- 2
To a heterogenous mixture of 2-amino-1,3,4-thiadiazole (1) (100 g, 988.8 mmol)
and sodium acetate (324.5 g, 3955.2 mmol, 4.0 eq.) in acetic acid (1.4 L) was added
bromine (2 M in AcOH, 524 mL, 1048 mmol, 1.06 eq.) dropwise over 2 h under cooling
with ice. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The
reaction mixture gradually solidified upon stirring overnight. Added 500 mL of AcOH
and the reaction was stirred longer upon which the excess AcOH was concentrated and
H2O (1 L) was added. The reaction mixture was agitated and the solids were filtered,
washed with water and dried over P2O5 under vacuum to yield 2 (162.4 g, 91%) as a
brown solid.
To a heterogeneous solution of CuBr2 (37.25 g, 166.6 mmol, 1.2 eq.) and t-
BuNO2 (24.8 mL, 208.31 mmol, 1.5 eq.) in CH3CN (600 mL) was added 2-amino-5-
bromo-1,3,4-thiadiazole 2 (25.0 g, 138.87 mmol) slowly and stirred at room temperature
under nitrogen overnight. The reaction mixture was quenched with 700 mL of saturated
NH4Cl (aq.) and extracted with diethyl ether (3 x 500 mL) and the organic layer was
dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to provide the crude product which
was triturated in 200 mL MeOH. The solid product was collected by filtration to provide
23.7 g of compound 3 (Yield: 70%).
step 1에서 아세트산의 어는점을 무시하고 0도씨에서 반응하는 것에 대한
기술적인 의문점이 있습니다.
또한 step1 교반 후, 즉 아래에서 4번째 줄부터 물과 아세트산에 대한 설명이 이해가 안 가고, 원리 또한 잘 모르겠습니다.
그리고 step2에서는 copper bromide와 t-BuNo2를 사용하는데 이 원리가 궁금합니다.
코센회원님들 도와주세요
- thiadiazole
- 싸이아다이아졸
- 합성
각 분야 한인연구자와 현업 전문가분들의 답변을 기다립니다.
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답변
이준희님의 답변
2014-04-03- 0
[질문] step 1에서 아세트산의 어는점을 무시하고 0도씨에서 반응하는 것에 대한
기술적인 의문점이 있습니다.
[이미 잘 알고 계시겠지만 아세트산의 녹는점은 16-17도 정도입니다. 첫번째 반응은 헤테로고리화합물인 2-amino-1,3,4-thiadiazole의 bromination, 즉 일종의 electrophilic aromatic substitution이기 때문에 발열반응일 것으로 짐작됩니다. 부반응을 방지하기 위해서 0도에서 반응을 시작해서 천천히 실온으로 반응온도를 올린 것으로 보입니다. 이미 잘 알고 계시겠지만 아세트산의 녹는점은 16.7도입니다만, 반응용매인 아세트산뿐만 아니라 출발물질과 sodium acetate가 아세트산에 녹아 있기 때문에 "빙점강화"가 일어나 주어진 조건에서 아세트산이 얼지 않을 것 같습니다.
[질문] 또한 step1 교반 후, 즉 아래에서 4번째 줄부터 물과 아세트산에 대한 설명이 이해가 안 가고, 원리 또한 잘 모르겠습니다.
[대 답] 첫번째 반응에서는 부산물로 NaBr(sodium bromide)가 얻어질 것으로 예상됩니다. 실험과정으로 미루어 짐작하건데 아세트산에 대한 생성물의 용해도가 매우 낮아 아세트산을 더 넣어도 생성물을 잃어 버릴 위험성이 거의 없어 보입니다. 따라서 반응 후 아세트산을 더 넣은 것은 부산물인 NaBr을 아세트산으로 녹혀서 고체인 생성물로부터 쉽게 제거하기 위한 것으로 짐작됩니다. 그 후 과량의 아세트산을 제거한 후 물을 넣은 목적은 여과를 쉽게하고 물과 섞이는 아세트산뿐만 아니라 NaBr과 같은 고체 부산물들도 생성물로부터 보다 효과적으로 제거하기 위해서라고 짐작됩니다.
[질문] 그리고 step2에서는 copper bromide와 t-BuNo2를 사용하는데 이 원리가 궁금합니다.
[답 변] 두번째 반응은 변형된 "Sandmeyer reaction"입니다. 이 방법을 사용하면 diazonium salt를 따로 분리할 필요가 없어 실험과정이 매우 간단한 장점뿐만 아니라 여러 가지 근본적인 부반응을 막을 수 있다고 합니다. 다음 문헌들을 참고하시기 바랍니다.
(1) M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria, Jr. J. Org. Chem. 1977, 42, 2426-2431.
(2) Y. Ito et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 1080-1100.
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답변
조윤환님의 답변
2014-04-03- 0
문 1. step 1에서 아세트산의 어는점을 무시하고 0도씨에서 반응하는 것에 대한 기술적인 의문점
==> 제가 보기엔 0도에서 반응을 했다기 보다는 ice-bath로 cooling한 상태에서 Br2를 적가한 것으로 보입니다. 즉 정확한 반응 온도를 명시하지 않았습니다. Br2를 적가하면 발열이 되기 때문에 이를 억제하기 위해 취한 조치로 보입니다.
문 2. step1 교반 후, 즉 아래에서 4번째 줄부터 물과 아세트산에 대한 설명, 원리
==> 추측입니다만 밤새 교반하면서 반응을 진행하면 반응액이 한덩어리로 고형화되었을 가능성이 있습니다. 아침에 확인해보면 교반도 잘 되지 않는 상태가 되어 있어서 AcOH를 더 넣고 교반한 후 농축해서 과량의 AcOH를 제거한 것으로 보입니다. 이후 물을 추가한 것은 생성되는 염을 제거할 목적과 아세트산에 일부 녹아 있는 생성물을 석출시킬 목적이었던 것으로 추측 합니다.
문3. step2에서는 copper bromide와 t-BuNo2를 사용 원리
==> 앞서 답변하신 분의 말씀처럼 Sandmeyer reaction type의 반응입니다. 이 반응은 amine을 diazonium salt를 거쳐 halogen 화합물로 전환하는 반응으로 일반적으로는 NaNO2/HX, CuX 조합을 사용하나 위 반응은 수용액에서 반응을 진행해야하는 NaNO2 대신에 유기용매 상에서 반응을 진행할 수 있는 R-NO2를 사용한 예 입니다. 수용액 대신 유기용매에서 반응을 진행한 것은 아마도 용해도 문제 때문에 그렇지 않았을까 추측 합니다.
직접 해본 반응이 아니라 반응을 진행하면서 나타나는 양상을 알지 못하고 추측으로만 답변드릴 수 밖에 없어서 한계가 있네요. 도움이 되셧길....