- 중점연구분야
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핵수용체 (nuclear receptor: NR)는 특정 DNA 염기서열에 부착한 후, 호르몬에 의해 활성화되어 세포의 증식, 분화 및 동물 생리작용을 조절하는 주요 전사 조절자 (transcription factor: TF)이다. 이러한 NR의 기능에는 이를 조절하는 다른 매개 단백질의 작용이 필요한데, 최근에 이에 관련된 다양한 종류와 형태의 전사촉진매개 단백질 및 그 복합체 (transcriptional coactivator complex)들이 발견되고있다. 이들은 일반적으로 nucleosome 구조를 변형하거나 직접 전사기구의 활성을 높여서 NR이 부착된 target 유전자의 전사활성화를 이룬다고 알려져 있다. 흥미롭게도, 대부분의 coactivator 단백질은 多단백 복합체의 형태 하에서, NR의 작용뿐만 아니라 다른 TF들의 전사조절기능도 같이 매개할 수 있음이 밝혀져 있다.
본 연구실에서는 전사인자와 다양한 전사조절자 사이의 결합 및 상호작용을 분자수준에서 이해함으로써 조절기작을 연구하는데 목표를 두고 있다.이를 위해 본 실험실에서는 유전학적 조작이 간편한 효모를 이용하여 두 단백질 사이의 결합을 선택적으로 방해하는 특정 돌연변이를 탐색하는 새로운 system을 개발하였다. 이 시스템을 통해, 전사인자들과의 상호작용(결합능력)이 없어진 다양한 종류의 돌연변이 coactivator들 및 corepressor들을 동정하였고 이를 이용하여 NR의 작용에 있어 이들 coregulator들의 상호작용이 가지는 의미와 중요성을 확인하고 있다.
최근에 본 연구실에서는 항암제의 표적으로 대두있는 제2형 탈아세틸화 효소 (class IIa HDAC)의 활성을 특이적으로 저해하기 위한 원천기술을 확보 하기위한 연구에 매진하고 있다. 즉 기존의 1세대 HDAC 저해제가 표적으로 삼았던 효소활성부위가 아닌 class IIa HDAC에 특이적으로 존재하는 SMRT-RD3의 결합부위를 HDAC 저해제의 새로운 분자표적 으로 이용하고자 한다.
먼저, 새로운 분자표적을 탐색하기 위해서, SMRT-RD3와 class IIa HDAC 사이의 직접결합에 요구되는 분자요인 을 “OPTHiS" 탐색법과 분자모델링 및 단백질 결정학을 이용하여 규명하고자 한다.
둘째, 이들 정보를 이용하여 SMRT-RD3와 class IIa HDACs 사이의 결합을 선택적으로 방해하는 peptide inhibitor 를 설계한다.
셋째, 이 peptide inhibitor를 class IIa 특이적인 HDACi로 이용하여, class IIa HDAC이 관여하는 다양한 생물학적 시스템에서 세포내 기능에 미치는 영향을 분석하고, 이를 통하여 이 리드 화합물이 차세대 HDACi로서 항암치료제 등으로 개발이 가능한지 를 검증하고자 한다.
국가
대한민국
소속기관
전남대학교 (학교)
연락처
책임자
이영철 yclee@chonnam.ac.kr