KOSEN 한인과학기술자네트워크

안녕하세요, 고수는 아니지만 질문하신 내용에 대해 일부 답변드릴 수 있는 부분이 있을 것 같아 답변을 드립니다.^^


질문1. 레미케이드나 엔브렐이 완전한 인간 항체가 아니어서 나타나는 현상일까요? (humanized or mouse/human chimeric)
1-1. 현재 처방되는 모든 humanized or chimeric Ab는 모두 이런 문제점을 가지고 있다고 봐도 되나요?
답변: 우선 자가면역질환 치료제 중에서 TNF-α에 결합하는 항체나 항체단편(fragment)의 종류를 보면, 아래와 같이 구분할 수 있을 것 같습니다.
- Infliximab (Murine/Human chimeric antibody): 레미케이드(Original), 렘시마(바이오시밀러), 렌플렉시스(바이오시밀러)
- Cetolizumab (Humanized antibody): 심지아
- Adalimumab (Human antibody): 휴미라
- Etanercept (TNF-α receptor-like form): 엔브렐

Full chain IgG로 보았을 때, 항체 치료제는 Murine -> Chimera -> Humanized -> Human 순서로 발전되어왔고, 인체 내에 투여했을 때 면역원성(immunogenicity)을 줄이는 방향으로 발전되어 왔다고 볼 수 있을 것 같습니다. 즉, 다른 동물(사람 외)의 항체를 사람에게 투여하였을 경우에 TNF-α에 결합할 수도 있지만, 사람의 면역세포들이 다른 동물의 항체를 항원으로 인지하여 이를 무력화하기 위한 항체를 만들었을 가능성이 높기 때문에 이러한 부작용을 줄이기 위한 방향으로 발전해왔다고 볼 수 있습니다. (반대의 경우겠지만, 이러한 특징들로 인해서 Western blot이나 ELISA, Immunostaining 등의 실험에서 서로 다른 동물로부터 생성된 primary antibody, secondary antibody system을 이용하고 있기도 합니다.)

즉, 휴미라(Adalimumab)보다는 사람의 항체 영역을 상대적으로 덜 가지고 있는 레미케이드(Infliximab)가 인체 내로 투여되었을 경우 면역반응을 더욱 잘 일으킬 것으로 생각됩니다. 또한 현재 처방되는 chimeria antibody나 humanized antibody보다는 human antibody가 면역원성을 덜 유발하기 때문에, 인체 내에서 투여된 항체에 대항하기 위한 항체를 덜 만들 것으로 생각됩니다. TNF-α뿐만 아니라 잘 알려져 있는 VEGF-A 중화항체인 아바스틴, HER2 중화항체인 허셉틴 관련 분야에서도 Human antibody로 개발하려는 연구/임상들이 진행되고 있습니다.
 

1-2. 완전 인간 항체인 휴미라를 처방하게 되면 중화항체 형성에 대한 우려는 하지 않아도 되는 것인가요?
답변: Human antibody인 휴미라가 murine antibody, chimeric antibody, humanzied antibody보다 인체내로 투여되었을 때 면역반응을 상대적으로 덜 일으키는 것이지, 완전히 생성되지 않는다고 보기는 어려울 것 같습니다. (질문 2와 연관지어 답변드릴 수 있을 것 같습니다.)


질문 2. 완전 인간 항체인 휴미라를 처치해도 중화항체가 형성될 수 있나요?
2-1. 이건 어떤 원리에 의해서 그런 것인가요?
답변: 이부분은 제가 자세하게는 알지 못해서, 관련 참고문헌을 첨부해드립니다. 휴미라(adalimumab)에 대한 중화항체가 생길 수 있는 것으로 알려져 있으며, 원리 등과 같은 보다 자세한 내용은 Cytokine 저널에 게재된 아래의 논문을 참고하시면 도움되실 것 같습니다.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5484178/

3. 인간 항체에 의해서도 중화항체가 형성된다면 항체 치료제와 인간의 면역체계의 싸움 중
인간의 면역체계가 윈~~~ 한 것인데 그러면 자가면역질환 같은 경우, 어떤 치료제 형태로 나아가야 하는 것인가요?
답변: 치료제의 발전동향을 보면 '1세대: 화학합성물질(Chemical) -> 2세대: 항체 치료제(Therapeutic antibody) -> 3세대: 면역세포/줄기세포치료제(Therapeutic cell)'로 발전하고 있는 것 같습니다. 물론 자가면역질환 치료를 위한 JAK inhibitor인 Baricitinib, Tofacitinib 등의 화학합성물질 기반의 치료제나, TNF-α 저해용 항체, CD80, CD86 저해용 항체단편 등이 다양하게 개발되고 있으며, 크론병(대장에서 발생하는 자가면역질환)과 같은 치료를 위해서 '안트로젠'사에서 개발한 '큐피스템'과 같은 치료제도 있습니다. 다양한 전략들을 활용해 복합적인 접근이 이루어져야할 것 같습니다. 

자세한 치료전략은 첨부된 그림과 아래의 논문정보를 활용하시면 좋을 것 같습니다.
Josef S. Smolen et al., "Rheumatoid arthritis" Nature Reviews Disease Primers (2018) Vol. 4


추가적으로 내성(resistance)이라는 의미를 2가지 측면에서 생각해보시면 좋을 것 같습니다. 첫번째는 질문자께서 말씀하신 중화항체가 생성되어 투여된 치료제(치료용항체)가 무력화 되는 경우이며, 두번째는 (특히 암세포의 경우) A라는 신호를 차단하기 위해 A에 대한 치료용 항체를 투여했더니 A가 아닌 B 신호 경로를 활성화하여 치료 효과를 떨어뜨리는 기작입니다.