제2형 당뇨 및 인슐린 신호 경로와 알츠하이머의 발병관계에 대한 연구동향
2019-10-26
org.kosen.entty.User@18b1cd1
정선민(sakura8528)
1. 개요
한 때 뇌는 인슐린 신호에 둔감한 기관이라고 생각되어 왔다. 그러나 최근 20년 동안 뇌에서인슐린 신호는 신경세포의 생존과 뇌의 기능유지를 위해 매우 다양한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 인슐린은 신경세포, 즉 뉴런의 시냅스 가소성에 필요하며, 뇌에서의 학습기능 및 기억력을 증진시킨다 [1]. 구체적으로는 수지상극과 시냅스의 형성을 증진시키고, 신경줄기세포의 활성화 및 신경세포를 보호하고 수정하는데 필요하다. 그렇기 때문에 뇌에서 인슐린의 대사에 이상이 생기면 이는 다양한 뇌질환을 유발할 수 있다.
그동안 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환과 인슐린 신호의 기능장애는 깊은 연관이 있다는 많은 연구가 이루어졌다. 제 2형 당뇨 환자는 알츠하이머의 발병률이 2배 이상 증가하며, 일반 환자에 비해서 증상이 가속화된다. 인슐린의 작용이 줄어들고, 인슐린신호에 둔감해지면 여러 다른 기작들을 통해서 뇌의 기능장애를 유발하게 된다.
본 보고서는 알츠하이머 및 제 2형 당뇨의 연관성에 대해서 논하고자 한다. 특히, 인슐린 기작의 기능장애가 신경세포의 사멸을 어떻게 유도하는지 알아보고, 알츠하이머에서 나타나는 여러 증상에 인슐린 끼치는 영향에 대해서 주로 다룰 것이다.
2. 주요 내용
2.1. 뇌에서의 인슐린 신호 경로
인슐린 (Insulin)과 Insulin-Like-Growth-Factor (IGF)-1는 각각 인슐린 수용체(Insulin Receptor; IR) 및 IGF-1 수용체 (IGF-1R)에 결합하여 신호를 활성화시킨다. 수용체의 활성화로 인한 공통된 하위 경로는 뇌의 전반에 걸쳐서 작동하며, 특히 신경세포의 생성, 뇌의 기능유지 및 에너지 대사 등에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 [2]. 인슐린 수용체의 발현은 시상하부 (hypothalamus), 해마 (hippocampus), 후구 (olfactory bulb), 소뇌 (cerebellum), 편도체 (amygdala), 대뇌겉질 (cerebral cortex)에서 높으며, 인슐린 수용체의 다양한 부위에서의 발현은 인슐린이 다양한 기능을 담당하고 있다는 것을 시사한다. 뇌에서 발현되는 인슐린 수용체는 다른 조직의 수용체와는 달리 무게가 더 가벼우며, 구조도 다르다. 특히 일반적으로 엑손 11번이 포함된 B 타입이 아닌 A 형이 주로 발현된다.
뇌세포 속으로 어떤 물질이 들어가기 위해서는 혈관벽의 미세한 구멍을 통과해야 하는데 이혈관장벽을 blood-brain barrier (BBB)라고 한다. 사실 인슐린은 BBB를 통과하기에는 너무 큰 펩타이드이다. 그럼에도 불구하고 뇌척수액 (cerebrospinal ？uid; CSF)에서 인슐린이 발견되는데, 뇌에서 생성되는 인슐린의 존재에 대해서는 아직도 의견이 엇갈린다. 현재 주장되고 있는 가설은 3가지가 있는데, 첫번째는 인슐린의 수용체를 통하거나 어떠한 기작을 통해서 인슐린이 특이적으로 BBB를 통과할 수 있다는 가설이다 [3]. 두번째는 상태적으로 BBB가 적은 시상하부와 같은 부위를 통해서 인슐린이 통과해 들어온다는 가설이다. 그리고 세번째는 뇌에서 직접 인슐린이 합성된다는 가능성인데, 이는 앞으로도 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
한번 CNS에 들어온 인슐린은 인슐린 수용체에 결합하는데 인슐린은 CNS의 신경세포에서 신경세포를 보호하는 역할을 한다고 알려져 있다. 또한 감정조절, 인지 발달 및 기억력에 좋은 역할을 한다 [4]. 인슐린이 수용체에 결합하면 수용체는 자가인산화를 하게 되고 이를 통해서 하위 단백질을 활성화시킨다. 인슐린 수용체의 기질 중에서 IRS-2는 배아가 발달하는 상황에서 가장 많이 발현되며, 성체가 되어서도 시상하부에서 발현이 되는 것으로 알려져 있다 [5]. IRS-2가 결여된 쥐는 뇌세포의 분열이 줄어 뇌의 크기가 줄어들었으며, 노화중에는 인산화된 Tau 단백질이 더 많이 축적되었다. 이러한 결과는 인슐린 신호가 뇌의 발달 및 신경세포의 유지에 중요한 역할을 한다는 사실을 보여준다.
뇌의 인슐린 수용체만 특이적으로 비활성화되면 비만, 지방의 증가 및 인슐린 저항성 등 대사에도 이상이 생긴다. 최근에는 노화가 진행된 알츠하이머 모델 쥐에서 다른 조직의 인슐린 저항성 및 당조절은 비슷하지만, 뇌의 인산화된 IRS-1 은 증가한다는 보고가 있다 [6]. 이는 뇌의 인슐린기작은 몸의 인슐린 경로와 독립적으로 작용한다는 것을 보여준다.
IRS 단백질의 하위 경로는 PI3K/Akt 가 대표적이다. 이 기작이 활성화되면 mTORC1, GSK-3β, FoxO와 같은 신호경로를 움직이게 한다. 다양하게 활성화된 기작들은 뇌에서 다양한 역할을 수행하며 뇌의 기능을 유지한다.
2.2. 제 2형 당뇨와 신경퇴화의 관계
제 2형 당뇨 (Type 2 diabetes Mellitus; T2DM)는 나이가 듦에 따라서 만성적으로 증가하는 질병이다. 세계적으로도 그 환자가 기하급수적으로 증가하는 추세로 대중적으로 관심이 많은 질병이다. 제 2형 당뇨는 인슐린 저항성을 보이는 특징이 있으며, 만성적인 염증반응을 동반하고 노화가 촉진된다. 제 2형 당뇨가 뇌에 끼치는 영향은 그동안 잘 알려져 있다. 이는 인지장애를 동반하고 치매를 유발할 수 있는 매우 강력한 위험인자이다. 알츠하이머는 만성적인 퇴행성 뇌질환으로 아밀로이드 베타의 축적 및 타우 단백질의 과인산화로 인한 뇌세포의 손상이 대표적인 증상이다. 당뇨를 앓고 있으면 알츠하이머 및 치매의 발병률이 2배 가까이 증가한다. 당뇨 및 치매는 뇌에 손상을 주는 데 있어 공통된 특징을 보이는데, 대표적으로 인슐린에 대한 민감도 저하, 아밀로이드 베타의 축적, 타우단백질의 과인산화, 혈관손상 및 염증작용이 있다.
지금까지의 연구 결과에 따르면 당뇨 및 비만 등의 대사질환은 알츠하이머와 병리학적으로 깊은 연관이 있다고 알려져 있다. 이들의 관계를 이해하기 위한 기작연구가 활발히 이루어지고 있는데 이 중에서 과혈당증 (hyperglycemia), 고인슐린혈증 (hyperinsulinemia), 고지혈증 (hypercholesterolemia)은 알츠하이머 발병에 중요하다고 한다. 아직까지 인슐린 저항성이 알츠하이머에 끼치는 영향은 확실히 밝혀진 것이 없지만, 인슐린은 알츠하이머의 진행에 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다.
당의 흡수가 떨어지거나, 당대사에 이상이 생기면 알츠하이머의 발병이 증가할 수 있다. 인슐린 수용체 및 하위 단백질의 발현이 알츠하이머 환자의 뇌에서 감소해 있으며 이러한 인슐린 경로의 이상은 알츠하이머의 초기 진행에서 역할을 할 것으로 예상되고 있다.
2.3. 인슐린 신호 경로 및 대사, 그리고 아밀로이드 베타의 축적
알츠하이머의 중요한 발병원인인 아밀로이드 베타 (Aβ)는 그 전구체인 amyloid precursor protein (APP)로부터 생성된다. APP가 BACE1 및 gamma secretase를 통해서 두번의 절단과정을 거치면 생성되며, 아밀로이드 베타가 축적되면 서로 결합하여 응집체를 이루면 이들이 세포에 독성을 보이는 것으로 알려져 있다.
에너지 대사가 저해되면 APP의 절단에 영향을 주게 되면서 아밀로이드 베타의 생성이 증가한다고 알려져 있다. 이는 인슐린 경로와 아밀로이드 베타의 생성이 직접적으로 연관이 있다는 최근 연구를 통해서 현재 더 관심이 많아진 분야이다 [7].
반대로 아밀로이드 베타가 인슐린 경로에 영향을 주기도 한다. 아밀로이드 베타 응집체 (oligomer)는 인슐린 수용체의 자가인산화를 저해하고 수용체 자체의 발현을 줄이며 해마의 신경세포의 활성을 떨어뜨린다. 인슐린 수용체는 기억력과 같은 신경세포의 기능에 중요하기 때문에 아밀로이드 oligomer에 의한 인슐린 수용체의 비활성화는 알츠하이머의 초기 발병기작에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 또한 IRS-1를 저해하고 염증반응을 유도한다. 인슐린 저항성은 아밀로이드 베타의 생성을 촉진한다고도 알려져 있다. 당뇨를 동반하는 비만 쥐에서는 아밀로이드 베타의 양이 증가하였으며, 아밀로이드 베타도 분해한다고 알려진 인슐린 분해효소는 고인슐린혈증 상황에서 아밀로이드 베타의 분해를 경쟁적으로 저해한다.
2.4. 인슐린 신호 경로 및 Tau 단백질의 과인산화
그동안의 여러 연구를 통해서 인슐린 신호는 tau 단백질을 통한 발병에도 영향을 준다고 알려져 있다. Tau 단백질은 엑손 줄기에서 발견되는 미세소관에 결합하는 단백질이다. 이들은 인산화 후 서로 결합하여 섬유화되는 것으로 알려져 있다. 인슐린 신호 경로의 기능장애는 Tau 단백질의 과인산화를 증가시킨다. GSK-3β에 의해서 인산화한 Tau 단백질은 신경세포의 기능장애 및 퇴화를 유도한다. 인슐린 및 IGF-1은 GSK-3β를 저해하여 Tau 단백질의 인산화를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 경로의 손상은 Akt 활성을 떨어뜨리며 결과적으로 GSK-3β의 활성을 증가시킨다. 이로 인해서 Tau는 인산화되고 섬유화가 진행된다 [8].
인슐린은 tau의 발현도 조절할 수 있는데, 인슐린 신호가 줄어들면 정상적인 tau의 발현이 저해되면서 인산화된 tau의 축적을 통한 세포의 손상을 가속화할 수 있다. 이처럼 인슐린 신호경로와 tau 단백질의 섬유화는 매우 깊은 연관이 있음을 알 수 있다.
2.5. 인슐린 저항성, 뇌 혈관병 그리고 신경염증
신경퇴화 증세 및 제2형 당뇨는 공통된 특징을 가지는데 대표적으로 혈관의 손상, 혈류의 감소, 그리고 염증반응이 있다.
알츠하이머 환자에서는 혈류의 감소가 발견되며 이는 결과적으로 산소 및 영양분, 당의 공급이 줄어들게 된다. 이러한 현상은 일부 인슐린 신호가 매개한다고 알려져 있다. 인슐린은 혈관확장 및 수축을 조절할 수 있기 때문이다. 인슐린 수용체의 활성화는 PI3K/Akt 경로를 통해서 혈관확장을 매개하게 된다. 그러나 인슐린 저항성 상황에서는 PI3K에 의한 혈관확장 기작이 저해되면서 혈관이 수축하게 된다. 뇌로의 영양분의 공급이 줄면 활성산소로 인한 산화적 스트레스 및 염증반응이 증가하게 된다.
고인슐린혈증은 염증반응을 유도한다 [9]. 몸에서의 인슐린의 증가는 시토카인의 분출을 증가시키게 되며 이를 통해 염증반응이 일어난다. 시토카인의 증가는 알츠하이머 환자의 뇌에서도 동일하게 관찰되는 현상이다. 아밀로이드 베타 응집체에 의해서 뇌의 미세아교세포가 활성화하면 시토카인이 분출되고 인슐린 수용체의 하위 단백질인 IRS-1 가 인산화되도록 유도한다.
혈관의 염증은 RAGE에 의해서 매개되는 것으로 알려져 있다. RAGE는 별아교세포에서 발현되며 알츠하이머 및 당뇨에서 모두 그 발현이 증가해 있다. RAGE의 양이 증가하면 혈관의 기능장애를 유도하게 되는데 이 때 나타나는 당의 대사이상 및 산화적 스트레스는 알츠하이머가 진행되는데 중요한 과정이다.
2.6. 치료책으로의 활용
지금까지 살펴본 바와 같이 제 2형 당뇨와 알츠하이머는 상당 부분 비슷한 증세 및 기작을 공유하고 있다. 따라서 제 2형 당뇨의 치료약이 알츠하이머의 증세 완화에 도움이 되기도 한다. 따라서 현재 연구 중이거나 알츠하이머에 도움이 되는 제 2형 당뇨 관련 치료 약물에 대해 정리해보고자 한다.
2.6.1. Metformin
메트포르민은 간에서 당생성을 감소시키고, 인슐린 감수성을 개선시키는 약이다. 빠르게 BBB를 통과할 수 있으며 뇌조직의 다양한 곳으로 분산할 수 있다. 또한 신경 줄기세포에서 신경세포를 보호하는 효과가 있으며 미토콘드리아의 기능을 회복시킨다.
퇴행성 뇌질환에 대한 메트포르민의 효과는 대조적인데, 신경세포에서 tau의 인산화를 줄이고 인지장애를 개선한다는 결과도 있고, 반대로 아밀로이 베타의 양은 증가시킨다는 연구도 있다.
당뇨환자가 메트포르민을 투여하는 당뇨환자를 추적검사한 결과 치매증세가 줄어드는 것을 관찰하였으며, 장기간 투여시에 감정조절장애 및 인지장애를 완화시키는 효과가 있었다. 당뇨가 없는 인지장애 환자를 대상으로 임상실험한 결과, 12개월 투여 후 증세가 완화되는 것을 확인하였다.
그러나 메트포르민을 통해서 알츠하이머 환자에서 증세가 악화되기도 하였다. 메트포르민은 비타민 B12를 감소시키기 때문인데, B12를 추가로 투여 후 이러한 부작용은 감소하였다고 한다. 앞으로도 인지장애 개선을 위해 메트포르민이 사용 가능할지 추가적인 임상실험들이 계속 이루어질 것이다.
2.6.2. Sulfonylureas
Sulfonylureas는 췌장에서 인슐린의 분출을 촉진하는 약물이다. 이는 아밀로이드 베타에 의한 시냅스의 퇴화를 저해하고, 환자에서 우울감을 감소시킬 수 있는 것으로 알려졌다.
메트포르민과 Sulfomylureas를 함께 투여한 환자를 추적 조사한 결과 치매로의 발병위험이 줄어들었지만 장기투여한 경우에는 그 효과가 미미한 것으로 알려졌다.
2.6.3. Thiazolidinediones (Glitazones)
Thiazolidinediones는 PPAR-γ에 결합하는 작용제 (agonist)이다. 이는 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있으며, 신경세포의 기능을 개선시킨다. 알츠하이머 환자에서 염증반응에 필요한 유전자의 전사를 저해하여 아밀로이드 베타의 생성을 조절하고 신경세포를 보호하는 것으로 알려져 있다. 아교세포의 활성화를 막아서 치매로의 증상을 완화시킬 수 있다. 또한 렙틴과 함께 투여하여 아밀로이드 베타의 생성을 조절하고 인지를 개선시킨다. 그러나, 이 약물은 초기 알츠하이머 단계에서만 효과가 있었으며, 현재 임상 3단계 진행중에 있다.
2.6.4. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) 수용체 작용제 (agonist)
GLP-1 수용체 작용제 역시 당뇨병 치료제이다. GLP-1은 췌장에서 분비되는 펩타이드로서 당 농도에 따른 인슐린 분비를 촉진하고 당 항상성을 조절한다. GLP-1은 신경세포를 보호하는 역할을 하는데, 세포의 사멸을 줄이고 산화적 스트레스로부터 세포를 보호할 수 있다. GLP-1은 분해효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 매우 짧은 반감기를 가진다. 따라서 GLP-1 수용체 작용제는 더 안정적이며 오래 머물기 때문에 치료제로서 효과적으로 쓰일 수 있다. GLP-1 작용제는 tau의 인산화를 막고, 시냅스의 가소성을 증가시키며 아밀로이드 베타의 응집체를 줄이는 효과를 보였다 [10]. 이러한 효과는 PI3K/Akt 경로를 통해 이루어지는 것으로 보인다. GLP-1 작용제는 당뇨환자 아닌 일반인에게는 혈당조절 효과가 없기 때문에 치매 치료제로서 안전하게 이용할 수 있는 장점을 지니고 있다.
2.6.5. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (DPP-4i)
DPP-4i는 DPP-4를 저해하여 작용하는 치료제인다. DPP-4는 GLP-1를 분해하는 분해효소로서 DPP-4가 저해되면 GLP-1의 양이 증가하여 증세가 개선되고, 뇌에서도 신경세포를 보호하는 효과를 보인다.
알츠하이머 모델 쥐에서 DPP-4i를 처리하면 tau의 인산화가 줄어들고, 아밀로이드 베타 및 염증반응 물질이 감소한다. 실제 환자에서도 효과를 보이고 있는데 계속해서 임상실험이 진행중에 있다.
2.6.6. 인슐린
앞에서 살펴본 바와 같이, 인슐린은 뇌에서 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 뇌로 직접 이동하기에 BBB의 통과 문제로 흡수율이 떨어지고, 잘못하면 저혈당증을 유발할 수 있는 위험이 있다. 그렇기 때문에 코를 통해서 인슐린을 주입하는 방법을 많이 연구해왔다. 코를 통해 인슐린이 주입되면 상당량이 뇌로 이동할 수 있으며, 효과적으로 알츠하이머 관련 병증을 완화할 수 있다 [11].
3. 결론
과거와는 달리 이제는 인슐린이 뇌에서 매우 중요하고 다양한 역할을 한다는 것을 알게 되었다. 인슐린 대사의 변화는 신경퇴화 관련 질환들을 악화시킬 수 있다는 점도 매우 명확하게 밝혀진 사실이다. 그러나 그 효과 및 관계를 보인 것과는 달리, 그 자세한 기작에 대해서는 아직 더 많은 연구가 필요하다. 아마도 염증반응이나, 신경세포의 항상성 유지 외에도 대사질환이 아밀로이드 베타의 생성 및 tau 단백질 인산화에 직접적으로 관여하는 기작도 분명 존재할 것이다. 특히 아밀로이드 베타의 생성을 조절하는 것은 그동안 알츠하이머 치료에 가장 중요한 부분으로 여겨져 왔고, 그에 비해서 조절 치료책의 개발은 미약했기 때문에 앞으로 더 많은 연구를 통해 당뇨와 치매에 관한 추가적인 기작이 밝혀지면 당뇨치료제를 이용한 알츠하이머의 치료제 개발뿐만 아니라, 새로운 기작을 통한 효과적인 치료제가 개발될 수 있을 것이라고 기대한다.
한 때 뇌는 인슐린 신호에 둔감한 기관이라고 생각되어 왔다. 그러나 최근 20년 동안 뇌에서인슐린 신호는 신경세포의 생존과 뇌의 기능유지를 위해 매우 다양한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 인슐린은 신경세포, 즉 뉴런의 시냅스 가소성에 필요하며, 뇌에서의 학습기능 및 기억력을 증진시킨다 [1]. 구체적으로는 수지상극과 시냅스의 형성을 증진시키고, 신경줄기세포의 활성화 및 신경세포를 보호하고 수정하는데 필요하다. 그렇기 때문에 뇌에서 인슐린의 대사에 이상이 생기면 이는 다양한 뇌질환을 유발할 수 있다.
그동안 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환과 인슐린 신호의 기능장애는 깊은 연관이 있다는 많은 연구가 이루어졌다. 제 2형 당뇨 환자는 알츠하이머의 발병률이 2배 이상 증가하며, 일반 환자에 비해서 증상이 가속화된다. 인슐린의 작용이 줄어들고, 인슐린신호에 둔감해지면 여러 다른 기작들을 통해서 뇌의 기능장애를 유발하게 된다.
본 보고서는 알츠하이머 및 제 2형 당뇨의 연관성에 대해서 논하고자 한다. 특히, 인슐린 기작의 기능장애가 신경세포의 사멸을 어떻게 유도하는지 알아보고, 알츠하이머에서 나타나는 여러 증상에 인슐린 끼치는 영향에 대해서 주로 다룰 것이다.
2. 주요 내용
2.1. 뇌에서의 인슐린 신호 경로
인슐린 (Insulin)과 Insulin-Like-Growth-Factor (IGF)-1는 각각 인슐린 수용체(Insulin Receptor; IR) 및 IGF-1 수용체 (IGF-1R)에 결합하여 신호를 활성화시킨다. 수용체의 활성화로 인한 공통된 하위 경로는 뇌의 전반에 걸쳐서 작동하며, 특히 신경세포의 생성, 뇌의 기능유지 및 에너지 대사 등에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 [2]. 인슐린 수용체의 발현은 시상하부 (hypothalamus), 해마 (hippocampus), 후구 (olfactory bulb), 소뇌 (cerebellum), 편도체 (amygdala), 대뇌겉질 (cerebral cortex)에서 높으며, 인슐린 수용체의 다양한 부위에서의 발현은 인슐린이 다양한 기능을 담당하고 있다는 것을 시사한다. 뇌에서 발현되는 인슐린 수용체는 다른 조직의 수용체와는 달리 무게가 더 가벼우며, 구조도 다르다. 특히 일반적으로 엑손 11번이 포함된 B 타입이 아닌 A 형이 주로 발현된다.
뇌세포 속으로 어떤 물질이 들어가기 위해서는 혈관벽의 미세한 구멍을 통과해야 하는데 이혈관장벽을 blood-brain barrier (BBB)라고 한다. 사실 인슐린은 BBB를 통과하기에는 너무 큰 펩타이드이다. 그럼에도 불구하고 뇌척수액 (cerebrospinal ？uid; CSF)에서 인슐린이 발견되는데, 뇌에서 생성되는 인슐린의 존재에 대해서는 아직도 의견이 엇갈린다. 현재 주장되고 있는 가설은 3가지가 있는데, 첫번째는 인슐린의 수용체를 통하거나 어떠한 기작을 통해서 인슐린이 특이적으로 BBB를 통과할 수 있다는 가설이다 [3]. 두번째는 상태적으로 BBB가 적은 시상하부와 같은 부위를 통해서 인슐린이 통과해 들어온다는 가설이다. 그리고 세번째는 뇌에서 직접 인슐린이 합성된다는 가능성인데, 이는 앞으로도 더 많은 연구가 필요한 상황이다.
한번 CNS에 들어온 인슐린은 인슐린 수용체에 결합하는데 인슐린은 CNS의 신경세포에서 신경세포를 보호하는 역할을 한다고 알려져 있다. 또한 감정조절, 인지 발달 및 기억력에 좋은 역할을 한다 [4]. 인슐린이 수용체에 결합하면 수용체는 자가인산화를 하게 되고 이를 통해서 하위 단백질을 활성화시킨다. 인슐린 수용체의 기질 중에서 IRS-2는 배아가 발달하는 상황에서 가장 많이 발현되며, 성체가 되어서도 시상하부에서 발현이 되는 것으로 알려져 있다 [5]. IRS-2가 결여된 쥐는 뇌세포의 분열이 줄어 뇌의 크기가 줄어들었으며, 노화중에는 인산화된 Tau 단백질이 더 많이 축적되었다. 이러한 결과는 인슐린 신호가 뇌의 발달 및 신경세포의 유지에 중요한 역할을 한다는 사실을 보여준다.
뇌의 인슐린 수용체만 특이적으로 비활성화되면 비만, 지방의 증가 및 인슐린 저항성 등 대사에도 이상이 생긴다. 최근에는 노화가 진행된 알츠하이머 모델 쥐에서 다른 조직의 인슐린 저항성 및 당조절은 비슷하지만, 뇌의 인산화된 IRS-1 은 증가한다는 보고가 있다 [6]. 이는 뇌의 인슐린기작은 몸의 인슐린 경로와 독립적으로 작용한다는 것을 보여준다.
IRS 단백질의 하위 경로는 PI3K/Akt 가 대표적이다. 이 기작이 활성화되면 mTORC1, GSK-3β, FoxO와 같은 신호경로를 움직이게 한다. 다양하게 활성화된 기작들은 뇌에서 다양한 역할을 수행하며 뇌의 기능을 유지한다.
2.2. 제 2형 당뇨와 신경퇴화의 관계
제 2형 당뇨 (Type 2 diabetes Mellitus; T2DM)는 나이가 듦에 따라서 만성적으로 증가하는 질병이다. 세계적으로도 그 환자가 기하급수적으로 증가하는 추세로 대중적으로 관심이 많은 질병이다. 제 2형 당뇨는 인슐린 저항성을 보이는 특징이 있으며, 만성적인 염증반응을 동반하고 노화가 촉진된다. 제 2형 당뇨가 뇌에 끼치는 영향은 그동안 잘 알려져 있다. 이는 인지장애를 동반하고 치매를 유발할 수 있는 매우 강력한 위험인자이다. 알츠하이머는 만성적인 퇴행성 뇌질환으로 아밀로이드 베타의 축적 및 타우 단백질의 과인산화로 인한 뇌세포의 손상이 대표적인 증상이다. 당뇨를 앓고 있으면 알츠하이머 및 치매의 발병률이 2배 가까이 증가한다. 당뇨 및 치매는 뇌에 손상을 주는 데 있어 공통된 특징을 보이는데, 대표적으로 인슐린에 대한 민감도 저하, 아밀로이드 베타의 축적, 타우단백질의 과인산화, 혈관손상 및 염증작용이 있다.
지금까지의 연구 결과에 따르면 당뇨 및 비만 등의 대사질환은 알츠하이머와 병리학적으로 깊은 연관이 있다고 알려져 있다. 이들의 관계를 이해하기 위한 기작연구가 활발히 이루어지고 있는데 이 중에서 과혈당증 (hyperglycemia), 고인슐린혈증 (hyperinsulinemia), 고지혈증 (hypercholesterolemia)은 알츠하이머 발병에 중요하다고 한다. 아직까지 인슐린 저항성이 알츠하이머에 끼치는 영향은 확실히 밝혀진 것이 없지만, 인슐린은 알츠하이머의 진행에 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다.
당의 흡수가 떨어지거나, 당대사에 이상이 생기면 알츠하이머의 발병이 증가할 수 있다. 인슐린 수용체 및 하위 단백질의 발현이 알츠하이머 환자의 뇌에서 감소해 있으며 이러한 인슐린 경로의 이상은 알츠하이머의 초기 진행에서 역할을 할 것으로 예상되고 있다.
2.3. 인슐린 신호 경로 및 대사, 그리고 아밀로이드 베타의 축적
알츠하이머의 중요한 발병원인인 아밀로이드 베타 (Aβ)는 그 전구체인 amyloid precursor protein (APP)로부터 생성된다. APP가 BACE1 및 gamma secretase를 통해서 두번의 절단과정을 거치면 생성되며, 아밀로이드 베타가 축적되면 서로 결합하여 응집체를 이루면 이들이 세포에 독성을 보이는 것으로 알려져 있다.
에너지 대사가 저해되면 APP의 절단에 영향을 주게 되면서 아밀로이드 베타의 생성이 증가한다고 알려져 있다. 이는 인슐린 경로와 아밀로이드 베타의 생성이 직접적으로 연관이 있다는 최근 연구를 통해서 현재 더 관심이 많아진 분야이다 [7].
반대로 아밀로이드 베타가 인슐린 경로에 영향을 주기도 한다. 아밀로이드 베타 응집체 (oligomer)는 인슐린 수용체의 자가인산화를 저해하고 수용체 자체의 발현을 줄이며 해마의 신경세포의 활성을 떨어뜨린다. 인슐린 수용체는 기억력과 같은 신경세포의 기능에 중요하기 때문에 아밀로이드 oligomer에 의한 인슐린 수용체의 비활성화는 알츠하이머의 초기 발병기작에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 또한 IRS-1를 저해하고 염증반응을 유도한다. 인슐린 저항성은 아밀로이드 베타의 생성을 촉진한다고도 알려져 있다. 당뇨를 동반하는 비만 쥐에서는 아밀로이드 베타의 양이 증가하였으며, 아밀로이드 베타도 분해한다고 알려진 인슐린 분해효소는 고인슐린혈증 상황에서 아밀로이드 베타의 분해를 경쟁적으로 저해한다.
2.4. 인슐린 신호 경로 및 Tau 단백질의 과인산화
그동안의 여러 연구를 통해서 인슐린 신호는 tau 단백질을 통한 발병에도 영향을 준다고 알려져 있다. Tau 단백질은 엑손 줄기에서 발견되는 미세소관에 결합하는 단백질이다. 이들은 인산화 후 서로 결합하여 섬유화되는 것으로 알려져 있다. 인슐린 신호 경로의 기능장애는 Tau 단백질의 과인산화를 증가시킨다. GSK-3β에 의해서 인산화한 Tau 단백질은 신경세포의 기능장애 및 퇴화를 유도한다. 인슐린 및 IGF-1은 GSK-3β를 저해하여 Tau 단백질의 인산화를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 경로의 손상은 Akt 활성을 떨어뜨리며 결과적으로 GSK-3β의 활성을 증가시킨다. 이로 인해서 Tau는 인산화되고 섬유화가 진행된다 [8].
인슐린은 tau의 발현도 조절할 수 있는데, 인슐린 신호가 줄어들면 정상적인 tau의 발현이 저해되면서 인산화된 tau의 축적을 통한 세포의 손상을 가속화할 수 있다. 이처럼 인슐린 신호경로와 tau 단백질의 섬유화는 매우 깊은 연관이 있음을 알 수 있다.
2.5. 인슐린 저항성, 뇌 혈관병 그리고 신경염증
신경퇴화 증세 및 제2형 당뇨는 공통된 특징을 가지는데 대표적으로 혈관의 손상, 혈류의 감소, 그리고 염증반응이 있다.
알츠하이머 환자에서는 혈류의 감소가 발견되며 이는 결과적으로 산소 및 영양분, 당의 공급이 줄어들게 된다. 이러한 현상은 일부 인슐린 신호가 매개한다고 알려져 있다. 인슐린은 혈관확장 및 수축을 조절할 수 있기 때문이다. 인슐린 수용체의 활성화는 PI3K/Akt 경로를 통해서 혈관확장을 매개하게 된다. 그러나 인슐린 저항성 상황에서는 PI3K에 의한 혈관확장 기작이 저해되면서 혈관이 수축하게 된다. 뇌로의 영양분의 공급이 줄면 활성산소로 인한 산화적 스트레스 및 염증반응이 증가하게 된다.
고인슐린혈증은 염증반응을 유도한다 [9]. 몸에서의 인슐린의 증가는 시토카인의 분출을 증가시키게 되며 이를 통해 염증반응이 일어난다. 시토카인의 증가는 알츠하이머 환자의 뇌에서도 동일하게 관찰되는 현상이다. 아밀로이드 베타 응집체에 의해서 뇌의 미세아교세포가 활성화하면 시토카인이 분출되고 인슐린 수용체의 하위 단백질인 IRS-1 가 인산화되도록 유도한다.
혈관의 염증은 RAGE에 의해서 매개되는 것으로 알려져 있다. RAGE는 별아교세포에서 발현되며 알츠하이머 및 당뇨에서 모두 그 발현이 증가해 있다. RAGE의 양이 증가하면 혈관의 기능장애를 유도하게 되는데 이 때 나타나는 당의 대사이상 및 산화적 스트레스는 알츠하이머가 진행되는데 중요한 과정이다.
2.6. 치료책으로의 활용
지금까지 살펴본 바와 같이 제 2형 당뇨와 알츠하이머는 상당 부분 비슷한 증세 및 기작을 공유하고 있다. 따라서 제 2형 당뇨의 치료약이 알츠하이머의 증세 완화에 도움이 되기도 한다. 따라서 현재 연구 중이거나 알츠하이머에 도움이 되는 제 2형 당뇨 관련 치료 약물에 대해 정리해보고자 한다.
2.6.1. Metformin
메트포르민은 간에서 당생성을 감소시키고, 인슐린 감수성을 개선시키는 약이다. 빠르게 BBB를 통과할 수 있으며 뇌조직의 다양한 곳으로 분산할 수 있다. 또한 신경 줄기세포에서 신경세포를 보호하는 효과가 있으며 미토콘드리아의 기능을 회복시킨다.
퇴행성 뇌질환에 대한 메트포르민의 효과는 대조적인데, 신경세포에서 tau의 인산화를 줄이고 인지장애를 개선한다는 결과도 있고, 반대로 아밀로이 베타의 양은 증가시킨다는 연구도 있다.
당뇨환자가 메트포르민을 투여하는 당뇨환자를 추적검사한 결과 치매증세가 줄어드는 것을 관찰하였으며, 장기간 투여시에 감정조절장애 및 인지장애를 완화시키는 효과가 있었다. 당뇨가 없는 인지장애 환자를 대상으로 임상실험한 결과, 12개월 투여 후 증세가 완화되는 것을 확인하였다.
그러나 메트포르민을 통해서 알츠하이머 환자에서 증세가 악화되기도 하였다. 메트포르민은 비타민 B12를 감소시키기 때문인데, B12를 추가로 투여 후 이러한 부작용은 감소하였다고 한다. 앞으로도 인지장애 개선을 위해 메트포르민이 사용 가능할지 추가적인 임상실험들이 계속 이루어질 것이다.
2.6.2. Sulfonylureas
Sulfonylureas는 췌장에서 인슐린의 분출을 촉진하는 약물이다. 이는 아밀로이드 베타에 의한 시냅스의 퇴화를 저해하고, 환자에서 우울감을 감소시킬 수 있는 것으로 알려졌다.
메트포르민과 Sulfomylureas를 함께 투여한 환자를 추적 조사한 결과 치매로의 발병위험이 줄어들었지만 장기투여한 경우에는 그 효과가 미미한 것으로 알려졌다.
2.6.3. Thiazolidinediones (Glitazones)
Thiazolidinediones는 PPAR-γ에 결합하는 작용제 (agonist)이다. 이는 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있으며, 신경세포의 기능을 개선시킨다. 알츠하이머 환자에서 염증반응에 필요한 유전자의 전사를 저해하여 아밀로이드 베타의 생성을 조절하고 신경세포를 보호하는 것으로 알려져 있다. 아교세포의 활성화를 막아서 치매로의 증상을 완화시킬 수 있다. 또한 렙틴과 함께 투여하여 아밀로이드 베타의 생성을 조절하고 인지를 개선시킨다. 그러나, 이 약물은 초기 알츠하이머 단계에서만 효과가 있었으며, 현재 임상 3단계 진행중에 있다.
2.6.4. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) 수용체 작용제 (agonist)
GLP-1 수용체 작용제 역시 당뇨병 치료제이다. GLP-1은 췌장에서 분비되는 펩타이드로서 당 농도에 따른 인슐린 분비를 촉진하고 당 항상성을 조절한다. GLP-1은 신경세포를 보호하는 역할을 하는데, 세포의 사멸을 줄이고 산화적 스트레스로부터 세포를 보호할 수 있다. GLP-1은 분해효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 매우 짧은 반감기를 가진다. 따라서 GLP-1 수용체 작용제는 더 안정적이며 오래 머물기 때문에 치료제로서 효과적으로 쓰일 수 있다. GLP-1 작용제는 tau의 인산화를 막고, 시냅스의 가소성을 증가시키며 아밀로이드 베타의 응집체를 줄이는 효과를 보였다 [10]. 이러한 효과는 PI3K/Akt 경로를 통해 이루어지는 것으로 보인다. GLP-1 작용제는 당뇨환자 아닌 일반인에게는 혈당조절 효과가 없기 때문에 치매 치료제로서 안전하게 이용할 수 있는 장점을 지니고 있다.
2.6.5. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (DPP-4i)
DPP-4i는 DPP-4를 저해하여 작용하는 치료제인다. DPP-4는 GLP-1를 분해하는 분해효소로서 DPP-4가 저해되면 GLP-1의 양이 증가하여 증세가 개선되고, 뇌에서도 신경세포를 보호하는 효과를 보인다.
알츠하이머 모델 쥐에서 DPP-4i를 처리하면 tau의 인산화가 줄어들고, 아밀로이드 베타 및 염증반응 물질이 감소한다. 실제 환자에서도 효과를 보이고 있는데 계속해서 임상실험이 진행중에 있다.
2.6.6. 인슐린
앞에서 살펴본 바와 같이, 인슐린은 뇌에서 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 뇌로 직접 이동하기에 BBB의 통과 문제로 흡수율이 떨어지고, 잘못하면 저혈당증을 유발할 수 있는 위험이 있다. 그렇기 때문에 코를 통해서 인슐린을 주입하는 방법을 많이 연구해왔다. 코를 통해 인슐린이 주입되면 상당량이 뇌로 이동할 수 있으며, 효과적으로 알츠하이머 관련 병증을 완화할 수 있다 [11].
3. 결론
과거와는 달리 이제는 인슐린이 뇌에서 매우 중요하고 다양한 역할을 한다는 것을 알게 되었다. 인슐린 대사의 변화는 신경퇴화 관련 질환들을 악화시킬 수 있다는 점도 매우 명확하게 밝혀진 사실이다. 그러나 그 효과 및 관계를 보인 것과는 달리, 그 자세한 기작에 대해서는 아직 더 많은 연구가 필요하다. 아마도 염증반응이나, 신경세포의 항상성 유지 외에도 대사질환이 아밀로이드 베타의 생성 및 tau 단백질 인산화에 직접적으로 관여하는 기작도 분명 존재할 것이다. 특히 아밀로이드 베타의 생성을 조절하는 것은 그동안 알츠하이머 치료에 가장 중요한 부분으로 여겨져 왔고, 그에 비해서 조절 치료책의 개발은 미약했기 때문에 앞으로 더 많은 연구를 통해 당뇨와 치매에 관한 추가적인 기작이 밝혀지면 당뇨치료제를 이용한 알츠하이머의 치료제 개발뿐만 아니라, 새로운 기작을 통한 효과적인 치료제가 개발될 수 있을 것이라고 기대한다.