본 연구실에서는 '기초로부터 응용까지'라는 표어아래 생명현상의 광범위한 이해를 통한 생체 분자구조물의 산업적 응용가능성을 타진하고 있다. 특히, 단백질화학에 기반을 둔 연구들을 수행함으로써 포스트게놈시대에 대비함은 물론, 생명현상의 근본원리 이해에도 접근하고자 한다.
- 단백질응집현상의 이해와 제어책 개발 -
노인성치매, 파킨슨씨병, 광우병, 암, 당뇨병 등 다양한 퇴행성 질환에서 공통으로 관찰되는 비정상적 단백질응집물인 아밀로이드는 직경 7-10 nm 내외의 섬유상구조물로서 선택적 분자간 상호작용에 의한 특이적 화학반응의 산물이다. 이들 질환에서 관찰되는 세포사멸현상은 아밀로이드 생성과정의 결과물 또는 중간산물 등과 밀접한 관계를 맺고 있다. 이에 본 연구실에서는 아밀로이드의 생성원리를 분자수준에서 파악하고 세포독성의 원인을 이해하며, 나아가 분자진화론에 입각한 인위적 선택(artificial selection)을 유도함으로써 단백질 응집현상 및 독성효과에 대한 제어책 개발에 노력하고 있다. 이를 통하여 신약개발의 새로운 파라다임을 제시하고 신의약 타겟발굴에 기여하고자 한다. 또한, 단백질 응집물 형성원리를 재조합단백질의 대장균내 발현과정에서 관찰되는 내포체(inclusion body) 생성기작에 적용함으로써 응집현상의 제어책을 마련하고 발현된 단백질의 회수율을 증진시키며 고순도, 고활성의 단백질 생산을 이루어나가고자 한다. 이는 생물산업 발전에 기여함은 물론, 포스트게놈시대가 요구하는 신기능성 단백질의 효율적 발현 및 기능 파악에 실질적 기초기술을 제공할 것으로 기대된다.
연구주제 I: 파킨슨씨병 및 노인성 치매관련 아밀로이드성 단백질 α-synuclein을 모델단백질로 단백질의 구조변형, 단백질간 상호작용, 단백질 중간체 형성 및 폴딩기작 등을 접근하여 단백질 응집원리를 파악하고, 단백질의 생리 및 병리적 리간드를 동정하며 그들간 상호작용을 이해하고, 세포독성효과를 조사한다. 이를 기반으로 세포독성의 제어책을 인위적 선택을 이용하여 시험관과 세포수준에서 찾아냄으로써 신약 타겟과 신약후보물질을 제시하고자 한다.
연구주제 II: 고순도, 고활성 재조합 단백질의 분리 정제법 개발과 다양한 저분자화합물, 펩타이드, 단백질 등을 이용한 대장균내 단백질 발현에 따른 내포체 형성의 제어책을 개발한다.
- 생체 분자구조물의 응용 -
아밀로이드는 응집성 단백질의 다양성에도 불구하고 cross β-pleated sheet conformation을 공통 핵심구조로 갖는다. 아밀로이드는 따라서 7-10 nm 내외의 폭에 견고하고 곁가지가 없는 단백질 나노섬유이며, 이들은 생체내 단백질 가수분해 등에 대한 저항성이 뛰어나고, 항원 항체반응도 유도하지 않는 등 생체 안정성이 훌륭한 구조물이다. 또한, 아밀로이드는 단백질 나노섬유로서의 필수조건인 내구성, 생체친화성 등을 충분히 만족시키고 있으며, 화학적 변형이 가능한 아미노산의 다양한 곁사슬이 노출되어 있는 등 응용잠재력이 뛰어난 나노소재로 판단된다. 신소재 개발은 다가올 미래 설계와 제조의 핵심적 위치를 차지할 것으로 기대되는 바, 본 연구실에서는 α-synuclein을 비롯한 다양한 아밀로이드성 단백질들을 이용하여, 저분자 화합물 및 특정 반응조건에 따른 특이적 형태의 아밀로이드를 유도시킴으로써 생물신소재로서 단백질 나노섬유의 활용가능성을 타진하고자 한다. 또한, 이때 제시된 저분자화합물을 활용하여 아밀로이드성 단백질의 세포독성에 관여하는 세포내 novel protein 및 관련 pathway를 동정하고 특성을 규명하는 chemical genetics로의 접근을 시도하고 있다.
연구주제 III: 반응조건 및 특이적 리간드 존재에 따른 다양한 아밀로이드성 단백질로부터 유도된 단백질 응집물의 형태학적 특성분석과 단백질 나노섬유로서의 응용가능성을 타진한다.
연구주제 IV: 세포독성 유발 아밀로이드성 단백질의