암 치료를 위한 나노의약품의 최신 연구동향
2020-08-06
org.kosen.entty.User@2127e49e
유수연(christine)
암 치료를 위한 나노의약품의 최신 연구동향
유수연, ysy2467@naver.com
Key words
Nanomedicine, Drug Delivery System, Cancer Therapy
나노의약품, 표적지향 약물전달시스템, 나노입자, 항암제, 항암치료
1. 개요
신약을 개발하는데는 15년 이상의 시간이 소요된다. 이에 비해 약물전달시스템(Drug Delivery System, DDS)은 기존에 개발된 약물을 기반으로하여 약의 안전성과 효율성을 향상시킬수 있다. 특히 고분자를 활용하여 개발된 약물전달용 나노의약품은 치료효과를 극대화시키며, 효율적인 치료를 기대할 수 있다. 따라서 본 보고서는 약물을 생체 내에 효율적으로 전달하기 위한 나노의약품을 이용한 약물전달시스템에 대해 자세히 살펴보고, 나노의약품의 최신 개발 및 연구 동향을 살펴본 뒤 앞으로의 방향성을 제시하고자 한다.
2. 나노의약품(Nanomedicine)
2.1. 나노의약품이란?
나노기술(Nanotechnology)은 나노미터(nm) 단위의 물질을 다루는 과학기술을 총칭하는 용어였으나, 2000년도 이후 세계적으로 활발한 나노연구가 시작되면서 화학, 생물, 물리, 공학 등 융합적인 기술로 인식되었다. 특히 나노의학(Nanomedicine)은 이러한 나노기술을 의학분야에 적용한 것을 일컬으며, 나노의약품(Nanomedicine)은 다양한 신체 질환을 효율적으로 진단하고 치료하기 위해 나노기술을 도입하여 제조한 의약품을 의미한다. 생의학 분야에서 나노기술이 응용되면서 질병 치료, 진단 분자영상, 바이오센서에 이르기까지 발전되기 시작했고, 종양학 분야에서도 나노입자가 점진적으로 적용, 개발되면서 발전되어왔다. 현재 시장에 출시된 제품의 75%가 암을 표적으로 하는 제품이 가장 많을 정도로 암 치료를 위한 나노의약품의 개발은 급진적으로 발전하고 있다.
나노의약품은 약물전달시스템을 이용하여 기존의 다수 약물들의 생체이용률을 높이고 독성을 낮추는 등 임상적으로 사용하는데 제한적일 수 있는 부분을 보완하고, 치료하고자 하는 표적 부위에 효율적으로 약물을 전달할 수 있다. 초기 약물전달시스템의 기술은 시장에서 경쟁력있는 치료제의 제어방출(sutained release), 독성감소, 복용 및 투여 편의성 증대 등을 목적으로 제네릭 의약품을 개발하는데 주력했었다. 그러나 지난 20년동안 약물전달시스템의 기술은 질환관련 표적 장기,세포로의 전달을 대상으로 연구가 활발히 이루어졌다. 최근 개발된 새로운 약제들은 치료와 진단을 함께할 수 있는 테라그노시스(theragnosis)로 발전하기 때문에 질병 부위에 대한 정확한 진단 및 치료를 할 수 있다. 본 보고서는 치료용 나노의약품에 대한 내용으로 한정한다.
그림1. 나노입자의 구성
2.2. 암 치료를 위한 나노의약품
나노의약품의 대부분은 암 치료를 위해 사용되어지고 있다고 앞서 설명하였다. 나노의약품은 정상세포의 손상을 최소화하고 암 세포만을 파괴하여 부작용을 최소화하는 표적지향형 암 치료가 가능하다. 기존의 항암제들은 암 세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 끼치며, 특히 골수, 모근, 점막 세포들까지 죽이기 때문에 환자들의 고통이 컸다. 따라서 나노의약품은 부작용을 최소화하고 효율적으로 암을 치료할 수 있기 때문에 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
2.2.1. 암 치료용 나노의약품의 작용기전
나노의약품이 암 세포에 전달되는 원리와 메커니즘을 이해하기 위한 배경 설명을 덧붙이고자 한다. 암 세포 조직은 자라면서 많은 영양분과 산소를 필요로 하기 때문에 비정상적으로 신생혈관을 생성한다. 이 때 짧은 시간 안에 만들어진 신생혈관은 균일하고 조직적인 구조가 아니라 얼기설기한 구멍을 갖는 혈관세포로 이루어져 있다. 이러한 특성을 이해하고, 이것을 표적으로 하여 전략적인 개발이 시작되었다. 표적지향을 위한 방법에는 수동적 표적지향(passive targeting), 능동적 표적지향(active targeting)이 있는데, 수동적 표적지향은 앞서 언급한 엉성한 혈관 구조 사이사이에 나노입자들이 암 조직으로 들어가게 하는 것이다. 능동적 표적지향은 암 세포의 표면이나 조직에 과발현되어 있는 특정 항원 또는 수용체에 선택적으로 결합할 수 있도록 표적 리간드를 도입하여 약물이 효과적으로 전달되는 방법이다.
생체 내로 투여된 나노의약품이 효과적으로 작용하려면, 혈액 속에서 응집되지 않고 적정한 시간동안 혈액 속을 순환할 수 있어야 한다. 그러나 나노물질은 다양한 혈장 단백질과 결합할 수 있고, 염(salt)이 달라붙는 biofouling 현상으로 인한 응집, macrophages(reticuloendothelial system:RES)에 의해 쉽게 제거될 수 있다. 이러한 환경을 암 미세조직(tumor microenvironment, TME)이라고 한다. 이를 보완하기 위해 도입된 것이 화학적인 합성 또는 천연고분자를 이용해 나노입자의 표면을 코팅처리하는 것이다. 생체 적합하고 생분해성인 PEG(polyethylene glycol), PVP(polyvinyl pyrrolidone), PLA(polylactic acid), PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)), dextran 등의 작용기를 도입하여 표적지향형 약물전달시스템에 많이 이용되어 왔다.
또한 약물은 혈관 이외에도 종양의 기질 장벽(tumor stromal barriers)을 잘 통과하여야 한다. 대부분 고형암은 섬유성 간질(fibrotic stroma)이 고밀도이기 때문에 치료제가 종양 내로 침투되는 것을 제한하게 된다. 종양 기질 장벽은 주로 fibroblast와 macrophage로 이루어진 간질세포 장벽이 있고 더불어 collagen, fibronectin, hyaluronic acid, fibrin, proteoglycan으로 구성 된 세포 외 장벽으로 구성되어 있다. 따라서 이러한 물리적인 장벽을 효과적으로 침투해야 할 뿐만 아니라 침투한다 하더라도 비특이적인 흡수로 인해 생체이용률 역시 감소하게 되는 문제를 해결해야 한다. 지금까지 이를 극복하기 위해 개발된 나노입자는 인간혈청알부민(human serum albumin, HSA)과 Paclitaxel을 결합시킨 나노입자(human serum albumin-paclitaxel nanoparticle), αVβ3 integrin을 표적으로 하는 iRGD peptie-conjugated nanoparticles 등이 있으며 이러한 특정 수용체에 표적화한 나노입자는 세포막의 제한을 극복하고, 다중약물내성(multidrug resistance, MDR) 경로를 극복하여 효과적인 약물 전달이 가능하였다.
한편, 나노입자의 크기와 모양, 표면 전하도 암 조직에 잘 도달할 수 있는 요인 중에 하나이다. 암 조직 주변의 정상적인 기능을 하지 못하는 림프관을 통해 침투한 나노입자는 배출되지 않고 장기간 암 조직에 체류하게 되는데 이를 EPR(enhanced permeability and retention)효과라고 한다. 따라서 이를 위해 일반적으로 나노입자의 크기가 100 nm 이하이여야 암 조직에 잘 도달할 수 있다고 알려져 있다. 나노입자의 모양은 biodistribution에 영향을 미치며, 표면전하에 따라 암 세포 내로의 침투정도가 확연히 다른 연구결과도 있다.
나노입자가 다양한 생체 내 환경에 노출될 경우 나노입자의 표면에 단백질들이 ‘corona’를 형성하여 비특이적으로 흡착한다. 따라서 나노입자를 특정한 모양과 크기로 제조했다하더라도 실제 체내에서의 크기가 어떠한지 파악해야 하고, 표면 성질, 세포내입 정도, 세포 내 분포정도, PK, 체내 조직 분포, 독성 등을 결정하게 된다. 이러한 corona effect로 인해 나노약물들이 mononuclear phagocyte system(MPS)를 통해 체내에서 빠르게 제거될 수도 있고, 반대로 식세포작용을 저해하는 단백질인 dysopsonin를 나노입자에 처리하여 이를 이용하여 개발하는 경우도 보고되었다. 이러한 단백질과 나노입자와의 상호작용은 몇몇 환자에서 과민반응이 발견되기 때문에 상호작용 정도, 노출시간, 노출되는 단백질 농도와 종류 등을 더 체계적으로 연구해야한다.
지금까지 개발된 나노의약품은 Doxorubicin 이나 Paclitaxel과 같은 항암제를 리포좀(liposome), 덴드리머(dendrimer), 마이셀(micelle), 나노입자와 같은 고분자 안에 넣고, 단클론항체(monoclonal antibody), RGD peptides, 엽산(folic acid), 압타머(aptamer)와 같은 다양한 표적 지향 리간드를 도입하여 암 세포에만 선택적으로 약물이 전달될 수 있도록 개발되었다.
능동적 표적지향 나노의약품은 나노전달체의 표면에 특이적 표지인자를 도입하여 수동적인 약물전달 방법보다는 좀 더 효과적으로 세포 내로 약물 전달을 가능하게 한다. 나노전달체에 부착된 분자, 표적세포 및 조직, 작용기와 특정 분자들의 상호작용, 리간드와 세포표면 단백질 사이의 상호작용이 약물 전달 효과를 결정짓는다. 따라서 표적하려는 곳에 맞게 리간드의 선택이 중요하며, 표적위치와의 높은 친화도(affinity)와 특이성(specificity)을 갖으며 접합을 위한 화학적 변형이 용이해야 한다. 리간드-수용체(ligand-receptor)를 이용한 대표적인 나노의약품은 folate를 이용하여 표적하거나 tranferrin 항체를 표적화하는 연구가 있었으며, 항원-항체반응을 이용한 표적화는 TGF-a(tumor growth factor-a), CD105(endoglin)의 수용체를 표적화, matrix metalloproteinase (MMP), integrin, epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) 등의 수용체를 표적으로 하는 것이 잘 알려져 있다. 이중 단일클론항체를 이용한 표적화는 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, ErbB2, Neu)에 대한 anti-HER2를 사용한 것이 대표적인 예이며 리간드가 부착된 나노전달체를 세포 내 유입을 가속화하는데도 효과적인 것으로 알려져 있다.
2.2.2. 승인받은 암 치료용 나노의약품
현재 치료용 나노입자들은 리포좀, 알부민, 고분자 마이셀 등이 실제 사용되고 있고, 화학요법(chemotherapy), 방열치료(hyperthermia), 방사선치료(radiotherapy), 유전자 치료(RNA interference therapy, 면역치료(immunotherapy)용 개발물질들은 임상 전 연구단계에 있다. 현재까지 미국 FDA 허가를 받은 나노약물전달시스템 기반 제품은 Doxyl®(Doxorubicin 함유 나노리포좀)과 Abraxane®(Paclitaxel 함유 알부민 나노입자)과 같이 생체적합성이 탁월한 나노입자에 기반한 물질들이다. 하지만 특정 암을 선택적으로 표적하여 항암제를 전달하는 기능을 가지고 있지는 않아 단순히 EPR 효과에 의한 수동적인 전달이라 효능이 제한적이라는 평가를 받고 있다.
Doxil®은 1995년에 개발된 Doxorubicin을 함유한 리포좀 전달체로 PEG으로 표면을 코팅하였다. 리포좀 전달체는 리포좀이 인지질로 구성되었기 때문에 친유성 및 친수성 약물을 모두 함유시킬 수 있고, 생체적합하기 때문에 독성이 없으며, 전달체 표면을 다양하게 개질화 시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나 간이나 비장의 세포 내에서 세망내피계(reticuloendothelial system, RES)에 의해 포획되어 제거되거나 입자가 깨져서 표적에 도달하는 양이 적기 때문에 PEG을 표면에 도입하여 체내 혈중 체류시간을 증가시키거나 항체 또는 리간드를 도입하여 표적성을 증가시킨다. Doxil®은 PEG으로 표면이 코팅되었기 때문에 면역체계에 의해 외부물질로 인식되어 분해되는 현상을 피할 수 있다. 따라서 Doxorubicin 자체의 반감기보다 100배 가량 증가한 84시간동안 체내 반감기를 갖는다. 이를 통해 Doxorubicin이 함유된 채로 종양에 도달할 수 있는 확률이 크다.
PEG의 단점을 보완하기 위해 나온 물질은 PLGA이다. PLGA는 분자량 및 고분자 중합체의 조성을 바꿀 수 있기 때문에 분해속도를 조절할 수 있다. 따라서 안정성과 생체적합성이 우수하여 전립선암 치료제, 성장호르몬 제제 등 상업화에 성공한 사례가 있다. 그러나 성장호르몬 제제의 경우 성장호르몬 자체의 변성이 문제가 되고, 콜로이드 상태에서 안정성이 문제가 되었다.
한편 PCL은 이후 약물전달체의 작용기로 더 효과적으로 사용되어왔다. PLA나 PLGA보다 더 효과적이라고 보고되었으며 PEO(oplyethylene oxide)와 접합하여 유방암 치료제인 Tamoxifen을 유방암세포에 성공적으로 표적화한 사례가 있고, PEO-PCL을 이용하여 Taxol과 cerimide를 접합시켜 난소암세포에 효과적으로 표적화시키기도 하였다.
표1.승인받은 암 치료용 나노의약품
이후 개발된 암 치료용 나노의약품 중 마이셀 전달체를 이용한 Genexol이 대표적이다. 마이셀을 친수성과 소수성 사슬로 이루어진 공중합체 전달체로써, 수용액에서는 중심에 소수성 부분이 모여 구형을 이루기 때문에 일반적으로 난용성 약물을 중심부에 함유시켜 용해도를 증가시키고 생체 이용률을 높인다. Genexol은 mPEG-PLA 블록 공중합체로 구성되어있다. 임상 시험 결과 Genexol은 단일 Taxol에 비하여 MTD가 3배 높은 결과를 보였으나, 유방암 환자를 대상으로 한 투여용량 시험에서 단일 Taxol에 비해 많은 양을 투여해야 한다는 단점이 있다.
Abraxane은 Paclitaxel에 알부민을 결합시킨 물질로 전이성 췌장암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 전체 생존기간을 8.7개월까지 끌어올렸으며, 기존의 표준 치료요법과 비교하여 사망률을 28% 감소시켰다. 특히 Abraxane은 Albumin이 Paclitaxel을 감싸는 기술로 만들어져 암세포가 이를 영양분으로 인식해 포식하면 암세포의 분화와 성장을 억제한다. 췌장암 치료뿐만 아니라 비소세포암에도 적응증이 확대되었다.
최근 개발된 나노의약품을 살펴보면, DHP107은 국내 대화제약에서 개발한 세계 최초로 경구용 함암제로 Paclitaxel의 개량신약이다. 기존 단일 Paclitaxel 대비 무진행생존기간(progression free survival, PFS), 전체생존율(overall survival, OS) 등 유효성 및 안전성이 유사함을 입증했다. 특히 Paclitaxel을 용해시키기 위해 정맥 주사에 사용되는 부형제로 인한 과민반응이 없는 장점이 있기 때문에 투여횟수 감소, 시간적 경제적 측면 이익, 환자의 삶의 질 향상등에 기여한다고 평가된다.
Vyxeos는 Celator가 개발한 나노복합 항암제이다. FDA는 임상 3상시험 결과를 바탕으로 골수성 백혈병(t-AML) 및 골수이형성 관련 변화가 있는 급성골수성백혈병(AML-MRC)에 대한 혁신약으로 승인했다. 항암제인 시타바린과 다우노루비신을 리포좀에 적용해 5:1 의 고정비율로 복합 제조한 리포좀 제제다. 단일 약물로 투여할때보다 효과를 더욱 증가시키고 독성을 낮추었다. 2018년에 미국 시판허가를 받고 벨기에, 프랑스, 아일랜드 등 유럽국가에도 출시되었다.
Apealea는 특허출원된 첨가제 형태 기반의 Paclitaxel 혼합제로, 마이셀로 형성된 나노입자이다. 난소암 치료제로 개발된 apealea는 기존 난소암의 표준 치료제인 Taxol 치료와 비교했을때 Cremophor EL을 사용하지 않기 때문에 예비투약이 필요하지 않고, 투여시간 또한 1시간이기 때문에 신경장애 위험을 줄일 수 있다.
Hensify는 프랑스의 나노의학기업 Nanobiotix가 개발한 의약품으로 두경부 국소 편평상피세포암(HNSCC)에 대한 방사선치료 증강제이다. 방사선 요법을 통해 활성화시킨 후 물리적으로 암 세포를 파괴하는 치료제로서, 방사선 치료 시 종양 내에 직접 투여하게 된다.
2.2.3. 암 치료용 나노의약품 산업 현황
글로벌 나노의약품의 시장규모는 2018년 270억 달러로 2025년까지 492억 달러까지 성장할 것으로 예상되며, 현재 시장에 출시된 제품의 75%가 polymer, liposome, nanocrysta, inorganic nanoparticle 기반의 나노의약품으로 암을 타겟으로 하는 제품이 가장 많을 정도로 시장이 커졌다. 현재 임상 개발 중인 나노의약품도 oncology 분야가 75%를 차지하고 있다.
현재 개발중인 나노의약품은 신규물질을 개발하는 경우가 68% 기존 치료제인 Docetaxel, Paclitaxel Cisplatin의 새로운 제형을 개발중인 경우가 32%이다.
그림2. 나노의약품 산업 동향정보
2.3. 현재 개발된 나노의약품의 한계와 앞으로의 연구방향
현재 나노입자를 이용한 다양한 약물전달체들이 개발되고 있는데, 임상에서 더욱 획기적이고 효과적인 치료법으로 나아가기 위해서는 몇 가지 해결해야 할 사항들이 있다.
표2. 나노의약품의 제한점
원하는 부위로의 표적화 및 세포 내로 효과적으로 흡수되도록 시스템 개발을 해야 하고, 세포 내에서 효과적인 약물방출로 약물의 효율성을 높여야 하며, 가장 중요한 사항인 전달체 및 약물의 체내 독성 최소화 및 함유된 약물의 안정성을 유지하는 것이다. 이러한 요구사항들을 해결하기 위한 많은 연구가 진행되고 있으나 실제 전 임상 단계나 기초 학문에서 머무르는 경우가 많다. 임상 1상에서는 94%가 성공적인 결과를 얻지만 그 중 14%만이 3상에서 긍정적인 결과를 얻는다.
현재의 나노의학은 질병 중심의 접근이라기보다 제형 중심이라는 의견과 같이 많은 연구가 약물의 표적화 및 전달 연구에서 임상으로 전환되기가 어렵다는 뜻이다. 복잡한 암 조직의 환경 이해와 생물학적인 메커니즘과 암 조직의 상호작용을 더 연구하여 효과적인 약물전달의 발전을 도모해야한다.
FDA 승인을 받은 고분자 또는 단백질 기반 치료제의 장점은 높은 투여량으로 약물을 처리해도 단독 치료 대비 정상세포에 대한 독성이 낮아 유의미한 치료효과를 거두고 있다. 그러나 고분자를 도입한 나노의약품 중 BIND-014, CRLX101, NK105 등은 임상시험 결과 기대만큼 좋지 않아 임상시험이 중단된 사례도 있기 때문에 새로운 디자인 전략이 필요하다.
현재까지의 연구가 암 치료 분야의 급진적인 발전에 기여한만큼 체내,외에서의 정확한 구조 분석과 암 조직 환경과의 상호작용에 대한 체계적이고 정밀한 파악이 앞으로의 암 치료분야에서 연구로만 그치지 않고 실제 환자에게 사용할 수 있는 치료제를 개발하는데 도움이 될 것이다.
References
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6. ang Shi, Clinical Translation of Nanomedicine and Biomaterials for Cancer Immunotherapy: Progress and Perspectives, Adv. Therap. 2020.
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8. The two directions of cancer nanomedicine, Nature Nanotechnology, 14, 1083, 2019.
9. Lucia Salvioni, Thirty Years of Cancer Nanomedicine: Success, Frustration, and Hope, Cancers 11, 1855, 2019.
유수연, ysy2467@naver.com
Key words
Nanomedicine, Drug Delivery System, Cancer Therapy
나노의약품, 표적지향 약물전달시스템, 나노입자, 항암제, 항암치료
1. 개요
신약을 개발하는데는 15년 이상의 시간이 소요된다. 이에 비해 약물전달시스템(Drug Delivery System, DDS)은 기존에 개발된 약물을 기반으로하여 약의 안전성과 효율성을 향상시킬수 있다. 특히 고분자를 활용하여 개발된 약물전달용 나노의약품은 치료효과를 극대화시키며, 효율적인 치료를 기대할 수 있다. 따라서 본 보고서는 약물을 생체 내에 효율적으로 전달하기 위한 나노의약품을 이용한 약물전달시스템에 대해 자세히 살펴보고, 나노의약품의 최신 개발 및 연구 동향을 살펴본 뒤 앞으로의 방향성을 제시하고자 한다.
2. 나노의약품(Nanomedicine)
2.1. 나노의약품이란?
나노기술(Nanotechnology)은 나노미터(nm) 단위의 물질을 다루는 과학기술을 총칭하는 용어였으나, 2000년도 이후 세계적으로 활발한 나노연구가 시작되면서 화학, 생물, 물리, 공학 등 융합적인 기술로 인식되었다. 특히 나노의학(Nanomedicine)은 이러한 나노기술을 의학분야에 적용한 것을 일컬으며, 나노의약품(Nanomedicine)은 다양한 신체 질환을 효율적으로 진단하고 치료하기 위해 나노기술을 도입하여 제조한 의약품을 의미한다. 생의학 분야에서 나노기술이 응용되면서 질병 치료, 진단 분자영상, 바이오센서에 이르기까지 발전되기 시작했고, 종양학 분야에서도 나노입자가 점진적으로 적용, 개발되면서 발전되어왔다. 현재 시장에 출시된 제품의 75%가 암을 표적으로 하는 제품이 가장 많을 정도로 암 치료를 위한 나노의약품의 개발은 급진적으로 발전하고 있다.
나노의약품은 약물전달시스템을 이용하여 기존의 다수 약물들의 생체이용률을 높이고 독성을 낮추는 등 임상적으로 사용하는데 제한적일 수 있는 부분을 보완하고, 치료하고자 하는 표적 부위에 효율적으로 약물을 전달할 수 있다. 초기 약물전달시스템의 기술은 시장에서 경쟁력있는 치료제의 제어방출(sutained release), 독성감소, 복용 및 투여 편의성 증대 등을 목적으로 제네릭 의약품을 개발하는데 주력했었다. 그러나 지난 20년동안 약물전달시스템의 기술은 질환관련 표적 장기,세포로의 전달을 대상으로 연구가 활발히 이루어졌다. 최근 개발된 새로운 약제들은 치료와 진단을 함께할 수 있는 테라그노시스(theragnosis)로 발전하기 때문에 질병 부위에 대한 정확한 진단 및 치료를 할 수 있다. 본 보고서는 치료용 나노의약품에 대한 내용으로 한정한다.
그림1. 나노입자의 구성
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2.2. 암 치료를 위한 나노의약품
나노의약품의 대부분은 암 치료를 위해 사용되어지고 있다고 앞서 설명하였다. 나노의약품은 정상세포의 손상을 최소화하고 암 세포만을 파괴하여 부작용을 최소화하는 표적지향형 암 치료가 가능하다. 기존의 항암제들은 암 세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 끼치며, 특히 골수, 모근, 점막 세포들까지 죽이기 때문에 환자들의 고통이 컸다. 따라서 나노의약품은 부작용을 최소화하고 효율적으로 암을 치료할 수 있기 때문에 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
2.2.1. 암 치료용 나노의약품의 작용기전
나노의약품이 암 세포에 전달되는 원리와 메커니즘을 이해하기 위한 배경 설명을 덧붙이고자 한다. 암 세포 조직은 자라면서 많은 영양분과 산소를 필요로 하기 때문에 비정상적으로 신생혈관을 생성한다. 이 때 짧은 시간 안에 만들어진 신생혈관은 균일하고 조직적인 구조가 아니라 얼기설기한 구멍을 갖는 혈관세포로 이루어져 있다. 이러한 특성을 이해하고, 이것을 표적으로 하여 전략적인 개발이 시작되었다. 표적지향을 위한 방법에는 수동적 표적지향(passive targeting), 능동적 표적지향(active targeting)이 있는데, 수동적 표적지향은 앞서 언급한 엉성한 혈관 구조 사이사이에 나노입자들이 암 조직으로 들어가게 하는 것이다. 능동적 표적지향은 암 세포의 표면이나 조직에 과발현되어 있는 특정 항원 또는 수용체에 선택적으로 결합할 수 있도록 표적 리간드를 도입하여 약물이 효과적으로 전달되는 방법이다.
생체 내로 투여된 나노의약품이 효과적으로 작용하려면, 혈액 속에서 응집되지 않고 적정한 시간동안 혈액 속을 순환할 수 있어야 한다. 그러나 나노물질은 다양한 혈장 단백질과 결합할 수 있고, 염(salt)이 달라붙는 biofouling 현상으로 인한 응집, macrophages(reticuloendothelial system:RES)에 의해 쉽게 제거될 수 있다. 이러한 환경을 암 미세조직(tumor microenvironment, TME)이라고 한다. 이를 보완하기 위해 도입된 것이 화학적인 합성 또는 천연고분자를 이용해 나노입자의 표면을 코팅처리하는 것이다. 생체 적합하고 생분해성인 PEG(polyethylene glycol), PVP(polyvinyl pyrrolidone), PLA(polylactic acid), PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)), dextran 등의 작용기를 도입하여 표적지향형 약물전달시스템에 많이 이용되어 왔다.
또한 약물은 혈관 이외에도 종양의 기질 장벽(tumor stromal barriers)을 잘 통과하여야 한다. 대부분 고형암은 섬유성 간질(fibrotic stroma)이 고밀도이기 때문에 치료제가 종양 내로 침투되는 것을 제한하게 된다. 종양 기질 장벽은 주로 fibroblast와 macrophage로 이루어진 간질세포 장벽이 있고 더불어 collagen, fibronectin, hyaluronic acid, fibrin, proteoglycan으로 구성 된 세포 외 장벽으로 구성되어 있다. 따라서 이러한 물리적인 장벽을 효과적으로 침투해야 할 뿐만 아니라 침투한다 하더라도 비특이적인 흡수로 인해 생체이용률 역시 감소하게 되는 문제를 해결해야 한다. 지금까지 이를 극복하기 위해 개발된 나노입자는 인간혈청알부민(human serum albumin, HSA)과 Paclitaxel을 결합시킨 나노입자(human serum albumin-paclitaxel nanoparticle), αVβ3 integrin을 표적으로 하는 iRGD peptie-conjugated nanoparticles 등이 있으며 이러한 특정 수용체에 표적화한 나노입자는 세포막의 제한을 극복하고, 다중약물내성(multidrug resistance, MDR) 경로를 극복하여 효과적인 약물 전달이 가능하였다.
한편, 나노입자의 크기와 모양, 표면 전하도 암 조직에 잘 도달할 수 있는 요인 중에 하나이다. 암 조직 주변의 정상적인 기능을 하지 못하는 림프관을 통해 침투한 나노입자는 배출되지 않고 장기간 암 조직에 체류하게 되는데 이를 EPR(enhanced permeability and retention)효과라고 한다. 따라서 이를 위해 일반적으로 나노입자의 크기가 100 nm 이하이여야 암 조직에 잘 도달할 수 있다고 알려져 있다. 나노입자의 모양은 biodistribution에 영향을 미치며, 표면전하에 따라 암 세포 내로의 침투정도가 확연히 다른 연구결과도 있다.
나노입자가 다양한 생체 내 환경에 노출될 경우 나노입자의 표면에 단백질들이 ‘corona’를 형성하여 비특이적으로 흡착한다. 따라서 나노입자를 특정한 모양과 크기로 제조했다하더라도 실제 체내에서의 크기가 어떠한지 파악해야 하고, 표면 성질, 세포내입 정도, 세포 내 분포정도, PK, 체내 조직 분포, 독성 등을 결정하게 된다. 이러한 corona effect로 인해 나노약물들이 mononuclear phagocyte system(MPS)를 통해 체내에서 빠르게 제거될 수도 있고, 반대로 식세포작용을 저해하는 단백질인 dysopsonin를 나노입자에 처리하여 이를 이용하여 개발하는 경우도 보고되었다. 이러한 단백질과 나노입자와의 상호작용은 몇몇 환자에서 과민반응이 발견되기 때문에 상호작용 정도, 노출시간, 노출되는 단백질 농도와 종류 등을 더 체계적으로 연구해야한다.
지금까지 개발된 나노의약품은 Doxorubicin 이나 Paclitaxel과 같은 항암제를 리포좀(liposome), 덴드리머(dendrimer), 마이셀(micelle), 나노입자와 같은 고분자 안에 넣고, 단클론항체(monoclonal antibody), RGD peptides, 엽산(folic acid), 압타머(aptamer)와 같은 다양한 표적 지향 리간드를 도입하여 암 세포에만 선택적으로 약물이 전달될 수 있도록 개발되었다.
능동적 표적지향 나노의약품은 나노전달체의 표면에 특이적 표지인자를 도입하여 수동적인 약물전달 방법보다는 좀 더 효과적으로 세포 내로 약물 전달을 가능하게 한다. 나노전달체에 부착된 분자, 표적세포 및 조직, 작용기와 특정 분자들의 상호작용, 리간드와 세포표면 단백질 사이의 상호작용이 약물 전달 효과를 결정짓는다. 따라서 표적하려는 곳에 맞게 리간드의 선택이 중요하며, 표적위치와의 높은 친화도(affinity)와 특이성(specificity)을 갖으며 접합을 위한 화학적 변형이 용이해야 한다. 리간드-수용체(ligand-receptor)를 이용한 대표적인 나노의약품은 folate를 이용하여 표적하거나 tranferrin 항체를 표적화하는 연구가 있었으며, 항원-항체반응을 이용한 표적화는 TGF-a(tumor growth factor-a), CD105(endoglin)의 수용체를 표적화, matrix metalloproteinase (MMP), integrin, epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) 등의 수용체를 표적으로 하는 것이 잘 알려져 있다. 이중 단일클론항체를 이용한 표적화는 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, ErbB2, Neu)에 대한 anti-HER2를 사용한 것이 대표적인 예이며 리간드가 부착된 나노전달체를 세포 내 유입을 가속화하는데도 효과적인 것으로 알려져 있다.
2.2.2. 승인받은 암 치료용 나노의약품
현재 치료용 나노입자들은 리포좀, 알부민, 고분자 마이셀 등이 실제 사용되고 있고, 화학요법(chemotherapy), 방열치료(hyperthermia), 방사선치료(radiotherapy), 유전자 치료(RNA interference therapy, 면역치료(immunotherapy)용 개발물질들은 임상 전 연구단계에 있다. 현재까지 미국 FDA 허가를 받은 나노약물전달시스템 기반 제품은 Doxyl®(Doxorubicin 함유 나노리포좀)과 Abraxane®(Paclitaxel 함유 알부민 나노입자)과 같이 생체적합성이 탁월한 나노입자에 기반한 물질들이다. 하지만 특정 암을 선택적으로 표적하여 항암제를 전달하는 기능을 가지고 있지는 않아 단순히 EPR 효과에 의한 수동적인 전달이라 효능이 제한적이라는 평가를 받고 있다.
Doxil®은 1995년에 개발된 Doxorubicin을 함유한 리포좀 전달체로 PEG으로 표면을 코팅하였다. 리포좀 전달체는 리포좀이 인지질로 구성되었기 때문에 친유성 및 친수성 약물을 모두 함유시킬 수 있고, 생체적합하기 때문에 독성이 없으며, 전달체 표면을 다양하게 개질화 시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나 간이나 비장의 세포 내에서 세망내피계(reticuloendothelial system, RES)에 의해 포획되어 제거되거나 입자가 깨져서 표적에 도달하는 양이 적기 때문에 PEG을 표면에 도입하여 체내 혈중 체류시간을 증가시키거나 항체 또는 리간드를 도입하여 표적성을 증가시킨다. Doxil®은 PEG으로 표면이 코팅되었기 때문에 면역체계에 의해 외부물질로 인식되어 분해되는 현상을 피할 수 있다. 따라서 Doxorubicin 자체의 반감기보다 100배 가량 증가한 84시간동안 체내 반감기를 갖는다. 이를 통해 Doxorubicin이 함유된 채로 종양에 도달할 수 있는 확률이 크다.
PEG의 단점을 보완하기 위해 나온 물질은 PLGA이다. PLGA는 분자량 및 고분자 중합체의 조성을 바꿀 수 있기 때문에 분해속도를 조절할 수 있다. 따라서 안정성과 생체적합성이 우수하여 전립선암 치료제, 성장호르몬 제제 등 상업화에 성공한 사례가 있다. 그러나 성장호르몬 제제의 경우 성장호르몬 자체의 변성이 문제가 되고, 콜로이드 상태에서 안정성이 문제가 되었다.
한편 PCL은 이후 약물전달체의 작용기로 더 효과적으로 사용되어왔다. PLA나 PLGA보다 더 효과적이라고 보고되었으며 PEO(oplyethylene oxide)와 접합하여 유방암 치료제인 Tamoxifen을 유방암세포에 성공적으로 표적화한 사례가 있고, PEO-PCL을 이용하여 Taxol과 cerimide를 접합시켜 난소암세포에 효과적으로 표적화시키기도 하였다.
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표1.승인받은 암 치료용 나노의약품
이후 개발된 암 치료용 나노의약품 중 마이셀 전달체를 이용한 Genexol이 대표적이다. 마이셀을 친수성과 소수성 사슬로 이루어진 공중합체 전달체로써, 수용액에서는 중심에 소수성 부분이 모여 구형을 이루기 때문에 일반적으로 난용성 약물을 중심부에 함유시켜 용해도를 증가시키고 생체 이용률을 높인다. Genexol은 mPEG-PLA 블록 공중합체로 구성되어있다. 임상 시험 결과 Genexol은 단일 Taxol에 비하여 MTD가 3배 높은 결과를 보였으나, 유방암 환자를 대상으로 한 투여용량 시험에서 단일 Taxol에 비해 많은 양을 투여해야 한다는 단점이 있다.
Abraxane은 Paclitaxel에 알부민을 결합시킨 물질로 전이성 췌장암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 전체 생존기간을 8.7개월까지 끌어올렸으며, 기존의 표준 치료요법과 비교하여 사망률을 28% 감소시켰다. 특히 Abraxane은 Albumin이 Paclitaxel을 감싸는 기술로 만들어져 암세포가 이를 영양분으로 인식해 포식하면 암세포의 분화와 성장을 억제한다. 췌장암 치료뿐만 아니라 비소세포암에도 적응증이 확대되었다.
최근 개발된 나노의약품을 살펴보면, DHP107은 국내 대화제약에서 개발한 세계 최초로 경구용 함암제로 Paclitaxel의 개량신약이다. 기존 단일 Paclitaxel 대비 무진행생존기간(progression free survival, PFS), 전체생존율(overall survival, OS) 등 유효성 및 안전성이 유사함을 입증했다. 특히 Paclitaxel을 용해시키기 위해 정맥 주사에 사용되는 부형제로 인한 과민반응이 없는 장점이 있기 때문에 투여횟수 감소, 시간적 경제적 측면 이익, 환자의 삶의 질 향상등에 기여한다고 평가된다.
Vyxeos는 Celator가 개발한 나노복합 항암제이다. FDA는 임상 3상시험 결과를 바탕으로 골수성 백혈병(t-AML) 및 골수이형성 관련 변화가 있는 급성골수성백혈병(AML-MRC)에 대한 혁신약으로 승인했다. 항암제인 시타바린과 다우노루비신을 리포좀에 적용해 5:1 의 고정비율로 복합 제조한 리포좀 제제다. 단일 약물로 투여할때보다 효과를 더욱 증가시키고 독성을 낮추었다. 2018년에 미국 시판허가를 받고 벨기에, 프랑스, 아일랜드 등 유럽국가에도 출시되었다.
Apealea는 특허출원된 첨가제 형태 기반의 Paclitaxel 혼합제로, 마이셀로 형성된 나노입자이다. 난소암 치료제로 개발된 apealea는 기존 난소암의 표준 치료제인 Taxol 치료와 비교했을때 Cremophor EL을 사용하지 않기 때문에 예비투약이 필요하지 않고, 투여시간 또한 1시간이기 때문에 신경장애 위험을 줄일 수 있다.
Hensify는 프랑스의 나노의학기업 Nanobiotix가 개발한 의약품으로 두경부 국소 편평상피세포암(HNSCC)에 대한 방사선치료 증강제이다. 방사선 요법을 통해 활성화시킨 후 물리적으로 암 세포를 파괴하는 치료제로서, 방사선 치료 시 종양 내에 직접 투여하게 된다.
2.2.3. 암 치료용 나노의약품 산업 현황
글로벌 나노의약품의 시장규모는 2018년 270억 달러로 2025년까지 492억 달러까지 성장할 것으로 예상되며, 현재 시장에 출시된 제품의 75%가 polymer, liposome, nanocrysta, inorganic nanoparticle 기반의 나노의약품으로 암을 타겟으로 하는 제품이 가장 많을 정도로 시장이 커졌다. 현재 임상 개발 중인 나노의약품도 oncology 분야가 75%를 차지하고 있다.
현재 개발중인 나노의약품은 신규물질을 개발하는 경우가 68% 기존 치료제인 Docetaxel, Paclitaxel Cisplatin의 새로운 제형을 개발중인 경우가 32%이다.
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그림2. 나노의약품 산업 동향정보
2.3. 현재 개발된 나노의약품의 한계와 앞으로의 연구방향
현재 나노입자를 이용한 다양한 약물전달체들이 개발되고 있는데, 임상에서 더욱 획기적이고 효과적인 치료법으로 나아가기 위해서는 몇 가지 해결해야 할 사항들이 있다.
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표2. 나노의약품의 제한점
원하는 부위로의 표적화 및 세포 내로 효과적으로 흡수되도록 시스템 개발을 해야 하고, 세포 내에서 효과적인 약물방출로 약물의 효율성을 높여야 하며, 가장 중요한 사항인 전달체 및 약물의 체내 독성 최소화 및 함유된 약물의 안정성을 유지하는 것이다. 이러한 요구사항들을 해결하기 위한 많은 연구가 진행되고 있으나 실제 전 임상 단계나 기초 학문에서 머무르는 경우가 많다. 임상 1상에서는 94%가 성공적인 결과를 얻지만 그 중 14%만이 3상에서 긍정적인 결과를 얻는다.
현재의 나노의학은 질병 중심의 접근이라기보다 제형 중심이라는 의견과 같이 많은 연구가 약물의 표적화 및 전달 연구에서 임상으로 전환되기가 어렵다는 뜻이다. 복잡한 암 조직의 환경 이해와 생물학적인 메커니즘과 암 조직의 상호작용을 더 연구하여 효과적인 약물전달의 발전을 도모해야한다.
FDA 승인을 받은 고분자 또는 단백질 기반 치료제의 장점은 높은 투여량으로 약물을 처리해도 단독 치료 대비 정상세포에 대한 독성이 낮아 유의미한 치료효과를 거두고 있다. 그러나 고분자를 도입한 나노의약품 중 BIND-014, CRLX101, NK105 등은 임상시험 결과 기대만큼 좋지 않아 임상시험이 중단된 사례도 있기 때문에 새로운 디자인 전략이 필요하다.
현재까지의 연구가 암 치료 분야의 급진적인 발전에 기여한만큼 체내,외에서의 정확한 구조 분석과 암 조직 환경과의 상호작용에 대한 체계적이고 정밀한 파악이 앞으로의 암 치료분야에서 연구로만 그치지 않고 실제 환자에게 사용할 수 있는 치료제를 개발하는데 도움이 될 것이다.
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