발생이 있고 락토바실러스가 위장관 운동성에 연관되어 있으며 병원체로 작용할 수 있다는 가설이 있다. 하지만 이러한 가설을 증명하기 위해서는 다양한 추가 연구(전신경화증 환자에서 대사산물과 위장관 마이크로바이옴의 연관성에 관련한)가 필요한 실정이다[8].
2.3. 전신경화증 발병과 위장관 마이크로바이옴의 연관성
여러 연구에서 박테리아 분류군과 전신경화증 사이의 상관관계를 평가했다. 위장관 중증도가 전신경환증환자와 비교하여 Bacteroides fragilis종의 풍부도가 감소하였으며 Clostridium과 Lactobacillus의 감소도 관찰되었다. Clostridium은 결장 조절 T 세포의 확장을 조절하는 것으로 알려져 있으며 심각한 위장관 질병이 있는 전신경화증 환자는 결장의 조절 T 세포가 중요한 역할을 수행한다는 것이 알려졌다. 하지만 상반된 연구도 존재하는 만큼 위장간 증상의 중증도를 가진 환자와 전신경화증과의 관련 병인에 대한 역할에 대한 추가 조사가 필요하다.
2.4. 위장관 마이크로바이옴 기반 치료
전신경화증 치료제 개발을 위한 위장관 마이크로바이옴 기반치료의 활발한 연구가 진행 중에 있다. 프로바이틱스는 호스트의 건강에 도움이 되는 적절한 양의 살아있는 미생물을 함유한 제품으로 가장 흔한 균주로는 비피도박테리움과 락토바실러스가 있다. 전신경화증에서 이들 프로바이오틱스의 안정성과 효능을 조사한 임상연구들이 진행 중에 있다. 또한, 분변 미생물 군집 이식 (FMT; Fecal microbiome transplantation)은 염증성 대장 질환에서 우수한 안정성을 보여주고 있다 [9]. 전신경화증 환자 5명이 건강한 기증자로 부터 얻은 동일한 대변 박테리아를 전달한 결과 위장간 개선을 보였으며, 특히 복부 팽만감, 설사 등 임상적으로 의미 있는 위장간 질환 감소가 확인되었다.
2.5. 전신경화증 마우스 모델
전신경화증의 병인은 조절되지 않는 면역반응과 유전적으로 발병을 시킬 수 있는 환경적 요인들을 포함하고 있다. 따라서 사람에서 발병되는 전신경화증에 위장관 마이크로바이옴이 어떻게 기여하는지 알아보기 위해 동실험동물 모델은 이들의 관계를 알아낼 수 있는 좋은 수단이 될 수 있다.
3. 결론
현재 확인된 참고문헌을 통하여 건강한 사람과 전신경화증 환자에게서 보이는 특이한 변화는 특정 미생물 분류군의 변화로 확인되고 있다. 이러한 분류군에는 Bacteriodetes 문 및 Bacteroides, Clostridium, Faecalibacterium 속 수준에서 유의성 있는 차이가 확인된다. 또한 일부 속 (Prevotella, Akkermansia) 등은 환자에서 보이는 심각한 위장관 질환과 밀접한 관련을 보인다. 이러한 결과들은 예비적이며 소규모로 진행되었지만, 이러한 미생물 군집군의 유의성있는 변화는 전신경화증과 관련한 위장관 질환 징후에서 질병진행의 결과일 수도 있다. 앞으로 연구는 객관적인 측정을 통해 전신경화증에서 위장관 미생물군 유전체와 위장관 질환 병리사이의 관계를 이해할 수 있게 될 것이다. 또한 위장관 마이크로바이옴과 전신경화증 질병 진행 사이의 양방향 관계를 이해하기 위해서는 초기 전신경화증 환자를 대상으로 하는 심도깊은 연구가 필요할 것이다. 프로바이틱스를 이용한 위장관 마이크로바이옴 기반 치료제는 전신 염증을 감소시키고 위장관 증상을 개선함으로써 이러한 질병의 중재에 효과를 확인하는 예비적인 성공을 보이는 등 활발한 연구진행에 따라 이를 이용한 치료제 개발의 발전이 기대되고 있다.