뇌전증(epilepsy) 연구 최신 동향과 분자적 발병 기작 연구 동향
2019-09-06
org.kosen.entty.User@707a1991
윤창호(changhovirus)
뇌전증(epilepsy) 연구 최신 동향과 분자적 발병 기작 연구 동향
윤창호
미네소타대학교, 분자생물학과
Key words
Epilepsy, Seizure, Inflammation, Blood-brain barrier, Toll-like receptor, 뇌전증, 발작, 염증, 뇌혈관 장막, 톨 유사 수용체
1. 개요
뇌전증(Epilepsy)은 전 세계적으로 약 7 천만 명의 사람들이 겪고 있다. 만성적인 신경 장애의 하나로 이유 없는 발작을 특징으로 하며 뇌신경세포의 불규칙한 흥분에 따른 과도한 전기적 신호발생이 원인으로 알려져 있다. 뇌전증 발작의 원인은 유전 및 대사적 원인으로 발생되며 유전적 결함으로 인한 뇌전증은 드라벳 증후군으로 불리는 소아에서 주로 나타나며 뇌졸중(stroke), 뇌손상, 감염과 같은 후천적인 질환을 통해 뇌전증 발작(seizure)이 발생할 수 있으며 전해질 불균형, 저혈당, 요독증, 알콜성 금단현상, 심각한 수면 박탈 상태 등 뇌에 존재하는 신경세포의 이상 현상에 의해 일시적으로 발생할 수 있다. 특히 뇌혈관질환, 외상, 뇌염, 뇌성마비 및 뇌종양 등은 뇌전증 발생 원인으로 알려져 있다. 하지만 그 원인을 알지 못하는 경우가 대부분이다.
최근의 연구에 따르면 신경성 염증은 발작을 지속시킬 수 있으며 이러한 염증은 뇌전증 발생뿐 만 아니라 치료제 내성에 관여할 수 있음이 밝혀지고 있다. 특히, 인터루킨(Interleukin)-1 베타(IL-1B) 및 그 수용체 (interleukin receptor)의 생리적 활성을 표적으로 이들의 활성을 낮추었을 때 발작의 빈도를 현저히 감소시킬 수 있음이 보고되고 있다. [1]또한 최근 연구를 통하여 말초 혈액의 IL-6의 상승과 같은 전 염증성 사이토카인 및 염증 상태의 지속은 신경조절(neuro-modulation) 및 뉴런의 변화(신경흥분;neuronal excitability)를 유발한다. 이러한 발견은 뇌전증을 가진 실험자의 말초 혈액에서 전 염증성 사이토카인 조사를 통해 확인되었다. 또한 뇌 손상 후 뇌척수액에서 특이적으로 증가하는IL-1B 등에 의해 뇌전증 발병 위험이 높게 보고 되고 있다. [2] 활발한 연구를 통해 진행중인 발작의 결과로 염증이 발생할 수 있고 재발성 발작이 만성 염증을 유지함으로 뇌전증과 신경염증(신경조직의 손상과 적응 및 선천성 면역 사이의 사이의 복잡한 상호작용을 통해 조절)과의 상호관계를 이해하고 다수의 염증성 바이오 마커를 발굴하였다. 따라서 본 분석물에서는 뇌전증의 발병과 관련한 다양한 면역시스템에 관한 광범위한 분석을 제시하고자 한다.
2. 주요 내용
뇌전증은 간헐적으로 하기에 의사가 환자의 뇌전증을 직접 목격할 가능성은 높지 않다. 따라서 발작 증상 및 관련된 상황에 대해 자세히 병력을 청취하는 것이 필요하다. 발작 양상의 특징에 대한 정보, 과거력을 통한 뇌전증 발생의 위험 인자 규명, 그리고 뇌전증 및 다양한 신경계질환에 대한 가족력 유무 등을 파악하는 데 중점을 둔다. 이를 통해 환자의 증상이 뇌전증 발작이 맞는지 확인할 수 있고, 어떤 형태의 뇌전증에 해당하는지 판단해야 하고 그 진단에는 뇌파검사 및 뇌영상 검사등이 있다. 또한 생물학적 마커를 이용한 다양한 방법들이 시도 되고 있으며 본 분석물에서는 염증과 관련한 다양한 분자들과 뇌전증의 상호관계에 대해 확인하고자 한다.
2.1. 중추신경계 염증에 관여하는 분자들
신경계 염증을 통하여 발작(seizure)이 유발되고 이러한 발작으로 인한 뇌전증이 영구화될 수 있으며 외부로부터의 병원성 침투와 같은 염증과정이 이에 중요한 기원이 될 수 있다. 즉 인체에서 염증 반응이 지속되면 뇌세포의 손실 및 그에 따른 시냅스의 재구성이 이루어 진다. 염증에 의해 신경교세포(뇌 속에 가장 많이 분포하고 있는 세포로 크기는 신경세포의 1/10 정도로 작으나 10 배 정도 존재한다고 추정하고 있다. 이 세포들은 신경세포의 고유의 기능을 수행하는데 도움을 주며 뇌조직의 손상과 같은 뇌질환을 회복하는데 중요한 기능을 수행하고 있다. 이밖에도 신경세포에 영양물질 공급, 신경전달이 이루어지도록 하는 세포외액의 조절 및 신경세포의 면역작용 등 다양한 역할을 수행한다. 그 형태에 따라 다양하게 구분된다) 등이 활성화되고 그에 따른 보상작용으로 신경세포의 곁가지가 만들어지면서 신경세포의 과흥분이 발생하게 된다.경우에 따라 영구적인 뇌손상을 유발하기도 하다. 말초에서 발생한 염증은 이온 및 글루타메이트 (신경전달물지;glutamate) 항상성 변화를 유발하여 뇌-혈관 장벽 (BBB; Brain blood barrier)으로 전 염증성 분자의 이동을 증가시켜 뇌전증 발병을 높인다고 알려져 있다. 뇌전증에서 염증 매개체의 중요성은 다양한 연구를 통해 밝혀지고 있으며 지속적인 염증이 뇌전증 발병에 중요한 역할을 수행함이 잘 알려져 있다. 특히 뇌전증 치료 약물에 내성을 가진 환자는 사이토카인인 IL-1B가 증가되어 있으며 IL-1B 신호경로의 차단으로 발작 빈도를 현저히 감소시킬 수 있음이 보고되었다. [3] 이러한 연구는 뇌전증 환자의 말초 혈액 및 뇌척수액에서 광범위한 전 염증성 사이토카인 분석을 통해 알려졌다. 말초혈액뿐 만아니라 뇌척수액에서 증가된 IL1B는 뇌손상 후 뇌전증 위험 증가와 밀접한 연관이 있다.
중추신경계 염증에 중요한 역할을 수행하고 있는 분자인 High-mobility group box-1 (HMGB1)은 뇌전증 발생과정에 의해 유발된 신경 염증 및 손상에도 중요한 기능을 수행하고 있음이 보고되었다. [4] HMGB1은 전사조절인자로써 핵에 존재하며 면역활성화 등에 반응하여 세포질로 이동한다. 또한 손상에 의한 염증 및 감영 동안 면역세포로 부터 방출된다. 방출된 HMGB1은 TLR4와 결합하고 이 수용체를 통해 신호를 보내 NF-kB 신호를 유발하게 된다. 뇌전증 동물실험모델을 통해 HMGB1의 약리학적 억제는 뇌전증 증세를 완화시켰지만 중추신경계 특이성은 보이지 않았다. 따라서 말초 또는 중추신경계 염증이 중요한 뇌전증에 대한 치료 효과를 확인하기 위한 추가 연구가 필요한 실정이다. 활발한 뇌전증 연구를 통해 전 염증성 사이토카인과 뇌전증 발생의 연관관계를 설명할 수 있게 되었다. 예를 들면, 전 염증성 사이토카인과 발작 빈도와는 직접적으로 연관이 있다. [5] 특히, 핵인자인 NF-kB의 과발현은 신경세포 손실의 해마 영역에서 나타나고 있다. 또한 중추신경계의 신경세포, 성상세포(astrocyte) 및 혈관내피세포 등에서 높게 발현되는 IL-17 및 그 수용체는 발작 빈도와 양의 상관관계에 있다. 따라서 뇌전증 발생 및 발작 빈도에서 말초 혈액 단핵 세포로 부터 생산되는 이들 사이토카인이 중추신경계에서도 중요한 역할을 수행함을 시사한다.
2.2. 호르몬 및 대사인자들
최근 동물 연구를 통하여 우울증을 나타내는 모든 동물이 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)의 감소가 산화적 스트레스 (oxidative stress)등과 밀접한 관련이 있음을 확인하였다. [6]이러한 BDNF의 감소는 Kainic acid에 의해 유발되는 뇌전증에 대한 민감도를 높였고 휠씬 빨리 뇌전증을 유발되었다. 따라서 본 연구를 바탕으로 혈청의 BDNF 수준을 예측함으로써 뇌전증 발병 취약성 및 만성 발작 가능성에 대한 예측이 가능할 것으로 추측하고 있다. 하지만 사람에게 보이는 뇌전증은 그 증상 및 발병원인을 찾는데 어려움이 많음으로 다양한 연구가 시도되고 있다. 특히, Corticotropin-releasing factor (CRF)는 초기 뇌 발달동안 강력한 경련성 신경펩타이도로 알려져 있는데 이 인자는 뇌사훗체 부신피질 자극 호르몬 (ACTH) 분비를 급격히 자극하며 CRF가 만성적으로 분비될때 ACTH의 방출감소로 CRF 수용체의 민감도를 하락시킨다. 더욱이, 반복적인 스트레스에 의 Insulin growth factor-1 의 감소는 시냅스 손상 및 기능 변화를 유발하여 뇌전증에 의한 뇌 발달에 기여한다. 면역억제제인 ACTH의 치료 기전에 대해서는 불분명하나 ACTH, 글루코코티코이드 등은 IGF-1에 영향을 미친다. 따라서 이러한 물질들은 신경염증을 감소시키고 사람에게서 보이는 뇌전증을 치료하는데 사용되고 있다. 흥미롭게도 동물 연구에서 태아스트레스는 중추신경계 IGF-1 수치를 감소시키며 낮은 수준의 중추신경계 IGF-1은 소아의 인지 발달 장애와 관련이 있다. 이는 스테로이드 합성 장애 및 시냅스의 생존에 IGF-1의 분비 자극이 중요하기 때문 일 것이다. 그 외에도 heat shock protein 등과 같은 다수의 단백질들이 뇌전증 바이오 마커로 확인되고 있지만 그 역할은 아직 명확하지 않다.
2.3. 뇌-혈관 장벽
1950년에 동물모델을 이용하여 발작 후 뇌혈관장벽의 불균형이 보고되었다. 지속적인 후속연구를 통하여 뇌-혈과 장벽과 염증의 상호작용이 뇌전증에 밀접한 관련이 있다는 것을 알수 있게 되었다. 뇌전증 발생에 있어 염증성 사이토카인의 분석을 통하여 염증과의 밀접한 관련에 대해 입증되었다. 특히, IL-1B 및 그 수용체는 화학적 또는 전기적으로 유발되는 발작 모델에서 높게 나타난다. [7] 이러한 연구에서 신경아교세포 (microglia)에서 증가된 IL-1B는 발작 유발 후 60일까지 지속되었으며 발작 역치를 감소시킴이 보고되었다. 이러한 IL-1B와 관련한 발작 유발 작용은 흥분 독성을 보이는 신경전달 물질 글루타메이트의 증가에 의한 것으로 추측된다. 앞서 언급한 바와 같이 전 염증성 사이토카인은 발작 및 뇌전증 발생과 관련되 염증 과정이 뇌-혈관장막 파괴 (disruption) 과정 (TNF-a에 의한 Cyclooxygenase-2 조절)에서 발생하는 것으로 보인다. [8] 최근 전신염증에 의한 뇌혈관 장막의 투과성 변화를 전기폭풍에 의한 면역학적 장벽(immunological barrier to electrical storms)으로 설명하고 있다. [9] 특히, 뇌혈과 장막 및 시상하부에 많이 분포하고 있는 master cells이 이러한 이론에서 중요한 역할을 수행할 것으로 생각된다. 과도한 스트레스 후 master cells은 뇌혈과 장막의 혼란과 함께 활성화된다. CRF와 같은 스트레스 호르몬은 뇌혈관 장막에서 비만세포의 비정상적인 활성화를 유발하며 master cells관 관련한 히스타민-1 분비가 뇌혈관장막의 혼란을 유발하는 것으로 추측하고 있다. 따라서 전신에서 일어나는 염증 유발이 이러한 특정 수용체 활성화를 통해 중추신경계 신경세포에 직접 영향을 줄 수 있다고 추측하고 있다. 앞서 언급한 HMGB-1은 톨-유사 수용체와의 상호작용을 통해 IL-1b의 발현을 증가시키고 뇌혈관 장막 혼란을 유발한다. 따라서 뇌전증과 관련한 바이오 마커의 발굴에서 뇌혈관 장벽의 중요성이 대두되고 있다. 하지만 현재의 이미징 기술로는 뇌혈관장막을 시각화하는데 필요한 높은 해상도를 만족시키지 못하고 있기때문에 뇌혈관장막의 기능적 평가를 수치화하는 표준이 만들어져야 할 것이다. 현재 혈청에 존재하는 S100B 단백질이 외상성 뇌 손상 후 뇌전증 발생의 마커로 연구되고 있으며 뇌진탕 등에 대한 평가에 가장 이상적인 것으로 나타나고 있다. 따라서 중추신경계와 관련한 뇌전증-발작 위험증가에 이 단백질을 이용한다면 관련한 질병을 식별하는데 유용하게 사용될 수 있을 것이다. [10]
2.4. 톨-유사 수용체 활성화
앞서 언급한 바와 같이 다양한 연구를 통하여 전 염증성 사이토카인과 뇌전증과의 관계 중요성이 부각되고 있다. 전 염증성 사이토카인은 내인성 및 외인성 리간드 (ligand)에 의한 TLR (Toll like receptor)의 활성화를 통해 생성된다. 세균이나 바이러스와 같은 감염균의 침입을 인지하여 체내에서 선천성 면역반응을 유도하는 세포막 수용체 단백질로써 선천성 면역계를 구성하는 세포에서 주로 발현된다고 알려져 있다. 톨 유사 수용체가 사람과 포유동물에서 선천면역에 관여하는 병원체를 인식하여 염증반응을 유도한다는 사실이 밝혀지면서 톨 수용체의 새로운 기능에 대한 활발한 연구로 이어지고 있으며 13 개 타입이 확인되었다. 동물 실험을 통하여 LPS (TLR4 ligand)의 뇌내 주사는 발작 역치 감소와 밀접한 관련이 있다. 출생 후 발달 기간 동안 LPS를 처리한 설치류는 다양한 발작 유발 화학물질에 의한 발작 역치 감소를 나타냈다. 특히 이들 쥐에서는 전 염증성 사이토카인의 증가 및 신경 변성이 일어났다. 이러한 염증 매개 발작은 IL-1RA를 통해 억제할 수 있다. 또한 TLR4가 결핍된 마우스가 동물실험을 통하여 뇌전증 발작에 대한 내성을 보임이 확인되었다. 또한 간질환자의 뇌 조직을 대조군과 비교했을때 TLR2, TLR4, RAGE, HMGB1 mRNA의 발현 증가가 확인되었다. 또한 뇌전증과 관련된 환자의 조직표면에서도 HMGB1 및 TLR4의 발현 증가가 확인되었다. HMGB1은 NMDA 수용체의 활성화 및 상호작용에 의해 활성화되며 성상세포에서 HMGB1 및 IL1B의 분비는 TLR 신호전달 개시 및 NF-kB의 활성화를 담당하게 된다. 결과적으로 신경세포의 칼슘 유입을 증가시켜 세포 흥분성을 유발하게 된다. [11] 또한 IL-1b는 성상세포에 의한 글루타메이트 재흡수를 억제하고 교세포에 의한 글루타메이트의 방출을 유도한다. 이러한 과정은 신경세포를 과다 흥분시키는 글루타메이트 불균형으로 이어진다. 또한 활성화된 성상세포 IL-1b의 지속적인 분비는 뇌전증 발생에 있어 이들이 중요한 역할을 수행함을 시사하고 있다.
3. 결론
뇌전증은 원인과 임상적 특성이 개인마다 다르기 때문에 뇌전증의 경과 및 치료 결과를 정확하게 규명하기는 어렵다. 지금까지 알려진 사실은 상당수 환자의 뇌전증 발작은 시간이 지나면서 서서히 발생 빈도가 줄어들고, 약 70%로는 항-뇌전증약을 통해 장기간에 걸쳐 증상의 완화가 가능하다는 것이다. 일반적으로 뇌전증환자의 30~40%는 소량의 단독약물요법으로 쉽게 뇌전증 발작을 조절할 수 있고, 장기간 발작이 없는 경우에는 약물치료를 중단해도 재발이 없는 완치 상태가 된다고 알려져 있다. 그러나 약 30% 정도에서는 단독약물요법으로 증상이 조절되지만 약물 치료를 중단하게 되면 재발하고, 약 20%에서는 적극적인 약물 치료로 증상을 조절할 수 있지만 투약 중에도 뇌전증 발작이 재발한다고 알려져 있다.
활발한 연구를 통하여 뇌전증발병과 면역체계의 상호관계가 파악되었으며 이를 통한 생물학적 바이오마커의 확인은 발작 후 예후의 결정 및 약물을 이용한 치료제 투여 및 개발에 지대한 영향을 미치고 있다. 하지만 대부분의 바이오 마커는 다른 신경계 질환과 밀접한 관련이 있기에 뇌전증 특이적 치료에 사용하기에는 어려움이 있다. 추가연구를 통하여 여러 신경계 질환과 뇌전증을 구분할 수 있는 분자들의 발굴 등이 필요한 실정이다. 이러한 생물학적 마커들은 뇌전증의 조기 식별에 도움을 줄 뿐만 아니라 발작 조절 및 뇌전증 상태의 악화를 막는데 도움을 줄 것이다. 비정상적인 염증의 생물학적 마커의 조기 식별은 잠재적으로 간질의 유형을 분류하는 데 도움이 될 수 있으며, 염증이 발작 조절을 악화 시키거나 간질 상태에 기여하기 전에 질병의 병인 진단을 조기에 식별 할 수 있습니다. 또한 이들 바이오 마커들의 임상적 중요성에 초점을 맞춘 추가 연구가 필요할 것이다.
윤창호
미네소타대학교, 분자생물학과
Key words
Epilepsy, Seizure, Inflammation, Blood-brain barrier, Toll-like receptor, 뇌전증, 발작, 염증, 뇌혈관 장막, 톨 유사 수용체
1. 개요
뇌전증(Epilepsy)은 전 세계적으로 약 7 천만 명의 사람들이 겪고 있다. 만성적인 신경 장애의 하나로 이유 없는 발작을 특징으로 하며 뇌신경세포의 불규칙한 흥분에 따른 과도한 전기적 신호발생이 원인으로 알려져 있다. 뇌전증 발작의 원인은 유전 및 대사적 원인으로 발생되며 유전적 결함으로 인한 뇌전증은 드라벳 증후군으로 불리는 소아에서 주로 나타나며 뇌졸중(stroke), 뇌손상, 감염과 같은 후천적인 질환을 통해 뇌전증 발작(seizure)이 발생할 수 있으며 전해질 불균형, 저혈당, 요독증, 알콜성 금단현상, 심각한 수면 박탈 상태 등 뇌에 존재하는 신경세포의 이상 현상에 의해 일시적으로 발생할 수 있다. 특히 뇌혈관질환, 외상, 뇌염, 뇌성마비 및 뇌종양 등은 뇌전증 발생 원인으로 알려져 있다. 하지만 그 원인을 알지 못하는 경우가 대부분이다.
최근의 연구에 따르면 신경성 염증은 발작을 지속시킬 수 있으며 이러한 염증은 뇌전증 발생뿐 만 아니라 치료제 내성에 관여할 수 있음이 밝혀지고 있다. 특히, 인터루킨(Interleukin)-1 베타(IL-1B) 및 그 수용체 (interleukin receptor)의 생리적 활성을 표적으로 이들의 활성을 낮추었을 때 발작의 빈도를 현저히 감소시킬 수 있음이 보고되고 있다. [1]또한 최근 연구를 통하여 말초 혈액의 IL-6의 상승과 같은 전 염증성 사이토카인 및 염증 상태의 지속은 신경조절(neuro-modulation) 및 뉴런의 변화(신경흥분;neuronal excitability)를 유발한다. 이러한 발견은 뇌전증을 가진 실험자의 말초 혈액에서 전 염증성 사이토카인 조사를 통해 확인되었다. 또한 뇌 손상 후 뇌척수액에서 특이적으로 증가하는IL-1B 등에 의해 뇌전증 발병 위험이 높게 보고 되고 있다. [2] 활발한 연구를 통해 진행중인 발작의 결과로 염증이 발생할 수 있고 재발성 발작이 만성 염증을 유지함으로 뇌전증과 신경염증(신경조직의 손상과 적응 및 선천성 면역 사이의 사이의 복잡한 상호작용을 통해 조절)과의 상호관계를 이해하고 다수의 염증성 바이오 마커를 발굴하였다. 따라서 본 분석물에서는 뇌전증의 발병과 관련한 다양한 면역시스템에 관한 광범위한 분석을 제시하고자 한다.
2. 주요 내용
뇌전증은 간헐적으로 하기에 의사가 환자의 뇌전증을 직접 목격할 가능성은 높지 않다. 따라서 발작 증상 및 관련된 상황에 대해 자세히 병력을 청취하는 것이 필요하다. 발작 양상의 특징에 대한 정보, 과거력을 통한 뇌전증 발생의 위험 인자 규명, 그리고 뇌전증 및 다양한 신경계질환에 대한 가족력 유무 등을 파악하는 데 중점을 둔다. 이를 통해 환자의 증상이 뇌전증 발작이 맞는지 확인할 수 있고, 어떤 형태의 뇌전증에 해당하는지 판단해야 하고 그 진단에는 뇌파검사 및 뇌영상 검사등이 있다. 또한 생물학적 마커를 이용한 다양한 방법들이 시도 되고 있으며 본 분석물에서는 염증과 관련한 다양한 분자들과 뇌전증의 상호관계에 대해 확인하고자 한다.
2.1. 중추신경계 염증에 관여하는 분자들
신경계 염증을 통하여 발작(seizure)이 유발되고 이러한 발작으로 인한 뇌전증이 영구화될 수 있으며 외부로부터의 병원성 침투와 같은 염증과정이 이에 중요한 기원이 될 수 있다. 즉 인체에서 염증 반응이 지속되면 뇌세포의 손실 및 그에 따른 시냅스의 재구성이 이루어 진다. 염증에 의해 신경교세포(뇌 속에 가장 많이 분포하고 있는 세포로 크기는 신경세포의 1/10 정도로 작으나 10 배 정도 존재한다고 추정하고 있다. 이 세포들은 신경세포의 고유의 기능을 수행하는데 도움을 주며 뇌조직의 손상과 같은 뇌질환을 회복하는데 중요한 기능을 수행하고 있다. 이밖에도 신경세포에 영양물질 공급, 신경전달이 이루어지도록 하는 세포외액의 조절 및 신경세포의 면역작용 등 다양한 역할을 수행한다. 그 형태에 따라 다양하게 구분된다) 등이 활성화되고 그에 따른 보상작용으로 신경세포의 곁가지가 만들어지면서 신경세포의 과흥분이 발생하게 된다.경우에 따라 영구적인 뇌손상을 유발하기도 하다. 말초에서 발생한 염증은 이온 및 글루타메이트 (신경전달물지;glutamate) 항상성 변화를 유발하여 뇌-혈관 장벽 (BBB; Brain blood barrier)으로 전 염증성 분자의 이동을 증가시켜 뇌전증 발병을 높인다고 알려져 있다. 뇌전증에서 염증 매개체의 중요성은 다양한 연구를 통해 밝혀지고 있으며 지속적인 염증이 뇌전증 발병에 중요한 역할을 수행함이 잘 알려져 있다. 특히 뇌전증 치료 약물에 내성을 가진 환자는 사이토카인인 IL-1B가 증가되어 있으며 IL-1B 신호경로의 차단으로 발작 빈도를 현저히 감소시킬 수 있음이 보고되었다. [3] 이러한 연구는 뇌전증 환자의 말초 혈액 및 뇌척수액에서 광범위한 전 염증성 사이토카인 분석을 통해 알려졌다. 말초혈액뿐 만아니라 뇌척수액에서 증가된 IL1B는 뇌손상 후 뇌전증 위험 증가와 밀접한 연관이 있다.
중추신경계 염증에 중요한 역할을 수행하고 있는 분자인 High-mobility group box-1 (HMGB1)은 뇌전증 발생과정에 의해 유발된 신경 염증 및 손상에도 중요한 기능을 수행하고 있음이 보고되었다. [4] HMGB1은 전사조절인자로써 핵에 존재하며 면역활성화 등에 반응하여 세포질로 이동한다. 또한 손상에 의한 염증 및 감영 동안 면역세포로 부터 방출된다. 방출된 HMGB1은 TLR4와 결합하고 이 수용체를 통해 신호를 보내 NF-kB 신호를 유발하게 된다. 뇌전증 동물실험모델을 통해 HMGB1의 약리학적 억제는 뇌전증 증세를 완화시켰지만 중추신경계 특이성은 보이지 않았다. 따라서 말초 또는 중추신경계 염증이 중요한 뇌전증에 대한 치료 효과를 확인하기 위한 추가 연구가 필요한 실정이다. 활발한 뇌전증 연구를 통해 전 염증성 사이토카인과 뇌전증 발생의 연관관계를 설명할 수 있게 되었다. 예를 들면, 전 염증성 사이토카인과 발작 빈도와는 직접적으로 연관이 있다. [5] 특히, 핵인자인 NF-kB의 과발현은 신경세포 손실의 해마 영역에서 나타나고 있다. 또한 중추신경계의 신경세포, 성상세포(astrocyte) 및 혈관내피세포 등에서 높게 발현되는 IL-17 및 그 수용체는 발작 빈도와 양의 상관관계에 있다. 따라서 뇌전증 발생 및 발작 빈도에서 말초 혈액 단핵 세포로 부터 생산되는 이들 사이토카인이 중추신경계에서도 중요한 역할을 수행함을 시사한다.
2.2. 호르몬 및 대사인자들
최근 동물 연구를 통하여 우울증을 나타내는 모든 동물이 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)의 감소가 산화적 스트레스 (oxidative stress)등과 밀접한 관련이 있음을 확인하였다. [6]이러한 BDNF의 감소는 Kainic acid에 의해 유발되는 뇌전증에 대한 민감도를 높였고 휠씬 빨리 뇌전증을 유발되었다. 따라서 본 연구를 바탕으로 혈청의 BDNF 수준을 예측함으로써 뇌전증 발병 취약성 및 만성 발작 가능성에 대한 예측이 가능할 것으로 추측하고 있다. 하지만 사람에게 보이는 뇌전증은 그 증상 및 발병원인을 찾는데 어려움이 많음으로 다양한 연구가 시도되고 있다. 특히, Corticotropin-releasing factor (CRF)는 초기 뇌 발달동안 강력한 경련성 신경펩타이도로 알려져 있는데 이 인자는 뇌사훗체 부신피질 자극 호르몬 (ACTH) 분비를 급격히 자극하며 CRF가 만성적으로 분비될때 ACTH의 방출감소로 CRF 수용체의 민감도를 하락시킨다. 더욱이, 반복적인 스트레스에 의 Insulin growth factor-1 의 감소는 시냅스 손상 및 기능 변화를 유발하여 뇌전증에 의한 뇌 발달에 기여한다. 면역억제제인 ACTH의 치료 기전에 대해서는 불분명하나 ACTH, 글루코코티코이드 등은 IGF-1에 영향을 미친다. 따라서 이러한 물질들은 신경염증을 감소시키고 사람에게서 보이는 뇌전증을 치료하는데 사용되고 있다. 흥미롭게도 동물 연구에서 태아스트레스는 중추신경계 IGF-1 수치를 감소시키며 낮은 수준의 중추신경계 IGF-1은 소아의 인지 발달 장애와 관련이 있다. 이는 스테로이드 합성 장애 및 시냅스의 생존에 IGF-1의 분비 자극이 중요하기 때문 일 것이다. 그 외에도 heat shock protein 등과 같은 다수의 단백질들이 뇌전증 바이오 마커로 확인되고 있지만 그 역할은 아직 명확하지 않다.
2.3. 뇌-혈관 장벽
1950년에 동물모델을 이용하여 발작 후 뇌혈관장벽의 불균형이 보고되었다. 지속적인 후속연구를 통하여 뇌-혈과 장벽과 염증의 상호작용이 뇌전증에 밀접한 관련이 있다는 것을 알수 있게 되었다. 뇌전증 발생에 있어 염증성 사이토카인의 분석을 통하여 염증과의 밀접한 관련에 대해 입증되었다. 특히, IL-1B 및 그 수용체는 화학적 또는 전기적으로 유발되는 발작 모델에서 높게 나타난다. [7] 이러한 연구에서 신경아교세포 (microglia)에서 증가된 IL-1B는 발작 유발 후 60일까지 지속되었으며 발작 역치를 감소시킴이 보고되었다. 이러한 IL-1B와 관련한 발작 유발 작용은 흥분 독성을 보이는 신경전달 물질 글루타메이트의 증가에 의한 것으로 추측된다. 앞서 언급한 바와 같이 전 염증성 사이토카인은 발작 및 뇌전증 발생과 관련되 염증 과정이 뇌-혈관장막 파괴 (disruption) 과정 (TNF-a에 의한 Cyclooxygenase-2 조절)에서 발생하는 것으로 보인다. [8] 최근 전신염증에 의한 뇌혈관 장막의 투과성 변화를 전기폭풍에 의한 면역학적 장벽(immunological barrier to electrical storms)으로 설명하고 있다. [9] 특히, 뇌혈과 장막 및 시상하부에 많이 분포하고 있는 master cells이 이러한 이론에서 중요한 역할을 수행할 것으로 생각된다. 과도한 스트레스 후 master cells은 뇌혈과 장막의 혼란과 함께 활성화된다. CRF와 같은 스트레스 호르몬은 뇌혈관 장막에서 비만세포의 비정상적인 활성화를 유발하며 master cells관 관련한 히스타민-1 분비가 뇌혈관장막의 혼란을 유발하는 것으로 추측하고 있다. 따라서 전신에서 일어나는 염증 유발이 이러한 특정 수용체 활성화를 통해 중추신경계 신경세포에 직접 영향을 줄 수 있다고 추측하고 있다. 앞서 언급한 HMGB-1은 톨-유사 수용체와의 상호작용을 통해 IL-1b의 발현을 증가시키고 뇌혈관 장막 혼란을 유발한다. 따라서 뇌전증과 관련한 바이오 마커의 발굴에서 뇌혈관 장벽의 중요성이 대두되고 있다. 하지만 현재의 이미징 기술로는 뇌혈관장막을 시각화하는데 필요한 높은 해상도를 만족시키지 못하고 있기때문에 뇌혈관장막의 기능적 평가를 수치화하는 표준이 만들어져야 할 것이다. 현재 혈청에 존재하는 S100B 단백질이 외상성 뇌 손상 후 뇌전증 발생의 마커로 연구되고 있으며 뇌진탕 등에 대한 평가에 가장 이상적인 것으로 나타나고 있다. 따라서 중추신경계와 관련한 뇌전증-발작 위험증가에 이 단백질을 이용한다면 관련한 질병을 식별하는데 유용하게 사용될 수 있을 것이다. [10]
2.4. 톨-유사 수용체 활성화
앞서 언급한 바와 같이 다양한 연구를 통하여 전 염증성 사이토카인과 뇌전증과의 관계 중요성이 부각되고 있다. 전 염증성 사이토카인은 내인성 및 외인성 리간드 (ligand)에 의한 TLR (Toll like receptor)의 활성화를 통해 생성된다. 세균이나 바이러스와 같은 감염균의 침입을 인지하여 체내에서 선천성 면역반응을 유도하는 세포막 수용체 단백질로써 선천성 면역계를 구성하는 세포에서 주로 발현된다고 알려져 있다. 톨 유사 수용체가 사람과 포유동물에서 선천면역에 관여하는 병원체를 인식하여 염증반응을 유도한다는 사실이 밝혀지면서 톨 수용체의 새로운 기능에 대한 활발한 연구로 이어지고 있으며 13 개 타입이 확인되었다. 동물 실험을 통하여 LPS (TLR4 ligand)의 뇌내 주사는 발작 역치 감소와 밀접한 관련이 있다. 출생 후 발달 기간 동안 LPS를 처리한 설치류는 다양한 발작 유발 화학물질에 의한 발작 역치 감소를 나타냈다. 특히 이들 쥐에서는 전 염증성 사이토카인의 증가 및 신경 변성이 일어났다. 이러한 염증 매개 발작은 IL-1RA를 통해 억제할 수 있다. 또한 TLR4가 결핍된 마우스가 동물실험을 통하여 뇌전증 발작에 대한 내성을 보임이 확인되었다. 또한 간질환자의 뇌 조직을 대조군과 비교했을때 TLR2, TLR4, RAGE, HMGB1 mRNA의 발현 증가가 확인되었다. 또한 뇌전증과 관련된 환자의 조직표면에서도 HMGB1 및 TLR4의 발현 증가가 확인되었다. HMGB1은 NMDA 수용체의 활성화 및 상호작용에 의해 활성화되며 성상세포에서 HMGB1 및 IL1B의 분비는 TLR 신호전달 개시 및 NF-kB의 활성화를 담당하게 된다. 결과적으로 신경세포의 칼슘 유입을 증가시켜 세포 흥분성을 유발하게 된다. [11] 또한 IL-1b는 성상세포에 의한 글루타메이트 재흡수를 억제하고 교세포에 의한 글루타메이트의 방출을 유도한다. 이러한 과정은 신경세포를 과다 흥분시키는 글루타메이트 불균형으로 이어진다. 또한 활성화된 성상세포 IL-1b의 지속적인 분비는 뇌전증 발생에 있어 이들이 중요한 역할을 수행함을 시사하고 있다.
3. 결론
뇌전증은 원인과 임상적 특성이 개인마다 다르기 때문에 뇌전증의 경과 및 치료 결과를 정확하게 규명하기는 어렵다. 지금까지 알려진 사실은 상당수 환자의 뇌전증 발작은 시간이 지나면서 서서히 발생 빈도가 줄어들고, 약 70%로는 항-뇌전증약을 통해 장기간에 걸쳐 증상의 완화가 가능하다는 것이다. 일반적으로 뇌전증환자의 30~40%는 소량의 단독약물요법으로 쉽게 뇌전증 발작을 조절할 수 있고, 장기간 발작이 없는 경우에는 약물치료를 중단해도 재발이 없는 완치 상태가 된다고 알려져 있다. 그러나 약 30% 정도에서는 단독약물요법으로 증상이 조절되지만 약물 치료를 중단하게 되면 재발하고, 약 20%에서는 적극적인 약물 치료로 증상을 조절할 수 있지만 투약 중에도 뇌전증 발작이 재발한다고 알려져 있다.
활발한 연구를 통하여 뇌전증발병과 면역체계의 상호관계가 파악되었으며 이를 통한 생물학적 바이오마커의 확인은 발작 후 예후의 결정 및 약물을 이용한 치료제 투여 및 개발에 지대한 영향을 미치고 있다. 하지만 대부분의 바이오 마커는 다른 신경계 질환과 밀접한 관련이 있기에 뇌전증 특이적 치료에 사용하기에는 어려움이 있다. 추가연구를 통하여 여러 신경계 질환과 뇌전증을 구분할 수 있는 분자들의 발굴 등이 필요한 실정이다. 이러한 생물학적 마커들은 뇌전증의 조기 식별에 도움을 줄 뿐만 아니라 발작 조절 및 뇌전증 상태의 악화를 막는데 도움을 줄 것이다. 비정상적인 염증의 생물학적 마커의 조기 식별은 잠재적으로 간질의 유형을 분류하는 데 도움이 될 수 있으며, 염증이 발작 조절을 악화 시키거나 간질 상태에 기여하기 전에 질병의 병인 진단을 조기에 식별 할 수 있습니다. 또한 이들 바이오 마커들의 임상적 중요성에 초점을 맞춘 추가 연구가 필요할 것이다.