신약개발 연구동향
2022-02-13
org.kosen.entty.User@3d8576c1
이재현(jaelee122)
신약개발 연구동향
이재현, jaelee122@hanmail.net
산업기술진흥협회
Key Words
영문 키워드: Multidimensional medicine, genes, Multidimensional drug activity, Vector, Drug cocktail
한글 키워드, 다방면 의약, 유전자, 약물활성 다양성, 벡터, 약물의 칵테일
1. 서론 좀더 자세히
근래의 바이오 의약은 우리들이 생물학을 새롭게 이해하게 하여 창의적인 약품을 개발하게 한다. 차세대 오믹스, 시스템 생물학 및 딥 러닝, 전자-바이오 의학의 일종인 입는 장치들[1] 및 아래 그림 1에서 보듯이 장기 칩[2] (organ-on-chip)등의 기술은 생리학적 현상을 심층 있게 알 수 있게 하였다. 이들과 같은 기술은 우리들 질병들을 더 잘 알 수 있게 하여 결과적으로 신약개발에 도움을 주고 있다. 이러한 기술발전과 인간질병의 복잡성을 더 잘 이해하게 된 결과 이들을 기초과학에 이용하고 있다. 결과적으로 임상에 있어서 간단명료하고 증상에 기초한 치료제들을 개발하게 한다. 또한 이와 같은 기술로부터 얻은 넓고 창의적인 임상 지식은 더 많은 데이터 중심적이고 정량적인 약품을 개발하게 하고 있다.
이 논문에서는 넓은 스케일 및 다방면의 건강과 질병을 취급하여 다방면적 의학적 기획을 제안한다. 따라서 질병은 여러 면에서 정의되고 해당하는 적절한 약품에 의하여 동시에 치료된다. 이를 위하여 우선 신체를 개인의 현 생리적 상태에서 평가하여 적절한 약품의 활성을 유도한다. 또한 유전자/단백질/대사 네트워크 특성에 따라 치료제를 신체에 맞게 개인질병을 치료하고 약품의 활성을 유도한다. 자세하게는 인간 신체의 다양한 성질에 기초한 다 방면 신체양상으로 첫째 유전자 분야, 둘째 분자네트워크 분야, 셋째, 신체 항상성에 기초한 신체내부 환경 분야, 넷째 신체전체의 연결망으로 신경-면역-내분비 분야, 다섯째, 마이크로 환경 상호작용인 미생군 분야의 에 대해 논하려고 한다.
2. 질병의 정의와 치료의 재 고려
질병은 생리적 과정에서 항상성 균형이 깨지면서 발생한다[3]. 인식체계의 전환은 1960년대 유전자 코드의 해결과 유전자 회로의 발견으로 시작되었다. 이 돌파구로 어떻게 모든 생리과정이 유전자의 병리학적 활성관계와 연계되는 지를 보여주었다 [4,5]. 20세기에 들어 과학자들은 질병에서 유전자 기능과 이들의 역할을 목록화에 주력하였다. 시스템 생물학의 대두는 이 유전자의 괴변에 반기를 들고, 하나의 잘못된 유전자가 질병을 일으키기에는 부족 하다는 것을 발견하고 시스템에 근거한 치료체계를 수립하였다[6].
그림 1. Human-0n-a chip. 여러 다른 신체기관들을 하나의 칩에 그림. 유체흐름에 연관하여 소화에
의한 약물흡수 (위장 및 피부모델), 분포 (지방조직 모델), 대사 (간 모델) 및 분비 (신장 모델) (2-1)
3. 인간 신체의 다양한 양상
3.1. 유전자
우리들의 유전자와 염색체에 부호화 된 명령은 신체의 다양성 분야에서 가장 기초적인 유전자분야이다 이는 진행되는 과정과 일상 신체기능을 실천한다. 여기에서의 결함은 여러 진병타입을 가져온다. 즉, 유전된 멘델의질병, 다수 유전자에 의한 질병 및 여러 타입의 암들이다.
3.2. 분자네트워크
신체레벨의 유전자 간의 상호작용은 생리학적 특성과 특정한 병리학적 표현형을 부여한다. 우리들은 이러한 분자네트워크 분야에서 발생하는 특성을 다루려 한다. 시스템 생물학의 발전은 특정질병의 특정 분자네트워크에서 규정지었으며 이는 다시 시스템에 근거한 치료를 형성하였다[7].
3.3. 신체 내부환경
우리들의 신체는 주로 이온들의 수용액들과 화학적 대사산물들로 구성된다. 우리는 이 용액들을 일시적으로 또한 공간적으로 변화시키며, 우리 신체는 역동적으로 물질들을 교통 정리하여 필요한 부문으로 수송하고 선별적으로 화학물질들을 수송한다. 효소활성과 기능을 확실히 하기 위하여 계속적으로 생리적 변수들을 유지하는 것이 중요하다. 이 변수에서 이탈이 많은 병리학적으로 발생하면 결과적으로 도미노현상으로 기능장애가 발생한다.
3.4. 신경-면역-내분비
신경, 면역 및 내분비 (nervous, immune, endocrine, NIE) 시스템은 신체적 항상성을 변경하며 감시한다. NIE 시스템은 거시적 항상성 내의 변화를 감시하며 이의 정정을 시도한다. 자율신경 시스템은 신체기관 기능의 기반을 조절하여 이에 이상이 있을 경우 부정맥, 고혈압, 혹은 발열과 심각한 증상을 유발하여 결과적으로 모든 기관에 영형을 준다. 반면 내분비 성분은 신경신호 및 타 자극들을 통합하여 호르몬을 방출하고 신체전체의 상태를 조절한다. 면역시스템은 병균에 의한 숙주의 항상성을 방해한다. 과잉 면역활동은 자가면역 질병 및 염증증상을 불러오고 저 면역 활성은 계속적인 병균의 침입을 허용한다.
3.5 미생군 (microbiota)
신체의 세포들은 공생 박테리아의 수에 비하여 10:1로 열세이다[8]. 이 박테리아들은 신체의 미생군을 이룬다. 이 공생균들은 숙주세포들과 연락을 하며 정상적인 신체 기능에 참여한다. 예를 들면 공생박테리아들은 대사산물들을 생산하여 숙주 리간드 GPCR 신호를 묘사하고 숙주의 면역을 조절한다
4. 약물활성 다변성
약리학에서 약물들은 ‘마술총알’과 같이 표적에 특정적으로 그리고 결합력을 가지고 작용한다. 그러나 실제로는 약물의 활성양상은 다양하다. 이 다변성을 설명하고자, 아래 그림2[9] 에서와 같이 표적, 투약방식, 혹은 환자 양상을 문장의 ‘주어’, ‘설명문’ 그리고 ‘수식어’로 각각 설명할 수 있다.
그림 2. 약물의 디양성: 약물활성을 ‘표적, 투약방식, 환자’등 여러 방향으로 표시한다. 표적방식은 여러 약물의 표 표적에 관한 것이고, 투약은 약물활성의 결과를 나타내며, 환자양상은 각 환자와 약물이 상호작용으로 여러 효과를 나타낸다.
표적양상: 표적 방식은 문장의 주어에 해당하여 약물이 어디에 작용하는 가를 설명하고 이는 분자표적, 다수표적 및 병균양상을 나타낸다.
투약양상: 투약방식은 약물 표적화의 결과를 나타낸다 이는 증상-완화, 보호, 대치, 활성-조절 및 진화 양상을 보여준다.
환자양상: 환자양상은 약물효과와 활성을 환자-특정 변수로 묘사한다. 이 요인을 고려하는 것이 중요한데 이는 개인의 정밀 치료의 경로를 알기 위함이다.
5. 질병의 수학적 벡터 성질 및 다양한 신체에 관여 성
다 요인성 및 단일유전자 질병 중에서 하나만 변화해도 다른 쪽에서 번화를 보상하려 한다. 따라서 한 질병의 특성은 아래 그림3에서 보듯이 신체전제가 관여하는 다방면 벡터에 해당한다고 할 수 있다. 실제로 신체의 다양성에서의 집중적인 이탈로 초래하는 질병의 벡터 성격은 물리학에서 ‘시간 화살’이라고 표현할 수 있다[10]. 이는 질병들이 시간경과에 따라 특정적 방향으로 진행한다. 더구나 이들 벡터들은 세기 [변화의 심도] 및 방향 [질병을 바꾸거나 혹은 회귀상태]을 갖는다. 예를 들면 조현병의 경우 분자네트워크 및 유전자의 변화는 심각한 증상을 나타내지만 이례적인 정신병 약제는 활성을 조절내지는 고칠 수 있다.
그림 3. 신체전체의 협조는 각 부분의 편향을 나타내고 종합하여 각 환자에 특정적인 ‘벡터 성향’을 나타낸다. 이 벡터성향은 건강한 사람에서는 나타나지 않으며 신체전체는 조화롭게 협조한다
6. 설계에 의한 다양한 약물의 칵테일 조제
벡터성향은 고도의 다양성 치료를 필요로 하며 따라서 약물사용의 다양성이 고려되어야 한다는 사실이 위 사실과 연계된다. 이 넓어진 다양성과 함께한 약물 칵테일은 ‘디자인에 의한 다양한 약물 칵테일’ (manifold drug cocktails by design, M-CODE) 이라 한다. 그림 4에서 보이듯이 환자 약물활성 수정 및 각 환자의 편향적 벡터위치에 따라 M-CODE 투약은 각 환자에 따라 조제한다.
그림4. 학환자에 따른 맞춤형 치료 투약
이 일은 환자치료를 위해 다음과 같이 조제하여 이루어진다: 즉, (i) 치료제 우선, (II) 적절한 약량 평가, (iii) 투여 시기이다.
시스템 생물학 알고리즘 및 기계학습 방법으로 개인 맞춤약물 개발이 시작되었다{11}. 이 알고리즘의 일부는 다수-오믹 데이터를 종합하여 강력한 치료치를 가지는 분자표적을 설계한다. 추가하여 컴퓨터 모델은 약물구조, 약물 표현형, 및 오믹 신호를 종합하여 부작용을 예측한다. AI 및 약물 종합네트워크는 약물의 상호작용을 개척하는 좋은 도구이다[12]. 아울러 개인 맞춤 약량을 조제하는 데 중요한 약물 대사효소의 특정 변화를 조사함으로서 환자가 일정약물을 대사 하는 능력을 예측할 수 있다{13}.
References
1. Piwek, D.A. Ellis, S. Andrews, A. Joinson, The rise of consumer health wearables: promises and barriers,
PLoS Med 13 (2) (2016) e1001953
2. K.H. Benam, S. Gilchrist, A. Kleensang, A.B. Satz, C. Willett, Q. Zhang, Exploring new technologies in biomedical research, Drug Discov Today 24 (6) (2019) 1242？1247
2-1, https://www. Tissuse.com/en/(TssUse Gmbh)
3. W.B. Cannon, Organization for physiological homeostasis, Physiol Rev. 9 (3) (1929) 399？431.
4. F. Jacob, J. Monod, Genetic regulatory mechanisms in
the synthesis of proteins, J Mol Biol. 3 (3) (1961) 318？ 356.
5. E. Jorgenson, J.S. Witte, A gene-centric approach to genome-wide association studies, Nat Rev Genet. 7 (11) (2006) 885？891
6. K.-I. Goh, M.E. Cusick, D. Valle, B. Childs, M. Vidal, A.-L. Barabasi, The human disease network, Proc Natl Acad
Sci USA 104 (21) (2007) 8685？8690.
7. H. Carter, M. Hofree, T. Ideker, Genotype to phenotype via network analysis, Curr Opin Genet Dev. 23 (6) (2013) 611？621.
8. R. Sender, S. Fuchs, R. Milo, Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host
cells in humans, Cell. 164 (3) (2016) 337？340.
9. Choong Yong Ung, Taylor M. Weiskittel, Cristina Correia, Scott H. Kaufmann, Hu Li, Drug Discovery Today d Volume 27, Number 1 d January 2022
10.. I. Prigogine, Time, structure, and fluctuation, Science. 201 (4358) (1978) 777？785.
11. J. Chen, M. Alvarez, F. Talos, H. Dhruv, G. Rieckhof, A. Iyer, K. Diefes, K. Aldape, M. Berens, M. Shen, A.
Califano, Identification of causal genetic drivers of human disease through systems-level analysis of
regulatory networks, Cell. 159 (2) (2014) 402？414.
12. C. Yan, G. Duan, Y. Pan, F.X. Wu, J. Wang, DDIGIP: Predicting drug-drug interactions based on Gaussian
interaction profile kernels, BMC Bioinformatics. 20 (Suppl 15) (2019) 538.
13. J. Kirchmair, A.H. Goller, D. Lang, J. Kunze, B. Testa, I.D. Wilson, R.C. Glen, G. Schneider, Predicting drug
metabolism: experiment and/or computation?, Nat Rev Drug Discov 14 (6) (2015) 387？404.
이재현, jaelee122@hanmail.net
산업기술진흥협회
Key Words
영문 키워드: Multidimensional medicine, genes, Multidimensional drug activity, Vector, Drug cocktail
한글 키워드, 다방면 의약, 유전자, 약물활성 다양성, 벡터, 약물의 칵테일
1. 서론 좀더 자세히
근래의 바이오 의약은 우리들이 생물학을 새롭게 이해하게 하여 창의적인 약품을 개발하게 한다. 차세대 오믹스, 시스템 생물학 및 딥 러닝, 전자-바이오 의학의 일종인 입는 장치들[1] 및 아래 그림 1에서 보듯이 장기 칩[2] (organ-on-chip)등의 기술은 생리학적 현상을 심층 있게 알 수 있게 하였다. 이들과 같은 기술은 우리들 질병들을 더 잘 알 수 있게 하여 결과적으로 신약개발에 도움을 주고 있다. 이러한 기술발전과 인간질병의 복잡성을 더 잘 이해하게 된 결과 이들을 기초과학에 이용하고 있다. 결과적으로 임상에 있어서 간단명료하고 증상에 기초한 치료제들을 개발하게 한다. 또한 이와 같은 기술로부터 얻은 넓고 창의적인 임상 지식은 더 많은 데이터 중심적이고 정량적인 약품을 개발하게 하고 있다.
이 논문에서는 넓은 스케일 및 다방면의 건강과 질병을 취급하여 다방면적 의학적 기획을 제안한다. 따라서 질병은 여러 면에서 정의되고 해당하는 적절한 약품에 의하여 동시에 치료된다. 이를 위하여 우선 신체를 개인의 현 생리적 상태에서 평가하여 적절한 약품의 활성을 유도한다. 또한 유전자/단백질/대사 네트워크 특성에 따라 치료제를 신체에 맞게 개인질병을 치료하고 약품의 활성을 유도한다. 자세하게는 인간 신체의 다양한 성질에 기초한 다 방면 신체양상으로 첫째 유전자 분야, 둘째 분자네트워크 분야, 셋째, 신체 항상성에 기초한 신체내부 환경 분야, 넷째 신체전체의 연결망으로 신경-면역-내분비 분야, 다섯째, 마이크로 환경 상호작용인 미생군 분야의 에 대해 논하려고 한다.
2. 질병의 정의와 치료의 재 고려
질병은 생리적 과정에서 항상성 균형이 깨지면서 발생한다[3]. 인식체계의 전환은 1960년대 유전자 코드의 해결과 유전자 회로의 발견으로 시작되었다. 이 돌파구로 어떻게 모든 생리과정이 유전자의 병리학적 활성관계와 연계되는 지를 보여주었다 [4,5]. 20세기에 들어 과학자들은 질병에서 유전자 기능과 이들의 역할을 목록화에 주력하였다. 시스템 생물학의 대두는 이 유전자의 괴변에 반기를 들고, 하나의 잘못된 유전자가 질병을 일으키기에는 부족 하다는 것을 발견하고 시스템에 근거한 치료체계를 수립하였다[6].
그림 1. Human-0n-a chip. 여러 다른 신체기관들을 하나의 칩에 그림. 유체흐름에 연관하여 소화에
의한 약물흡수 (위장 및 피부모델), 분포 (지방조직 모델), 대사 (간 모델) 및 분비 (신장 모델) (2-1)
3. 인간 신체의 다양한 양상
3.1. 유전자
우리들의 유전자와 염색체에 부호화 된 명령은 신체의 다양성 분야에서 가장 기초적인 유전자분야이다 이는 진행되는 과정과 일상 신체기능을 실천한다. 여기에서의 결함은 여러 진병타입을 가져온다. 즉, 유전된 멘델의질병, 다수 유전자에 의한 질병 및 여러 타입의 암들이다.
3.2. 분자네트워크
신체레벨의 유전자 간의 상호작용은 생리학적 특성과 특정한 병리학적 표현형을 부여한다. 우리들은 이러한 분자네트워크 분야에서 발생하는 특성을 다루려 한다. 시스템 생물학의 발전은 특정질병의 특정 분자네트워크에서 규정지었으며 이는 다시 시스템에 근거한 치료를 형성하였다[7].
3.3. 신체 내부환경
우리들의 신체는 주로 이온들의 수용액들과 화학적 대사산물들로 구성된다. 우리는 이 용액들을 일시적으로 또한 공간적으로 변화시키며, 우리 신체는 역동적으로 물질들을 교통 정리하여 필요한 부문으로 수송하고 선별적으로 화학물질들을 수송한다. 효소활성과 기능을 확실히 하기 위하여 계속적으로 생리적 변수들을 유지하는 것이 중요하다. 이 변수에서 이탈이 많은 병리학적으로 발생하면 결과적으로 도미노현상으로 기능장애가 발생한다.
3.4. 신경-면역-내분비
신경, 면역 및 내분비 (nervous, immune, endocrine, NIE) 시스템은 신체적 항상성을 변경하며 감시한다. NIE 시스템은 거시적 항상성 내의 변화를 감시하며 이의 정정을 시도한다. 자율신경 시스템은 신체기관 기능의 기반을 조절하여 이에 이상이 있을 경우 부정맥, 고혈압, 혹은 발열과 심각한 증상을 유발하여 결과적으로 모든 기관에 영형을 준다. 반면 내분비 성분은 신경신호 및 타 자극들을 통합하여 호르몬을 방출하고 신체전체의 상태를 조절한다. 면역시스템은 병균에 의한 숙주의 항상성을 방해한다. 과잉 면역활동은 자가면역 질병 및 염증증상을 불러오고 저 면역 활성은 계속적인 병균의 침입을 허용한다.
3.5 미생군 (microbiota)
신체의 세포들은 공생 박테리아의 수에 비하여 10:1로 열세이다[8]. 이 박테리아들은 신체의 미생군을 이룬다. 이 공생균들은 숙주세포들과 연락을 하며 정상적인 신체 기능에 참여한다. 예를 들면 공생박테리아들은 대사산물들을 생산하여 숙주 리간드 GPCR 신호를 묘사하고 숙주의 면역을 조절한다
4. 약물활성 다변성
약리학에서 약물들은 ‘마술총알’과 같이 표적에 특정적으로 그리고 결합력을 가지고 작용한다. 그러나 실제로는 약물의 활성양상은 다양하다. 이 다변성을 설명하고자, 아래 그림2[9] 에서와 같이 표적, 투약방식, 혹은 환자 양상을 문장의 ‘주어’, ‘설명문’ 그리고 ‘수식어’로 각각 설명할 수 있다.
그림 2. 약물의 디양성: 약물활성을 ‘표적, 투약방식, 환자’등 여러 방향으로 표시한다. 표적방식은 여러 약물의 표 표적에 관한 것이고, 투약은 약물활성의 결과를 나타내며, 환자양상은 각 환자와 약물이 상호작용으로 여러 효과를 나타낸다.
표적양상: 표적 방식은 문장의 주어에 해당하여 약물이 어디에 작용하는 가를 설명하고 이는 분자표적, 다수표적 및 병균양상을 나타낸다.
투약양상: 투약방식은 약물 표적화의 결과를 나타낸다 이는 증상-완화, 보호, 대치, 활성-조절 및 진화 양상을 보여준다.
환자양상: 환자양상은 약물효과와 활성을 환자-특정 변수로 묘사한다. 이 요인을 고려하는 것이 중요한데 이는 개인의 정밀 치료의 경로를 알기 위함이다.
5. 질병의 수학적 벡터 성질 및 다양한 신체에 관여 성
다 요인성 및 단일유전자 질병 중에서 하나만 변화해도 다른 쪽에서 번화를 보상하려 한다. 따라서 한 질병의 특성은 아래 그림3에서 보듯이 신체전제가 관여하는 다방면 벡터에 해당한다고 할 수 있다. 실제로 신체의 다양성에서의 집중적인 이탈로 초래하는 질병의 벡터 성격은 물리학에서 ‘시간 화살’이라고 표현할 수 있다[10]. 이는 질병들이 시간경과에 따라 특정적 방향으로 진행한다. 더구나 이들 벡터들은 세기 [변화의 심도] 및 방향 [질병을 바꾸거나 혹은 회귀상태]을 갖는다. 예를 들면 조현병의 경우 분자네트워크 및 유전자의 변화는 심각한 증상을 나타내지만 이례적인 정신병 약제는 활성을 조절내지는 고칠 수 있다.
그림 3. 신체전체의 협조는 각 부분의 편향을 나타내고 종합하여 각 환자에 특정적인 ‘벡터 성향’을 나타낸다. 이 벡터성향은 건강한 사람에서는 나타나지 않으며 신체전체는 조화롭게 협조한다
6. 설계에 의한 다양한 약물의 칵테일 조제
벡터성향은 고도의 다양성 치료를 필요로 하며 따라서 약물사용의 다양성이 고려되어야 한다는 사실이 위 사실과 연계된다. 이 넓어진 다양성과 함께한 약물 칵테일은 ‘디자인에 의한 다양한 약물 칵테일’ (manifold drug cocktails by design, M-CODE) 이라 한다. 그림 4에서 보이듯이 환자 약물활성 수정 및 각 환자의 편향적 벡터위치에 따라 M-CODE 투약은 각 환자에 따라 조제한다.
그림4. 학환자에 따른 맞춤형 치료 투약
이 일은 환자치료를 위해 다음과 같이 조제하여 이루어진다: 즉, (i) 치료제 우선, (II) 적절한 약량 평가, (iii) 투여 시기이다.
시스템 생물학 알고리즘 및 기계학습 방법으로 개인 맞춤약물 개발이 시작되었다{11}. 이 알고리즘의 일부는 다수-오믹 데이터를 종합하여 강력한 치료치를 가지는 분자표적을 설계한다. 추가하여 컴퓨터 모델은 약물구조, 약물 표현형, 및 오믹 신호를 종합하여 부작용을 예측한다. AI 및 약물 종합네트워크는 약물의 상호작용을 개척하는 좋은 도구이다[12]. 아울러 개인 맞춤 약량을 조제하는 데 중요한 약물 대사효소의 특정 변화를 조사함으로서 환자가 일정약물을 대사 하는 능력을 예측할 수 있다{13}.
References
1. Piwek, D.A. Ellis, S. Andrews, A. Joinson, The rise of consumer health wearables: promises and barriers,
PLoS Med 13 (2) (2016) e1001953
2. K.H. Benam, S. Gilchrist, A. Kleensang, A.B. Satz, C. Willett, Q. Zhang, Exploring new technologies in biomedical research, Drug Discov Today 24 (6) (2019) 1242？1247
2-1, https://www. Tissuse.com/en/(TssUse Gmbh)
3. W.B. Cannon, Organization for physiological homeostasis, Physiol Rev. 9 (3) (1929) 399？431.
4. F. Jacob, J. Monod, Genetic regulatory mechanisms in
the synthesis of proteins, J Mol Biol. 3 (3) (1961) 318？ 356.
5. E. Jorgenson, J.S. Witte, A gene-centric approach to genome-wide association studies, Nat Rev Genet. 7 (11) (2006) 885？891
6. K.-I. Goh, M.E. Cusick, D. Valle, B. Childs, M. Vidal, A.-L. Barabasi, The human disease network, Proc Natl Acad
Sci USA 104 (21) (2007) 8685？8690.
7. H. Carter, M. Hofree, T. Ideker, Genotype to phenotype via network analysis, Curr Opin Genet Dev. 23 (6) (2013) 611？621.
8. R. Sender, S. Fuchs, R. Milo, Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host
cells in humans, Cell. 164 (3) (2016) 337？340.
9. Choong Yong Ung, Taylor M. Weiskittel, Cristina Correia, Scott H. Kaufmann, Hu Li, Drug Discovery Today d Volume 27, Number 1 d January 2022
10.. I. Prigogine, Time, structure, and fluctuation, Science. 201 (4358) (1978) 777？785.
11. J. Chen, M. Alvarez, F. Talos, H. Dhruv, G. Rieckhof, A. Iyer, K. Diefes, K. Aldape, M. Berens, M. Shen, A.
Califano, Identification of causal genetic drivers of human disease through systems-level analysis of
regulatory networks, Cell. 159 (2) (2014) 402？414.
12. C. Yan, G. Duan, Y. Pan, F.X. Wu, J. Wang, DDIGIP: Predicting drug-drug interactions based on Gaussian
interaction profile kernels, BMC Bioinformatics. 20 (Suppl 15) (2019) 538.
13. J. Kirchmair, A.H. Goller, D. Lang, J. Kunze, B. Testa, I.D. Wilson, R.C. Glen, G. Schneider, Predicting drug
metabolism: experiment and/or computation?, Nat Rev Drug Discov 14 (6) (2015) 387？404.