항암백신의 최근 연구동향
2021-11-14
org.kosen.entty.User@11a07809
이재현(jaelee122)
항암 백신의 최근 연구 동향
이재현, jaelee122@hanamail.net
한국산업기술진흥협회
Keywords
Immune response, T-cells, Antigen-presenting cells, Anti-genes, Adjuvant
면역반응, T-세포, 항원제시세포, 항원, 보조제
1. 서론
백신의 목적은 생체내에서 일정의 항체 혹은 항체 세트에 대항하여 이에 적응할 수 있는 면역반응을 유도하는 것이다. 이는 특정 기능의 전문적인 항체제시세포들을 활용하여 T 보조세포들의 반응을 작동시켜 항체를 생산하고 세포독성 효과 T-세포들을 유도하는 것이다. 암의 면역치료는 종양학에서 가장 기대되는 분야 중 하나이다[1]. 면역치료는 종양세포들의 면역 시스템 인식을 향상하여 질병을 조절하거나 생명을 연장한다. 이 중 암 백신은 숙원인 항암치료 및 면역 예방치료의 하나로서 항체-특정 T-세포 반응 획득 및 장기적 임상적 이점을 제공한다. 그러나 지금까지 볼 때 대부분의 암 백신의 임상시험은 다수의 조제가 기대되는 면역발생 기미를 보임에도 불구하고 실망스러운 결과를 보였다. 최근 지난 10년간 백신의 전달 플랫폼, 면역발생 양상의 도구들 그리고 항체/에피토프 선택성이 크게 발전하여 결과적으로 암 백신은 종양 특정적이고, 초기 임상 단계에서 뚜렷한 임상 효과가 관찰되고 있다.
암의 면역치료에는 세포치료들, 항체들, 시토카인들, 종양 분해 바이러스들 및 암 백신들이 있다[2, 3]. 역사적으로, 초기 암 면역치료는 임상 적용을 방해하는 불리한 독성 양상에 관련된 전신 사이토카인을 탐구하였다[4]. 그러나 수년간 분자생물학, 유전학 및 암 면역학의 발전에 따라, 새로운 표적들과 치료 방법이 향상되었다[5]. 주목할 만한 예는 CAR-T세포 치료제와 면역관문 차단이다. 두 방법은 여러 악성종양[6]에 임상적 혜택이 있어 규제기관의 허가를 획득하고, 2018년 의학 노벨상을 수상한 직접적인 과제이기도 하다. 현재까지 7타입의 면역관문 저해제, 2개의 양자면역요법 그리고 4개의 암 백신이 미국 FDA에서 허가되었다[7a~g].
2. 암 백신의 작용기전
기존의 백신들처럼 암 백신도 면역인식 과정을 자극한다. 그러나 기존 백신에서 바이러스 항체가 면역인식 과정을 시작하는 반면 암 백신에서는 환자-유래 암세포들이 항체들을 생성하기 위하여 사용된다[8]. 항원전달제시세포(APC; Antigen-presenting cells)가 암 백신에 노출된 후 암세포들에 면역인식 과정을 시작한다. 항원을 받은 후 APC는 조직-적합성 콤플렉스(histocom-patibility complexes, MHCs)와 함께 이를 T-세포에 전달한다[9]. 이것이 MHC 콤플렉스와 T-세포 수용체 간의 신경접합부를 생성하기 위하여 3가지 중요 경로를 유발한 다음 T-세포 CD28의 APCs 위에 동시-자극 인자들(CD80 및 CD86)을 부착한다[10]. 백신이 전달된 항체들은 암세포들을 죽이기 위하여 CD8+ 세포들을 활성화한다. 이러한 일련의 작용들이 암세포들에 대항하여 원하는 세포독성 면역반응을 얻는 것을 돕는다[11].
3. 생물학적 및 임상에서의 문제점들
암 백신의 플랫폼은 보통 4개 타입으로 분류한다. 즉, 다음 그림 1[12]과 같은 바이러스/박테리아, 유전자, 펩타이드 및 세포 기반 플랫폼이다. 지금까지의 암 백신 임상시험은 기존의 면역발생학 및 생산공정의 발전에 힘입어 세포, 바이러스, 혹은 펩타이드-기반 플랫폼을 이용하였다 2014년까지 451개의 암 백신 임상시험들이 수행되었으며, 이 중 유전자-기반 조제들은 <5%에 달했다[13]. 놀랍게도, 임상 III:II 단계 비율은 1:21로, 약제 개발 과정의 어려움을 나타낸다. 더구나 대부분의 임상 III 시험들은 효능 면에서 실패하였다.
예를 들면 MAGHE-A3, Adjuvant Non-Small Cell Lung Cancer Immunotherapy 시험은 환자의 생존에 도움이 되지 않았으며, TeloVac-시험 또한 췌장암의 국지 발전/진행된 환자의 표준진료 화학치료에 비해 생존 개선에 도움이 되지 못하였다. 이 결과들은 아마도 비합리적 백신 방법, 비이상적 항체 선택, 혹은 알려지지 않은 방법들을 조합한 시험에서 비롯되었다고 생각한다.
아래면에 계속？
그림 1. 암 치료를 위한 4개의 주 백신 조제들[12]. 이 그림에서는 서로 다른 방법들이 표시되어 있다. 즉 APC(항원표출세포), DC.(수지상세포), HSV-1(단순헤르페스바이러스 1), IFN-g(인터페론-g), IL-2(Interleukin-2), mRNA, TNF(tumor necrosis factor), T-VEC(talimogene laherparevec) 등이다.
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4. 표적항체들의 최적화
잘 정의된 항원결정기에 대한 적응면역은 장기간 질병을 보호하는 바이러스 혹은 박테리아균들과는 달리 암의 항체 조건들이 많이 복잡하다. 암 백신에서는 기피 종들의 선택을 피하기 위하여 가능한 한 폭넓게 항체들을 표적화하는 것이 이상적이다. 이를 위하여, 자가조직 종양 용해물, 모든 종양-유래 mRNA, 조사된 자가조직 종양세포들의 사용이 필요하다[14]. 이 모든 것이 물류, 표준화 및 GMP와 같은 규제에 응해야 하는 문제들이 있다. 최근에는 하나 혹은 제한된 암 항체 세트를 표적화하는 백신을 만드는 데 전념하고 있다. 이들은 파생된 항체들(즉, MelanA, gp100, tyrosinase), 고환암 항체들(즉, MAGE/LAGE/XAGE family, NY_ESO1) 혹은 바이러스 유래 항체들(즉, HPV 혹은 EBV-유래 단백질들)일 수 있다[15].
5. 암 백신 보조제의 최적화
보조제들의 이점은 디프테리아 백신[16]의 발명자 Gaston Ramon에 의하여 잘 정의되었다. “특정 항체와 함께 사용되는 물질로 항체 단일보다 더 많은 면역을 생성하는 물질들”. 암 항체에 대항하여 임상에 관련된 면역반응들을 일으키는 보조제들을 발견하는 것은 큰 도전이 되어왔다. 이유는 암 항체들은 자가-항체와 부분적 동체여서 때때로 면역발생력이 빈약하기 때문이다. 이에 더하여 최적화된 암 백신 보조제들은 타입 2-극성화된 혹은 체액 반응보다 타입 1-극성화된 세포 중재된 면역 촉진에 성공하여야 한다.
보조제들은 2개의 주종으로 분류할 수 있다. (1) 내재 면역 수용체들을 유발하는 면역자극 분자들, (2) 항체 저장소 혹은 전달 시스템으로 작용하는 입자성 보조제들이다. 암 백신 보조제들은 주로 병균 관련된 분자 양상을 모사하는 분자들로 구성되고, B-세포들, 거식 및 수지상세포들을 포함하는 항원제시세포들(antigen presenting cells, APCs)들에 Toll-유사 수용체들(TLRs)이 관여한다.
5.1. 면역자극 보조제
면역자극 보조제들 중 TLR4 리간드들이 APC 활성화에 가장 강력한 멤버 중 하나다, TLR4 리간드의 Lipopolysaccharide(LPS)는 TLR4 리간드의 프로토타입으로 독성 때문에 임상 조제들에 사용할 수 없다. MPL(3-O-desacyl-4’-monophoshoryl lipid A)은 Salmonella minnesota의 R595 종으로부터 유도되고, 화학적으로 제독된 LPS로서 면역자극 특성이 남아 있다[17]. 이는 인간 백신의 일부로 허가된 TLR 리간드이며, 시판되는 HPV(human papillomavirus vaccine) 및 HBV(hepatitis B virus vaccine) 대신에 사용되는 AS04 보조조제의 주요 성분이다. 그러나 MPL이 특별히 항암 백신에 특히 매력적인 것은 Th1-극성 및 세포-매개된 면역을 강력히 유도하는 능력이다. MPL은 세포벽 Mycobacteria peptidoglycans와 배합하면 DETOX 보조제 시스템의 성분이다[18]. DETOX는 2개의 동종이계의 흑색종 세포 계열 용출물을 도입한 MelacineR vaccine 보조제에 사용하며 전개된 단계 III 흑색종 환자에 보통의 임상 혜택이 있다[19].
5.2. 입자성 물질 보조제
역사적으로 가장 널리 사용된 입자성 물질 보조제는 알루미늄염, 대부분 수산화알루미늄염(“alum”)이다. Alum은 내재된 면역반응을 TLR에 의존하지 않고 유발하는 반면 ALP3를 자극한다. 순수한 T-helper 2(Th2)와 항체 반응을 강력히 유도하면서도 alum염들 자신들은 암 백신에 사용하는 데는 맞지 않다. 그러나 Isa 51과 재조합 IL-12A와 같은 타입-1 극성 성분과 합치면 alum은 종양-관련 항체들에 더 지속적인 반응을 보인다. 이는 저장/서방 효과 때문이다[20]. 같은 방식으로 MPL(GSK’s AS04 보조제)과 합치면 더 지속적인 타입-1 시토카인 반응을 보인다. 타 입자성 보조제들은 암 백신에 더 잘 반응하게 만들어졌다[21]. 가장 오래된 프로토타입 Freunds 보조제는 유수 에멀션으로 가열에 의해 사멸된 Mycobacteria로 전임상에서 대단히 면역발생력이 있었으나 인간에게는 독성이 너무 강하였다.
6. 암 백신 조제의 최적화
전임상 합리성에 의하여 설계된 백신들의 임상 결과는 예외였다. 예를 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 백신이 단일 치료로서는 임상 혜택이 빈약한 것이 그 좋은 예이다. 상기한 여러 방법이 폐암에 시험되었다. 즉, 단백질, 리포솜, VLP-기반 혹은 유전자 조작된 전체 세포 백신 플랫폼 등이다. 가장 큰 규모의 NSCLC 임상시험에 GSK 생물의학품 제제인 재조합 MAGE-A3 백신이 무작위, 이중맹검, 위약-조절된 3상 임상이 수행되었다 제제는 전체 길이의 재조합 MEGEA3 단백질, 40%의 NSCLC 환자에서 발현된 고환암 항체와 AS15 보조제를 포함하였다. MAGEA3의 암-특정성에도 불구하고, AS15DML 강한 타입-1 극성 제제임에도 불구하고, 그리고 임상 II의 좋은 결과에도 불구하고 임상 III의 데이터는 초기 NSCLC 환자에서 외과 절제 후 백신에 전체적인 무-질병 성과가 없었다[22].
7. 면역 시스템에 종양 노출
백신-유도된 T-세포들이 역할을 다하기 위하여 종양 내 침투 및 억압 기전 외에 종양세포들은 표면에 충분한 레벨의 관련 항체들을 노출하여야 한다. 흥미로운 것은 이 면역 시스템에 노출 결여는 후생적 기전, 즉 DNA 과잉 메틸화 및 히스톤 탈아세틸화에 의하여 매개된다. 따라서 치료 조절의 기회가 된다[23]. 암-고환 항원들은 특이 후생적 기전들에 의하여 조절된다. DNA 메틸전환효소(DNA methy transferase, DNMT) 억제제로 치료하면 암세포들에 암-고환 항원의 발현 레벨을 증가시킨다. TAP-1, TAP-2, LMP-2 및 tapasin과 같은 항원-처리 기구(antigen-processing machinery, APM)들은 암세포들을 히스톤 탈아세틸 효소 저해제로 처리하면 증가한다. 이는 이어서 MHC 중 I 분자들의 표면 발현을 증가시킨다[24].
8. 결언
종양 관련 면역억제 네트워크들의 복잡성 때문에 치료 면에서 백신이 지금까지 환자들에게 거의 혜택이 없었다. 그러나 많은 양의 전임상 데이터들은 백신이 종양들을 조절하고 박멸시킬 수 있다는 것을 보여준다. T-세포 매개된 암세포의 파괴에 장애들이 보여주는 것은 우리가 백신의 개인 환자를 위한 면역억제 경로 지도를 정확히 그릴 수 있나에 달렸다. 이 경로 치료 조절의 중요한 면은 효과적인 면역반응에 장애체계를 이해하고 설명하는 것이다. 이러한 어려운 도전에도 불구하고 뛰어난 백신의 허용 및 장기 방어의 면역기억에 대한 기대는 질병 조절을 치유로 전환할 것이다.
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이재현, jaelee122@hanamail.net
한국산업기술진흥협회
Keywords
Immune response, T-cells, Antigen-presenting cells, Anti-genes, Adjuvant
면역반응, T-세포, 항원제시세포, 항원, 보조제
1. 서론
백신의 목적은 생체내에서 일정의 항체 혹은 항체 세트에 대항하여 이에 적응할 수 있는 면역반응을 유도하는 것이다. 이는 특정 기능의 전문적인 항체제시세포들을 활용하여 T 보조세포들의 반응을 작동시켜 항체를 생산하고 세포독성 효과 T-세포들을 유도하는 것이다. 암의 면역치료는 종양학에서 가장 기대되는 분야 중 하나이다[1]. 면역치료는 종양세포들의 면역 시스템 인식을 향상하여 질병을 조절하거나 생명을 연장한다. 이 중 암 백신은 숙원인 항암치료 및 면역 예방치료의 하나로서 항체-특정 T-세포 반응 획득 및 장기적 임상적 이점을 제공한다. 그러나 지금까지 볼 때 대부분의 암 백신의 임상시험은 다수의 조제가 기대되는 면역발생 기미를 보임에도 불구하고 실망스러운 결과를 보였다. 최근 지난 10년간 백신의 전달 플랫폼, 면역발생 양상의 도구들 그리고 항체/에피토프 선택성이 크게 발전하여 결과적으로 암 백신은 종양 특정적이고, 초기 임상 단계에서 뚜렷한 임상 효과가 관찰되고 있다.
암의 면역치료에는 세포치료들, 항체들, 시토카인들, 종양 분해 바이러스들 및 암 백신들이 있다[2, 3]. 역사적으로, 초기 암 면역치료는 임상 적용을 방해하는 불리한 독성 양상에 관련된 전신 사이토카인을 탐구하였다[4]. 그러나 수년간 분자생물학, 유전학 및 암 면역학의 발전에 따라, 새로운 표적들과 치료 방법이 향상되었다[5]. 주목할 만한 예는 CAR-T세포 치료제와 면역관문 차단이다. 두 방법은 여러 악성종양[6]에 임상적 혜택이 있어 규제기관의 허가를 획득하고, 2018년 의학 노벨상을 수상한 직접적인 과제이기도 하다. 현재까지 7타입의 면역관문 저해제, 2개의 양자면역요법 그리고 4개의 암 백신이 미국 FDA에서 허가되었다[7a~g].
2. 암 백신의 작용기전
기존의 백신들처럼 암 백신도 면역인식 과정을 자극한다. 그러나 기존 백신에서 바이러스 항체가 면역인식 과정을 시작하는 반면 암 백신에서는 환자-유래 암세포들이 항체들을 생성하기 위하여 사용된다[8]. 항원전달제시세포(APC; Antigen-presenting cells)가 암 백신에 노출된 후 암세포들에 면역인식 과정을 시작한다. 항원을 받은 후 APC는 조직-적합성 콤플렉스(histocom-patibility complexes, MHCs)와 함께 이를 T-세포에 전달한다[9]. 이것이 MHC 콤플렉스와 T-세포 수용체 간의 신경접합부를 생성하기 위하여 3가지 중요 경로를 유발한 다음 T-세포 CD28의 APCs 위에 동시-자극 인자들(CD80 및 CD86)을 부착한다[10]. 백신이 전달된 항체들은 암세포들을 죽이기 위하여 CD8+ 세포들을 활성화한다. 이러한 일련의 작용들이 암세포들에 대항하여 원하는 세포독성 면역반응을 얻는 것을 돕는다[11].
3. 생물학적 및 임상에서의 문제점들
암 백신의 플랫폼은 보통 4개 타입으로 분류한다. 즉, 다음 그림 1[12]과 같은 바이러스/박테리아, 유전자, 펩타이드 및 세포 기반 플랫폼이다. 지금까지의 암 백신 임상시험은 기존의 면역발생학 및 생산공정의 발전에 힘입어 세포, 바이러스, 혹은 펩타이드-기반 플랫폼을 이용하였다 2014년까지 451개의 암 백신 임상시험들이 수행되었으며, 이 중 유전자-기반 조제들은 <5%에 달했다[13]. 놀랍게도, 임상 III:II 단계 비율은 1:21로, 약제 개발 과정의 어려움을 나타낸다. 더구나 대부분의 임상 III 시험들은 효능 면에서 실패하였다.
예를 들면 MAGHE-A3, Adjuvant Non-Small Cell Lung Cancer Immunotherapy 시험은 환자의 생존에 도움이 되지 않았으며, TeloVac-시험 또한 췌장암의 국지 발전/진행된 환자의 표준진료 화학치료에 비해 생존 개선에 도움이 되지 못하였다. 이 결과들은 아마도 비합리적 백신 방법, 비이상적 항체 선택, 혹은 알려지지 않은 방법들을 조합한 시험에서 비롯되었다고 생각한다.
아래면에 계속？
그림 1. 암 치료를 위한 4개의 주 백신 조제들[12]. 이 그림에서는 서로 다른 방법들이 표시되어 있다. 즉 APC(항원표출세포), DC.(수지상세포), HSV-1(단순헤르페스바이러스 1), IFN-g(인터페론-g), IL-2(Interleukin-2), mRNA, TNF(tumor necrosis factor), T-VEC(talimogene laherparevec) 등이다.
？
4. 표적항체들의 최적화
잘 정의된 항원결정기에 대한 적응면역은 장기간 질병을 보호하는 바이러스 혹은 박테리아균들과는 달리 암의 항체 조건들이 많이 복잡하다. 암 백신에서는 기피 종들의 선택을 피하기 위하여 가능한 한 폭넓게 항체들을 표적화하는 것이 이상적이다. 이를 위하여, 자가조직 종양 용해물, 모든 종양-유래 mRNA, 조사된 자가조직 종양세포들의 사용이 필요하다[14]. 이 모든 것이 물류, 표준화 및 GMP와 같은 규제에 응해야 하는 문제들이 있다. 최근에는 하나 혹은 제한된 암 항체 세트를 표적화하는 백신을 만드는 데 전념하고 있다. 이들은 파생된 항체들(즉, MelanA, gp100, tyrosinase), 고환암 항체들(즉, MAGE/LAGE/XAGE family, NY_ESO1) 혹은 바이러스 유래 항체들(즉, HPV 혹은 EBV-유래 단백질들)일 수 있다[15].
5. 암 백신 보조제의 최적화
보조제들의 이점은 디프테리아 백신[16]의 발명자 Gaston Ramon에 의하여 잘 정의되었다. “특정 항체와 함께 사용되는 물질로 항체 단일보다 더 많은 면역을 생성하는 물질들”. 암 항체에 대항하여 임상에 관련된 면역반응들을 일으키는 보조제들을 발견하는 것은 큰 도전이 되어왔다. 이유는 암 항체들은 자가-항체와 부분적 동체여서 때때로 면역발생력이 빈약하기 때문이다. 이에 더하여 최적화된 암 백신 보조제들은 타입 2-극성화된 혹은 체액 반응보다 타입 1-극성화된 세포 중재된 면역 촉진에 성공하여야 한다.
보조제들은 2개의 주종으로 분류할 수 있다. (1) 내재 면역 수용체들을 유발하는 면역자극 분자들, (2) 항체 저장소 혹은 전달 시스템으로 작용하는 입자성 보조제들이다. 암 백신 보조제들은 주로 병균 관련된 분자 양상을 모사하는 분자들로 구성되고, B-세포들, 거식 및 수지상세포들을 포함하는 항원제시세포들(antigen presenting cells, APCs)들에 Toll-유사 수용체들(TLRs)이 관여한다.
5.1. 면역자극 보조제
면역자극 보조제들 중 TLR4 리간드들이 APC 활성화에 가장 강력한 멤버 중 하나다, TLR4 리간드의 Lipopolysaccharide(LPS)는 TLR4 리간드의 프로토타입으로 독성 때문에 임상 조제들에 사용할 수 없다. MPL(3-O-desacyl-4’-monophoshoryl lipid A)은 Salmonella minnesota의 R595 종으로부터 유도되고, 화학적으로 제독된 LPS로서 면역자극 특성이 남아 있다[17]. 이는 인간 백신의 일부로 허가된 TLR 리간드이며, 시판되는 HPV(human papillomavirus vaccine) 및 HBV(hepatitis B virus vaccine) 대신에 사용되는 AS04 보조조제의 주요 성분이다. 그러나 MPL이 특별히 항암 백신에 특히 매력적인 것은 Th1-극성 및 세포-매개된 면역을 강력히 유도하는 능력이다. MPL은 세포벽 Mycobacteria peptidoglycans와 배합하면 DETOX 보조제 시스템의 성분이다[18]. DETOX는 2개의 동종이계의 흑색종 세포 계열 용출물을 도입한 MelacineR vaccine 보조제에 사용하며 전개된 단계 III 흑색종 환자에 보통의 임상 혜택이 있다[19].
5.2. 입자성 물질 보조제
역사적으로 가장 널리 사용된 입자성 물질 보조제는 알루미늄염, 대부분 수산화알루미늄염(“alum”)이다. Alum은 내재된 면역반응을 TLR에 의존하지 않고 유발하는 반면 ALP3를 자극한다. 순수한 T-helper 2(Th2)와 항체 반응을 강력히 유도하면서도 alum염들 자신들은 암 백신에 사용하는 데는 맞지 않다. 그러나 Isa 51과 재조합 IL-12A와 같은 타입-1 극성 성분과 합치면 alum은 종양-관련 항체들에 더 지속적인 반응을 보인다. 이는 저장/서방 효과 때문이다[20]. 같은 방식으로 MPL(GSK’s AS04 보조제)과 합치면 더 지속적인 타입-1 시토카인 반응을 보인다. 타 입자성 보조제들은 암 백신에 더 잘 반응하게 만들어졌다[21]. 가장 오래된 프로토타입 Freunds 보조제는 유수 에멀션으로 가열에 의해 사멸된 Mycobacteria로 전임상에서 대단히 면역발생력이 있었으나 인간에게는 독성이 너무 강하였다.
6. 암 백신 조제의 최적화
전임상 합리성에 의하여 설계된 백신들의 임상 결과는 예외였다. 예를 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 백신이 단일 치료로서는 임상 혜택이 빈약한 것이 그 좋은 예이다. 상기한 여러 방법이 폐암에 시험되었다. 즉, 단백질, 리포솜, VLP-기반 혹은 유전자 조작된 전체 세포 백신 플랫폼 등이다. 가장 큰 규모의 NSCLC 임상시험에 GSK 생물의학품 제제인 재조합 MAGE-A3 백신이 무작위, 이중맹검, 위약-조절된 3상 임상이 수행되었다 제제는 전체 길이의 재조합 MEGEA3 단백질, 40%의 NSCLC 환자에서 발현된 고환암 항체와 AS15 보조제를 포함하였다. MAGEA3의 암-특정성에도 불구하고, AS15DML 강한 타입-1 극성 제제임에도 불구하고, 그리고 임상 II의 좋은 결과에도 불구하고 임상 III의 데이터는 초기 NSCLC 환자에서 외과 절제 후 백신에 전체적인 무-질병 성과가 없었다[22].
7. 면역 시스템에 종양 노출
백신-유도된 T-세포들이 역할을 다하기 위하여 종양 내 침투 및 억압 기전 외에 종양세포들은 표면에 충분한 레벨의 관련 항체들을 노출하여야 한다. 흥미로운 것은 이 면역 시스템에 노출 결여는 후생적 기전, 즉 DNA 과잉 메틸화 및 히스톤 탈아세틸화에 의하여 매개된다. 따라서 치료 조절의 기회가 된다[23]. 암-고환 항원들은 특이 후생적 기전들에 의하여 조절된다. DNA 메틸전환효소(DNA methy transferase, DNMT) 억제제로 치료하면 암세포들에 암-고환 항원의 발현 레벨을 증가시킨다. TAP-1, TAP-2, LMP-2 및 tapasin과 같은 항원-처리 기구(antigen-processing machinery, APM)들은 암세포들을 히스톤 탈아세틸 효소 저해제로 처리하면 증가한다. 이는 이어서 MHC 중 I 분자들의 표면 발현을 증가시킨다[24].
8. 결언
종양 관련 면역억제 네트워크들의 복잡성 때문에 치료 면에서 백신이 지금까지 환자들에게 거의 혜택이 없었다. 그러나 많은 양의 전임상 데이터들은 백신이 종양들을 조절하고 박멸시킬 수 있다는 것을 보여준다. T-세포 매개된 암세포의 파괴에 장애들이 보여주는 것은 우리가 백신의 개인 환자를 위한 면역억제 경로 지도를 정확히 그릴 수 있나에 달렸다. 이 경로 치료 조절의 중요한 면은 효과적인 면역반응에 장애체계를 이해하고 설명하는 것이다. 이러한 어려운 도전에도 불구하고 뛰어난 백신의 허용 및 장기 방어의 면역기억에 대한 기대는 질병 조절을 치유로 전환할 것이다.
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