존스 홉킨스 의과대학 'Lee Lab' 은 2011년 9월 1일 이갑상 (Gabsang Lee) 교수님께서 이 곳에 부임하시면서 처음 문을 열게 되었습니다. 존스 홉킨스 의과대학은 세계 최고의 명성을 자랑하는 의과대학이자 미국 국립 보건원 (NIH) 이 가장 많은 연구기금을 제공한 대학이기도 합니다. 'Lee Lab'은 인간 배아줄기세포 (human embryonic stem cell, hESC) 와 유도만능줄기세포 (human induced pluripotent stem cell, hiPSC) 를 신경능선줄기세포 (neural crest stem cell) 에서 유래한 다양한 말초신경세포 (peripheral neurons: 감각신경세포 (sensory neuron), 교감신경세포 (sympathetic neuron), 창자신경세포 (enteric neuron), 슈반세포 (Schwann cell) 등) 와 골격근세포 (skeletal muscle cell) 로 분화 시키는 기술을 바탕으로 한 다양한 연구들을 수행 중에 있습니다. 줄기세포를 이용한 연구의 특성상 특정 분야에 집중하기 보다는 다양한 생명현상을 대상으로 한 연구를 하고 있습니다.

2006년 Yamanaka Shinya 가 개발한 hiPSC는, 세포치환접근법(cell replacement approaches), 질병모델링(disease modeling) 과 신약개발(drug discovery) 등을 환자 맞춤형으로도 시도할 수 있게 했습니다. ‘Lee Lab’ 은 hiPSC/hESC 유래 세포들 중, 특히 말초신경세포, 슈반세포, 멜라닌세포(melanocyte) 와 같은 신경능선 계통(lineage) 세포와 골격근세포의 세포 운명 결정과정과 이와 관련된 유전 질환 연구들을 수행 중입니다.

 2.1 신경능선세포, 자율신경세포, 가족성 자율신경 실조증 (familial dysautonomia, FD)

가족성 자율신경 실조증은 신경능선세포에 이상이 발생하는 유전 질환입니다. 통증, 온도감각, 촉각, 손 발의 위치 감각 등을 느끼는데 장애가 있고 자율신경의 조절에 이상이 있습니다. 특히 유대인에게서 많이 발병하는 (30명 중 1명이 보인자) 유전 질환으로 IKBKAP 유전자에 이상이 생겨 발생합니다. 아직 치료법이 없는 이 질병은, 신경능선세포 유래 감각신경세포와 자율신경세포 등에 이상이 생기므로 환자유래 신경능선세포가 어떻게 다른 지 이해할 수 있다면 질병 치료에 큰 도움이 될 것입니다. 현재까지 지도교수님의 전공분야인 인간 신경능선줄기세포 분화 기술과 이를 이용한 말초신경세포 분화 기술은 (Lee et al, Nat. Biotechnol., 2007; Lee et al, Nature, 2009) 세계 최고로 인정받고 있습니다. 이를 바탕으로 본 연구실에서는 가족성 자율신경 실조증 환자의 신경능선세포의 이상을 치료할 수 있는 'SKF-86466' 이란 약물을 발견하였습니다 (Lee et al, Nat. Biotechnol., 2012).

그 이후 인간 신경능선세포 유래 자율신경세포 (특히 신경절이후교감신경세포 (post-ganglionic sympathetic neuron)) 를 만드는 방법을 개발하기 위한 연구에 박차를 가하게 되었는데, 만능줄기세포를 분화시켜 얻은 기능성 교감신경세포를 생체내 (in vivo) 타깃 세포 (심근세포 등) 와 체외에서 (in vitro) 연결시켜 성숙시키는 신경조절 (neural modulation) 모델 개발에 성공해 최근 관련 논문을 발표하였습니다 (Oh et al, Cell Stem Cell, 2016). 그리고 현재는 가족성 자율신경 실조증 환자와 파킨슨씨병 환자의 iPSC 에서 분화시킨 감각신경세포와 자율신경세포 등을 이용한 각 병변 기전연구 중에 있습니다.

$ 관련 연구과제: NYSCF-R-I08 (PI: Gabsang Lee, 01/01/2012-12/31/2016, New York Stem Cell), 1708211401 (PI: Gabsang Lee, 03/01/2015-12/31/2016, Johns Hopkins Rheumatology), HelisM4 (PI: Gabsang Lee, 05/01/2014-04/30/2017, Helis Marvin Foundation), R01DK103055 (PI: Seungil Ro, 12/01/2014-11/31/2019, NIH/NINDS), 1317000001 (PI: Chulan Kwon, 11/01/2015-10/30/2016, Mirowski Discovery Fund)

 2.2 통증/가려움수용체를 가진 신경세포 (nociceptive/pruriceptive neuron), 선천성 통증질환 (congenital pain disorder)

어떻게 우리 몸은 한정된 수의 감각신경세포를 이용해 수 백만 종류의 다른 자극들을 인식할까요? 또 어떻게 우리의 감각신경세포는 특정 자극을 인지할까요? 각 감각신경세포의 세포운명 결정과 생리학적 기능은 수 많은 통증 관련 질환의 발병과정과 밀접하게 연관된 여러 분자 과정들의 지휘를 받게 될 것입니다. 본 연구실에서는 선천성 무통무한증 (congenital insensitivity of pain and anhidrosis, CIPA) 과 선천성 무통증 (congenital insensitivity of pain, CIP) 등의 선천성 감각 질환 환자에서 유래된 iPSC 라인을 이용해 TRPV1 (통증수용체) 와 MRGPRX1 (가려움수용체) 에 대한 보고자 라인 (reporter line)을 제작하여 위의 질문들의 답을 구하기 위한 연구를 수행 중에 있습니다.

$ 관련 연구과제: 2014-MSCRFI-0715 (PI: Ahmet Hoke, 07/01/2014-06/30/2017, Maryland Stem Cell Research Funding)

 2.3 슈반세포와 샤르코-마리-투스 질환 (Charcot Marie Tooth 1A, CMT1A)

국내 모 대기업 총수 가족들이 앓는 질병으로 알려져 한 때 대중의 관심을 받기도 했던 유전병인 CMT는 말초신경계에서 수초 (myelin sheath) 를 형성하는 슈반세포의 이상으로 손과 발의 근육들이 점점 위축되는 질환입니다. 그 중 CMT1A 는 말초신경계에서 가장 빈번히 발생하는 유전 질환 중 하나입니다. 동물모델에서 얻어진 정보들로 CMT1A 의 유전학적 원인 및 그 해법을 찾기에는 인간과 동물모델 간의 유전정보 차이가 워낙 커 매칭에 문제가 생깁니다. 최근에 본 연구실에서는 CMT1A 환자 유래 인간 슈반세포를 이용한 질병 기전연구를 진행중입니다. 특히 CMT1A 환자 iPSC를 분화시켜 얻은 슈반세포와, CMT1A 질병 특이적 인간 배아줄기세포 (착상 전 유전자진단 (PGD, pre-implantation genetic diagnosis) 을 통해 얻어진 CMT1A-PGD-hESCs) 를 분화시켜 얻은 슈반세포, CMT1A 환자 섬유아세포 (fibroblast) 유래 유도신경능선세포를 분화시켜 얻은 슈반세포 등 다양한 CMT1A 질병 모델을 이용하여 이들 모델에서 공통적으로 얻어진 질병 기전에 대한 연구를 수행 중에 있습니다. 만능줄기세포 및 직접교차분화 (direct conversion) 를 이용한 질병 모델링에 새로운 통찰을 제공할 본 연구는, 현재 국제 저명 학술지에 투고 후 교정 작업 진행 중에 있습니다.

$ 관련 연구과제: 90060733 (PI: Gabsang Lee, 11/15/2014-07/31/2016, CMT Association)

 2.4 유도신경능선세포 (induced neural crest, iNC)

신경능선줄기세포는 말초신경세포, 슈반세포, 멜라닌세포, 중간엽 계통 (mesenchymal lineage) 세포 등으로 분화할 수 있는 줄기세포이므로 다양한 질병 모델링 등에 중요한 재료로써 쓰일 수 있습니다. 인간 만능줄기세포에서 분화시킨 신경능선줄기세포의 다양한 응용가능성에도 불구하고, 그 세포를 만들기 위해 연구자의 노력과 시간이 상대적으로 많이 드는 문제와 비용적 문제, 세포성숙 (cellular maturation) 문제 등은 극복해야 할 과제로 남아있었습니다. 본 연구실에서는 외부 도입 SOX10 유전자 과발현 모델을 이용해 인간 섬유아세포로부터 기능적으로 성숙된 인간 유도신경능선세포를 얻는 기술 개발에 성공하였습니다 (Kim et al, Cell Stem Cell, 2014). 또한, SOX10 유전자의 외부 도입 없이도 화합물을 이용해 iNC 를 만들 수 있는 기술 연구는 역시 국제 저명 학술지에 투고 준비 중에 있습니다. 본 연구실에서는 현재 iNC 기술을 활용한 인간 신경능선세포 유래 질병들의 모델 개발에 더욱 박차를 가하고 있습니다.

$ 관련 연구과제: R01NS093213 (PI: Gabsang Lee, 09/01/2015-08/31/2020, NIH/NINDS), 2013-MSCRFII-0009 (PI: Gabsang Lee, 07/01/2013-06/30/2017, Maryland Stem Cell Research Funding)

 2.5 골격근세포, 체외 근육발생 (myogenesis), 근이영양증 (muscular dystrophies)

본 연구실에서는 인간 만능줄기세포로부터 증식과 융합이 가능한 수 백억개의 기능적 근아세포 (myoblast) 를 만들 수 있는 기술 개발에 성공했습니다 (Choi et al, Cell Rep., 2016). 현재는 다양한 인간 배아줄기세포 보고자 라인을 이용한 단계별 인간 근육발생 과정 (만능줄기세포 > 체절 (somite) 세포 > 지방근아세포 (adipomyocyte) > 성체근육줄기세포 (satellite stem cell)) 을 체외에서 재현해 내는 중입니다. 앞으로 본 연구실에서 수행 할 뒤센 근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy); 안면견갑상완근이영양증 (facioscapulohumeral muscular dystrophy) 환자 유래 유도만능줄기세포를 활용한 근육발생연구는, 현재 근이영양증 연구 방식을 획기적으로 전환시킬 수 있을 것입니다.

$ 관련 연구과제: Parent R01 (PI: Gabsang Lee, 12/01/2016-11/30/2021, NIH/NINDS), 381465 (PI: Gabsang Lee, 02/01/2016-01/31/2019, Muscular Dystrophy Association), Catalyst Grant Award (PI: Gabsang Lee, 07/01/2015-06/30/2016, Johns Hopkins University Provost Office)

 2.6 기타 연구분야

앞서 소개한 연구분야 외에도 다양한 분야의 연구들이 ‘Lee Lab’ 에서 진행되고 있습니다. 특히, 근위축성 측색 경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 의 동안신경세포 (oculomotor neuron) 를 이용한 질병 모델링과, 광유전학 (optogenetics) 기술을 이용한 줄기세포 분화 조절 연구 등이 현재 진행중입니다. 본 연구실은 언제나 다양한 연구 시도를 하고 있기 때문에, 타 연구실과 공동연구의 기회가 항상 열려 있습니다.

$ 관련 연구과제: 1547515 (PI: Gabsang Lee, 10/01/2015-09/30/2017, NSF EAGER), Packard Center Award (PI: Gabsang Lee, 10/01/2015-09/30/2016, Robert Packard Center for ALS Research at Johns Hopkins)