[이화여자대학교] Systems Pharmacology Lab
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Systems Pharmacology (SP) 연구실은 정밀 의료를 위한 약물 예측 및 약물 반응성 연구에 주력하고 있습니다. 약물은 질병의 치료와 예방에서 중요한 역할을 하지만 부작용을 동반하는 치료 방식입니다. 기존의 승인 약물들도 단일 타겟(target)을 가지는 경우가 드물 정도로, 복잡한 생체 내 약리 작용을 이해하고 규명하는 일이 필요합니다. 이에 본 연구실은 약물 스크리닝 데이터 및 약물 유래 전사체 데이터를 기반으로 약물의 새로운 쓰임을 예측하고 생체 반응을 분석합니다. 일련의 연구들은 Data-Driven Drug Discovery (D4)로 요약됩니다.
연구실은 김완규 교수님을 필두로, 2018년 9월 기준, 1명의 연구 교수님과 2명의 박사 후 연구원, 1명의 일반 연구원이 있으며 학생은 박사 과정 3명, 석사 과정 1명이 있습니다. 김완규 교수님은 University of Cambridge에서 bioinformatics로 박사학위를 취득하고, 독일 Dresden과 미국 Texas Austin (Edward Marcotte 연구실)에서 박사 후 연구원을 지낸 경력이 있습니다.
본 연구실에서 관심을 두는 연구 분야를 정리하면 아래 그림과 같습니다. 이 중, 주력하는 3가지 연구에 대해서는 자세한 설명과 연구의 진행 상황을 이어서 서술하겠습니다. 각 연구들은 최근 각광 받는 인공 지능 기술을 적용하여 분석의 정확성을 높이는 시도가 진행 중에 있습니다.
미국 생물공학정보센터에서는 PubChem Bioassay를 통해 대규모 약물 스크리닝 데이터를 공개하고 있습니다. 2018년 기준, 125만 개 이상의 bioassay가 있으며, 2억 4천만 건 이상의 화합물이 구조 정보와 함께 제공됩니다. 이는 오믹스 데이터를 제외하면 가장 큰 규모의 바이오 빅데이터라고 할 수 있으나, 지금껏 활용도가 높지 않았습니다. 이에 본 연구진은 공개된 약물 스크리닝 데이터를 통합하고, 화합물의 활성 정보에 기반한 약물 가상 탐색 방법을 개발하였습니다.
약물 가상 탐색은 대규모 화합물의 약리 활성을 예측하는 컴퓨터 알고리즘입니다. 대개 화합물과 타겟 단백질의 구조를 이용하여 두 구조가 효율적인 에너지로 결합하는 조합을 찾는 것이 이 분야의 지배적인 아이디어입니다. 이렇게 구조 정보를 이용한 기술이 발전 되어 왔으나, 약물 가상 탐색의 수요와 필요를 충족하기에는 한계가 있었습니다. 한편, 실제 실험 결과인 화합물 활성 정보는 보다 직접적인 정보임에도 본래 목적이 있는 데이터이기 때문에 재활용에 주의가 필요합니다. 본 연구진은 객관적인 기준에 따라 여러 스크리닝 데이터를 통합한 후에, 통계적으로 활성을 재사용하는 방법을 고안하였습니다. 개발한 두 알고리즘의 전개도는 다음 그림과 같습니다.
2-2. Pharmacogenomics
2-2-1. CMAP approach for drug repositioning
과거 질병은 환자에게 드러나는 증상들을 종합하여 규정했으나, 분자 생물학의 발전과 함께 소수 타겟 분자의 상태 변화만으로 질병을 판단할 수도 있게 되었습니다. 가장 최근에는 오믹스 데이터의 가성비가 높아짐에 따라 환자의 시스템적 분자 프로파일을 구축하고 면밀히 질병을 진단 및 치료하는 것이 가능해 졌습니다. 특히 약물 유래 전사체 데이터를 활용하면, 질병의 발현 패턴과 반대되는 패턴을 가진 약물을 새롭게 제안해 볼 수도 있습니다. 이 방법이 2006년 Science에 발표된 CMAP입니다 (>1,800회 인용). 지금까지 CMAP의 역전사체 패턴을 이용해 새로운 쓰임(indication)이 제안된 약물은 30여 종이며 이 중에 임상 실험에 진입한 약물은 2건입니다.
본 연구진도 CMAP 방법을 활용하여 수 건의 공동 연구를 진행 중이며, 궁극적으로 재창출신약 (drug repositioning) 개발에 기여하고자 합니다. Glioblastoma에 효과가 있는 3건의 신규 약물을 찾은 사례는 2018년 1월 PloS One에 논문으로 발표된 바 있습니다 (Lee H, Kang S, Kim W (2016) Drug Repositioning for Cancer Therapy Based on Large-Scale Drug-Induced Transcriptional Signatures. PLoS ONE 11(3): e0150460. doi:10.1371/journal.pone.0150460).
2-2-2. Biomarkers for drug sensitivity
약물은 부작용이 동반되는 문제 외에도 내성이 생겨 약리 효과가 무용이 되기도 합니다. 약물을 처방하기 전에 약효를 예측할 수 있다면 환자가 부담해야 할 위험을 줄이고 효과적인 질병 치료가 가능할 것입니다. 미국의 연구 그룹, broad institute는 CTRP (Cancer Therapeutics Response Portal)와 CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia)라는 프로젝트를 통해 약물 반응성 데이터를 제공하고 있습니다. 본 연구진은 이 데이터베이스와 발현 데이터베이스(GEO, Array Express)의 전사체와 약물 반응성 데이터를 사용하여 항암제의 내성 signature를 밝혔습니다. 또, 내성 signature와 유사성 분석을 수행하여 암 환자의 내성을 예측하는 웹 플랫폼(CDRgator)을 구축하였습니다.
2-3. Bioinformatic Tool Development
위와 같은 분석 연구 외에도, 본 연구진은 생명정보학 연구자들을 보조하는 다양한 웹 툴을 개발해 왔습니다. 주로 오믹스 데이터를 해석하고 시각화 하는 툴들입니다.
SP 연구실의 가장 큰 장점은 수평적이고 자율적인 분위기입니다. 교수님은 학생들의 의견을 적극 수렴하고 경청하는 분입니다. 연구원과 학생들 간에도 토론이 자유로우며 선후배 상관없이 많이 아는 사람이 서로를 가르쳐 줍니다. 생명정보학이 여러 학문이 혼재된 다제학 분야이기 때문에 서로 적극적으로 배우는 태도와 열린 마음이 중요하다고 할 수 있습니다. 자율적인 연구 환경은 가능성을 제한하는 일은 없지만, 반대로 나태해질 위험이 있습니다. 연구 성과를 얻고 다음 단계로 나아가는 일은 오롯이 본인에게 달려 있습니다. 연구 주제를 정하고 방향을 정하는 일 외에 모든 일은 대개 학생에게 맡겨집니다. 스스로 공부하고 제안하고 정리하려는 의지가 필요합니다. 대부분의 일이 컴퓨터로 진행되기 때문에 프로그래밍 언어를 1개 이상 익히는 것이 기본이며, 컴퓨터 시스템을 다루는 일에 익숙할수록 좋습니다. 또, 분석에 통계가 빠지지 않으므로 통계학 지식이 있으면 좋습니다. 그러나 이런 지식이 없다 하더라도 연구실에는 기꺼이 가르쳐 줄 사람들이 많습니다. 스스로 노력하고 사람들과 열심히 교류한다면 얻어 가는 것이 많을 것입니다. 마지막으로, 본 연구실은 공동 연구가 활발히 이뤄집니다. 약물 가상 탐색 알고리즘이나 내성 예측 프로그램 등 컴퓨터 시뮬레이션을 주로 하기 때문에, 실제 세포 혹은 생체에 예측된 약물이나 내성 signature를 검증해 줄 연구실과의 협업이 필수적입니다. 본 연구 프로젝트에 관심있는 모든 분들께 문이 열려 있습니다.
■ 주소 : 서울 서대문구 이화여대길 52 이화여자대학교 종합과학관 C동 509호
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