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[아주대학교] 의과대학 의학유전학 연구실(Lab of Medical Genetics)

2015-01-14

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(1) 아주대학교 의과대학 의학유전학 연구실에서는 희귀•난치성 유전질환, 염색체이상질환, 다인자성 질환의 원인 및 기전 규명 등에 대한 기초연구와 조기진단 및 치료법 개발 등의 임상 활용을 위한 중개연구를 수행하고 있습니다.

(2) 질환의 발병 원인에는 유전적 요인과 환경적 요인이 관여하고 있습니다.

단일유전자질환(Monogenic disorder): 오직 유전적 원인에 의해서만 발병되는 질환으로 지금까지 6,000종 이상의 다양한 질환이 알려져 있습니다. 핵과 미토콘드리아에 있는 유전자 돌연변이에 의한 유전질환과 염색체 수적 및 구조적 이상에 의한 염색체이상질환이 포함됩니다. 질환 별 환자 수는 많지 않아 대부분 희귀질환에 해당됩니다.

다인자성질환(Multifactorial disorder): 질환 별로 발병에 관여하는 정도가 다르지만 유전적, 환경적 요인이 함께 관여하는 질환으로 제2형 당뇨병, 골다공증, 암, 고혈압 등 많은 질환들이 포함됩니다.

유전적인 요인이 관여하지 않는 질환: 사고, 위험물 노출, 음식, 생활 방식 등 온전히 환경적 요인에 의해서만 발병하는 질환들이 포함됩니다.

(3) 본 연구실에서는 단일유전자질환, 염색체이상질환, 다인자성질환에 대해 Medical Genetics 및 Translational Genomics 연구를 수행하고 있습니다.

단일유전자질환의 원인 유전자 탐색 및 발굴에는, PCR-directed DNA sequencing에 의한 DNA 돌연변이 분석(mutation analysis), 환자 가계도(pedigree)를 이용한 연관분석(linkage analysis), NGS(next generation sequencer)를 이용한 전장유전체 서열분석(whole-genome/exome sequencing analysis), gene-scan analysis 등의 방법을 이용하여 연구합니다. 염색체이상질환은 karyotype analysis(핵형분석)과 microarray-based comparative genomic hybridization(array CGH)에 의한 염색체 수적이상, 구조적이상, 미세결실/중복에 대한 분석 등의 다양한 세포유전학(Cytogenetics) 및 분자세포유전학 방법을 이용하여 연구합니다.

다인자성질환의 질환 연관 유전소인 탐색 및 발굴에는, 코호트 연구(cohort study), 후보유전자 연관성연구(candidate gene association study), 전장유전체연관성연구(genome-wide association study, GWAS), replication analysis, meta analysis 등의 방법을 이용하여 연구합니다.

질환 발병 기전 규명에는, 환자샘플 유래의 primary-cell culture, RNA interference (RNAi)와 dominant negative mutant 등에 의한 gene knock down, gene knock out, gene overexpression, immunohistochemistry, immunocytochemistry, immunoblotting, immunoprecipitation, confocal microscopy, disease model in vivo analysis 등의 일반적인 분자생물학 및 세포생물학 방법을 이용하여 연구합니다.

전문유전상담사 인력 양성을 위한 유전상담(Genetic Counseling) 교육 과정에서는, 임상유전학에 관련된 의학적 지식과 심리 사회적 사항에 관한 지식 및 카운슬링 기술, 유전의료의 윤리와 법규 등을 습득하고 이를 임상 실천에 연결하기 위하여 의료 현장에서 실습을 통한 훈련을 실시하고 있습니다.

(1) Whole-genome sequencing analysis을 통한 제1형 신경섬유종증의 종양형성 및 악성전개에 관여하는 핵심인자 발굴 및 치료 타겟 가능성 검증.

제1형 신경섬유종증(neurofibromatosis type 1, NF1)은, 약 3,500명 중의 1명으로 매우 흔하게 발병하는 상염색체 우성 유전질환으로, 주소는 밀크커피색 반점(cafe-au-lait spots)과 피부신경섬유종(cutaneous neurofibroma)이며, 그 외에 다양한 증상을 나타내는 질환입니다. NF1 환자의 약 30-40%에서는 피부아래 또는 몸의 심부에 생기는 양성종양인 총상신경섬유종이 있으며, 환자의 약 10%에서 총상신경섬유종이 악성종양인 신경섬유육종[neurofibrosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor(MPNST)]으로 전개되고, 신경섬유육종으로 악성화 된 환자는 매우 높은 치사율을 나타냅니다. 동일한 돌연변이를 가지는 환자들 간에도 매우 다른 임상 표현형이 나타는 것이 이 질환의 특징입니다. 즉, 동일한 돌연변이를 가졌음에도 밀크커피색 반점만 있는 환자가 있고, 피부신경섬유종, 총상신경섬유종, 신경섬유육종 등이 함께 동반되는 경우의 환자도 있습니다. 하지만, 아직 정확한 원인은 밝혀져 있지 않습니다.

NF1은 17번 염색체의 중심주위부에 위치하는 암억제 유전자인 NF1 유전자(GTPase 활성화 단백질인 neurofibromin 코드)의 돌연변이에 의해 발병하며, 환자의 약 50%는 부모로부터의 유전에 의해서 발생하나 나머지 50%의 환자는 자연발생적인 새로운 돌연변이에 의해 발생합니다.

NF1의 종양형성(tumorigenesis)과 악성전개(malignant progression)는 말초신경을 따라 존재하는 세포인 Schwann cell에서의, (1) DNA 돌연변이, 염색체 이상, copy number variation(CNV), loss of heterozygosity(LOH) 등의 유전체불안정성(genomic instability) 유발과 같은 유전적 변이(genetic alteration), (2) 유전자의 methylation, histone 단백질의 acethylation 등과 같은 후성유전적 변이(epigenetic alteration), (3) Fibroblast cell, mast cell 등의 Schwann cell 주위의 세포에서의 미세환경 변화(microenvironmental alteration) 등의 체세포변이(somatic alteration)와 상관관계가 있다는 보고가 있으나, 아직 NF1의 종양형성 및 악성전개에 대한 정확한 기전은 밝혀지지 않았습니다. NF1 환자의 암화와 악성 전개에 관여하는 수식 유전자(modifier gene) 등의 핵심인자(key factor)가 관여할 것으로 추측되고 있습니다.

NF1은 높은 유병률, 합병증과 악성화에 대한 예측 불확실성, 환자들의 육체적인 고통과 추한 외모로 인한 정신적 고통, 치료의 한계 등을 고려할 때 연구의 필요성이 매우 높은 질환이나 국내에서는 연구자가 많지 않은 실정입니다.

본 연구실에서는, NF1의 종양 발생 및 악성 전개의 기전 규명과 치료법 개발을 위한 기초연구로써, (1) NGS를 이용한 whole genome/exome sequencing에 의한 유전적 변이와 whole genome methylation analysis에 의한 후성유전적 변이의 통합분석을 통한 NF1의 종양형성 및 악성진행에 관여하는 핵심유전자의 발굴, (2) NF1 세포주 및 환자 유래의 primary 세포를 이용한 NF1의 종양형성 및 악성진행에 관여하는 핵심유전자의 역할 규명, (3) NF1 모델 마우스에 핵심유전자에 대한 agonist microRNA/antagonist siRNA, 저분자 약제, 항암제 등의 병용처리 시너지 효과 분석을 통한 핵심유전자의 치료 타겟 가능성 검증을 목표로 기초와 임상이 연계된 중개연구를 수행하고 있습니다.

(2) 가족성 발달지연(development delay)과 성조숙증(precocious puberty)의 병인에 관여하는 유전자 바이오마커 발굴, 기능 규명, 임상적용 가능성 연구

발달장애(developmental disability)는 아동의 발달영역, 즉 운동, 언어, 인지, 사회성 발달과정의 현저한 지연에 의하여 적응기술 및 기능의 현저한 지연을 보이는 기능 상태를 말하며, 발달장애는 영유아기의 각종 만성질환과 관련되며, 소아의 약 5-10%에서 발생하는 것으로 보고되고 있습니다. 중도 발달장애의 약 50%가 유전적 원인에 의한 것으로 보고되고 있으나, 아직 밝혀지지 않은 원인 유전자가 매우 많을 것으로 추정되고 있습니다. 본 연구실에서는, 재활의학교실과의 공동연구를 통하여 가족성 발당장애 환자의 조기 진단, 치료 반응, 예후 분석 등에 적용 가능한 유전자 바이오마커를 개발하고, 임상 적용 가능성을 평가하는 것을 목표로 연구를 수행하고 있습니다.

성조숙증이라고 하면 일반적으로 시상하부-뇌하수체-생식샘축의 조기 활성화로 인한 성호르몬의 분비증가로 성조숙증이 초래되는 진성(중추성) 성조숙증을 말하며, 2차성징이 평균치의 2 표준편차보다 빨리 나타나면 성조숙증으로 진단됩니다. 환자의 30~50% 정도는 유전적 원인이 관여 하는 것으로 보고되어 있습니다. 본 연구실에서는, 소아청소년교실과의 공동연구를 통하여 가족성 성조숙증 환자의 조기 진단, 치료 반응, 예후 분석 등에 적용 가능한 유전자 바이오마커를 개발하고, 임상 적용 가능성을 평가하는 것을 목표로 연구를 수행하고 있습니다.

(3) 연관성분석에 의한 새로운 골다공증 연관 유전자 발굴 및 골대사 조절 기전 규명

골다공증(osteoporosis): 세계보건기구(WHO)는 골다공증을 “골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계 질환으로, 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환”으로, National Osteoporosis Foundation에서는 “골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가하게 되는 골격계 질환”으로 정의하고 있습니다. 골다공증은 폐경에 따른 급격한 호르몬의 변화에 의한 파골세포(osteoclast)의 활성화에 따른 골흡수 증가로 나타나는 폐경 후 골다공증과, 노화가 되면서 조골세포(osteoblast)의 기능이 감소하여 골형성이 감소하는 노인성 골다공증으로 크게 분류할 수 있으며, 그 외에 약물에 의해 유발되는 골다공증이 있습니다.

골다공증은 유전적 요인과 환경적 요인의 복잡한 상호작용에 의해 유발되는 다인자성 질환이며, 아직 유전적 소인이 많이 밝혀져 있지 않습니다. 본 연구실에서는, (1) association study를 통해 골다공증의 병인에 관여하는 새로운 연관 유전자를 발굴하고, (2) 발굴된 유전자가 조골세포 및 파골세포의 분화와 골재형성(bone remodeling) 조절에 관여하는 역할과 분자기전을 규명하고, (3) zebrafish 동물모델에서 인위적인 발현 조절에 의한 in vivo 기능연구를 통해 골대사 조절 작용경로(functional pathway)를 규명하고, (4) 대조군-환자군 검체 연구를 통하여 이들 유전자가 골다공증의 병인기전에 관여하는 역할을 규명하여, (5) 이들 유전자를 타겟으로 하는 골다공증 치료제 개발의 기초 자료 획득을 연구 목표로 내분비대사내과학교실, 가정의학교실 등과의 공동연구를 수행하고 있습니다.

(4) 그 외 Translational Genomics 관련 연구: genome-wide association study 및 candidate gene-based association study를 통한 제2형 당뇨병(type 2 diabetes) 병인에 관여하는 유전소인 발굴 및 기능 연구