| 연구소개 |
| 본 분자의약화학 연구실은 분자작용점에 작용하는 선도물질의 검색 및 계, 구조기반 최적화를 통하여 신약후보물질의 도출을 목표로 연구를 수행하고 있다 또한, 확보된 다양한 신규골격의 유도체를 세포수준에서의 기전연구를 통하여 작용기전을 검증하는 동시에, 신규작용점을 도출하여 새로운 질병영역으로 응용하여 화학 리간드를 통한 새로운 분자 작용기전을 이해하기 위한 연구를 수행하고 있다. |
| * 연구내용 |
| TNF-alpha converting enzyme에 작용하는 천연 리간드 Gelastatin의 분자상호작용을 분석하여 [Figure 1]의 우측의 새로운 골격의 선도물질을 도출하였다. 신규유도체를 효소-세포 활성을 확인하여 천연리간드의 문제점인 화학적/생리적불안정을 극복하는 동시에 다양한 동물시험계에서 평가하여 후보물질인 KBH-A402를 도출하였다. |
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| [Figure 1.] Analysis of binding mode of gelastatin with TACE and design of new scaffold based on molecular design |
| 천연리간드의 의약화학적인 분자설계 기술을 응용한 제3의 모핵을 설계하여 확보한 후, 유도체들의 항염증 활성에 대한 분자작용점 연구를 세포수준에서 수행하여 작용하는 타겟이 Histone deacetylase (HDAC)임을 확인하여, 구조를 기반으로 하여 최적화를 통하여 항암제를 개발하고 있다. |
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| [Figure 2.] Histone deacetylase (HDAC) structure |
| HDAC 저해제의 연구는 주로 항암활성에 치우쳐 있으나, 현재까지 매우 다양한 생리/약리활성이 보고 되고 있다. [Figure 3]. 본 연구팀의 KBH-H59은 동물실험에서 임상개발 중인 SAHA에 비해 좋은 종양억제 효과가 발견되었고,현재 2세대 유도체에 대한 평가가 진행 중이다. 또한 현재까지 확보된 300여종의 HDAC 저해제 라이브러리를 이용하여 종양세포에서 억제되어 있는 항종양 유전자를 epi-genetic expression을 통하여 규명하는 작업도 진행 중이다.더욱이 이들 저해제이 나타내는 강력한 항염증 효과의 기전을 규명하기 위하여, 분자수준의 연구를 화학생물적인 수단을 이용하여 수행하고 있다. |
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[Figure 3.] Rationale of HDAC inhibitors for various therapeutic uses |