KOSEN 한인과학기술자네트워크

인제대학교 의과대학 약물유전체연구센터는 약리학교실을 모체로 하여 2003년 1월에 인제대학교 부설기관으로 설립되었습니다. 약물유전체연구센터는 약물유전체 전문연구기관으로 이 분야 국내 연구를 선도하고 있으며, 보건복지부 약물유전체연구사업단 연구사업 유치를 통해 대학의 지원을 받아 약물유전체학 연구에 필요한 연구 시설을 갖추고 있습니다. 여기에서는 약물대사효소, 약물수송단백, 항암제, 혈당저하제, 중추신경계 약물 등에 대한 약물유전체 연구와 이를 이용한 맞춤약물치료기술 개발에 주력하고 있으며, 특히 약물대사효소 및 수송단백 유전체 연구는 상당수준의 기술력을 갖추고 있습니다. 본 센터의 주 연구영역은 약물유전체 및 맞춤약물요법, 약물대사/상호작용, 약물수송체, 임상약동/약력학 및 집단약동학, 임상독성학 관련연구를 수행하고 있으며, 그 외에 보유하고 있는 임상약리학적 지식과 기술을 활용하여 신약개발을 위한 임상시험과 Therapeutic Drug Monitoring (TDM) 및 적정약물용법 조정 서비스를 부산백병원 임상약리학과와 공동 수행하고 있습니다. 연구목표 - 한국인의 약물유전체 특성 및 약물반응에 영향을 미치는 후천적 요인 규명 - 맞춤약물요법의 임상적용을 위한 약물유전체 데이터베이스 및 관련기술 구축 - 약물유전체 연구결과를 이용한 맞춤약물치료기술 개발 조직도 연구역량 인제대학교 의과대학 약물유전체연구센터가 주도적으로 참여하는 연구사업 및 세부센터가 개개인의 약물반응의 다양성과 맞춤약물 치료기술 개발을 목표로 유기적이고 통합적인 연구를 수행하고 있습니다. 주요 연구성과로는 다수의 SCI 논문발표, 특허 등록 및 등록된 특허의 관련기업으로의 기술 이전 등으로 국내 최고의 연구역량을 구축하고 있습니다. - 국가지정연구실 사업 (2003년 과학기술부 선정) ？ ？？ ？약물반응의 다양성과 관련있는 유전적 요인 및 후천적 요인에 대한 한국인 데이터베이스 구축과 개인 환자에서의 약물반응 예측 모델 개발 - 약물대사유전체중점연구센터 (2003년 보건복지부 약물유전체연구사업단 내 중점연구센터 선정) ？ ？？ ？약물동태의 개인차의 가장 중요한 요인인 약물대사효소 소개 및 수송체의 유전체 연구를 통해 개인별 약물요법 최적화 및 신약 개발에 부여 - 지역임상시험센터 (2004년 보건복지부 임상시험센터 선정) ？ ？？ ？맞춤약물요법의 임상적용을 위한 임상시험기반기술 개발 유용성 검증 - 맞춤치료를 위한 생체지표연구센터 (2007년 과학기술부 기초의과학연구센터 선정) ？ ？？ ？모델 약물군의 체내동태, 효능 및 이상반응을 예측하기 위해 생체지표 발굴 및 검증을 통한 생체지표 기반의 맞춤치료 예측 알고리즘 개발 연구공간 및 시설 구성: 분자유전학실, 세포생물학실, 세포배양실, 단백질체학실, 의생명정보학실, 약물대사/분석실, 공동기기실, 임상시험실 등 별도의 연구공간에 약 300점의 연구 장비 보유 주요 핵심 보유 기술 약물유전체 및 맞춤약물요법 - 고속유전자변이 탐색 및 검색, in vitro 및 인체 in vivo 기능변이 평가 기술, 약물유전체 데이터베이스 구축, 약물대사효소 유전형 진단기술 신약개발 및 의약품 제품화 관련 기술 - 초기 고속 약물대사/상호작용 평가기술, 약물농도 분석 및 약동학, 임상약동/약력학, 1상 임상시험 및 안전성 유효성 평가를 위한 임상시험 제반 관련 기술 신약후보물질 탐색 기술 - 화학유전체를 이용한 선도물질 고속탐색기술 연구분야 약물유전체학이란? 사람의 유전자는 인종에 관계없이 모든 개인에서 99.9%가 동일하며 오직 0.1%만 개체간에 차이가 있으며, 이 0.1%의 유전자 차이가 사람의 특성이나 외모의 상당부분을 결정한다고 알려져 있다. 피부색, 대머리, 털색, 키 등의 외모나 당뇨, 치매, 암 등의 질병 등 여러 가지 특성들이 개인에 따라 유전정보가 다르기 때문에 다양하게 나타나는 현상들이다. 병원에서 처방하는 약물에 대한 반응도 개인에 따라 천차만별로 나타날 수 있으며 유전적 요인에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 치료목적으로 투여한 약물이 바람직한 방향으로 원하는 치료효과를 나타낼 수도 있지만, 예기치 않은 약물부작용을 나타내거나 치료효과가 나타나지 않을 수도 있다. 이와 같은 약물 반응의 다양성을 결정하는 유전자들을 찾아내어 개인에 따라 유전자들이 어떻게 다른지, 약물반응이 얼마나 달라지는 가를 연구하는 학문이 약물유전체학이다. 약물유전체학 연구는 가까운 미래에 환자의 유전자 정보만 알더라도 어떤 종류의 약물을, 어느 용량으로, 누구에게, 언제 복용해야 하는지 예측할 수 있는 ‘맞춤약물치료’의 시대를 구현하는 하나의 핵심 기술이 될 것으로 기대되고 있다. 의사가 처방한 약물들이 모든 환자들에게 항상 효과적인 것은 아니다: 약물의 효과는 개개인 환자별로 현저한 차이를 보인다. 정상적으로 의사의 진단과 처방을 받아 제대로 약물을 복용한 환자들 중에서도 생명을 위협하는 정도의 심각한 약물이상반응 (주. 약물부작용을 이러한 용어로 표기 함)이 종종 발생하며, 그 빈도도 우리가 예상하는 것보다 상당히 높은 것으로 알려져 있다. 영국에서 발간되는 세계적인 의학잡지 British Medical Journal 최근호에 의하면, 약물이상반응으로 인한 사망 중 의사의 처방 혹은 조제과정 잘못으로 인한 것은 전체의 11% 이내이며, 대부분의 경우는 정상적인 약물처방에 따라 제대로 약물을 복용한 환자에서 발생하는 예상치 않은 약물부작용에 기인한다고 한다. 또한 미국 의사협회의 조사에 따르면, 처방된 약물을 정상적으로 복용한 미국인 환자 중 매년 200만 명 이상이 심각한 약물이상반응을 경험하고 있으며, 매년 10만 명 이상의 환자가 약물이상반응으로 인해 사망하고, 이로 인한 경제적 손실이 1800억 달러에 달하는 것으로 추산된다는 보고도 있다. 이러한 여러 보고들은 약물의 오남용이 아닌 정상적인 약물요법 요법에서도 일부 환자에서는 예상치 않았던 약물이상반응이 발생할 수 있음을 보여준다. 약물이상반응이 아니더라도 약물의 치료효과는 환자에 따라 다양하게 나타날 수 있다. 항우울증 치료제, 당뇨병 치료제, 항암제, 항간질제, 진통제 등 주요한 질병들에 사용되는 약물들의 치료효과는 약물의 종류에 따라 매우 다양하다는 것이 잘 알려져 있다. 보고 들에 따르면, 실제로 동일한 약물치료 후에 원하는 치료효과를 얻는 경우가 가장 낮은 항암제에서 상당히 높다고 하는 진통제의 경우에 이르기 까지 어떤 특정 환자군에서는 치료효과가 나타나지 않게 되어 치료약물에 따라 개인별로 반응율이 20-80%수준으로 매우 불규칙하다. 그러면, 이와 같이 개인별로 약물반응이 차이를 보이는 또 다른 이유들은 무엇이 있을까? 이미 수십년전부터, 동일한 양의 약물을 투여 후 약물반응 (치료효과, 약물이상반응 발생)이 개인마다 현저한 차이를 보인다는 것은 이미 의료 분야의 전문가는 물론 일반인들도 잘 알고 있는 사실로, 이러한 것은 최적의 개인별 약물치료를 추구하는 임상약리학 이라는 학문분야의 일종의 "dogma" 라고 할 수 있다. 지금까지는 약물반응의 개인차를 단순히성별/체중의 차이 혹은 일반인들이 단순하게 이야기 하는 소위 "체질"의 차이로 설명되어 왔다. 혹시 환자들이 병원을 방문하게 되면 반드시 측정 하거나 혹은 물어보는 정보가 환자의 연령, 체중, 과거 약물부작용 여부, 현재 다른 질병으로 인해 투여 받고 있는 다른 약물이 있는지 하는 질문과 신장기능 및 간기능을 평가하기 위한 검사 등을 수행하는 것을 경험하였을 것이다. 이와 같이 환자의 연령, 성별, 체중, 신장기능 장애 혹은 간기능 장애, 병용 투여되는 약물들과의 약물상호작용 등과 같은 병태생리학적 요인들에 대한 정보는 이들 환자에서 약물용법을 결정할 때 중요한 근거가 되는 정보들이다. 예를 들면, 노인 혹은 간기능 장애가 있는 환자에서 해당 약물의 용량을 감소시키고 약물 투여 간격을 연장 하여야 할 필요가 있는 환자에 해당 하는지, 혹은 약물대사 유도 상호작용 등을 고려하여 약물의 용량을 2배 정도 많이 투여하여야 할 필요가 있는지 등에 대해서 등을 결정하기 위한 정보로 활용되는 것이 일반적이다. 특히, 최근에는 개개인의 약물반응에 대한 광대한 정보 구축기술이 발달되고 약물반응을 예측하기 위한 여러 가지 생체지표로서 유전자 변이 및 환자의 병태생리적 특성들에 대한 상관성 연구가 활발해지고, 더불어 분자 및 세포생물학, 약물유전체학 등의 발달에 힘입어 약물반응의 개인차를 다각적으로 분석할 수 있게 됨에 따라 개개인 환자별로 약물반응 예측 이 부분적으로나마 가능한 시대에 이르게 되었다. 따라서 일부 의료기관에서는 특정 약물치료 영역에서 개인의 유전형에 따라 약물요법을 결정하는 소위 "개인별 맞춤약물요법"을 이미 시도하고 있다.

개인에 따라 유전자 변이는 다양하게 나타나고, 변이유전자는 약물치료효과를 결정하는 주요한 요인이 될 수 있다. 인간의 유전자가 개인에 따라 다르다는 것을 확인한 가장 획기적인 연구는 인간유전체사업 (Human Genome Project, HGP)이다. HGP는 1990년 미국 국립보건원이 참여하는 다국가 대형 과제로 출범하였으며, 애당초 2005년을 과제종료시점으로 예상하였으나 2003년 4월 조기 완성되었다. HGP를 통해 인간의 유전자 전체(유전체)의 구조가 밝혀졌으며, 개인에 따라 유전체가 다르다는 것을 확인하기에 이르렀다. 이 후 본격적으로 주요 인종에서 유전자 다양성 지도의 완성을 목표로 HapMap 프로젝트가 개시되어 오늘에 이르고 있다. 인간유전체에서 발견되는 유전자 변이는 HapMap 초기인 2001년에는 그 숫자가 140만개 정도였으나 2004년에 이르러서는 970만개로 증가하였고 현재도 계속 증가하고 있다. 개인에 따라 다르게 나타나는 유전정보의 차이 (=유전자 변이)는 인구집단에서 발견되는 빈도에 따라 매우 희귀한 유전자 돌연변이(mutation)나 유전적 다형성(polymorphisms)의 형태로 구분된다. 유전적 다형성은 유전자 변이가 인구집단에서 적어도 1% 이상의 빈도를 보일 경우를 지칭하며 1%보다 더 낮은 빈도로 발견되는 유전자 변이는 돌연변이로 통칭된다. 의학적으로 중요한 돌연변이는 낭섬유증 (cystic fibrosis), 혈우병 (hemophillia), 헌팅턴병 (Huntington's disease) 같은 선천성 질환을 일으키는 예를 들 수 있으며, 유전적 다형성은 치명적인 질환과 관련된 것은 없다고 하더라도 약물반응에 관련된 유전자들에서 자주 발견되고 있다. 유전적 다형성 중에서도 가장 일반적인 형태가 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphisms, SNP)이다. SNP은 유전자의 한 개의 염기가 다른 염기로 바뀌거나, 새로운 염기가 삽입 또는 결여되는 형태를 지칭한다. HGP를 통해 밝혀진 인간 유전체는 약 3 만개의 유전자가 31억 2천만개의 염기열 내에 곳곳에 분포해 있는 형태이며, 이 중 개인간에 SNP이 발견되는 빈도는 1000개 염기에 한개 씩으로 0.1%에 해당한다. 대부분의 SNP는 유전자들 사이에 위치하여 유전자의 기능에 영향을 주지 않는 것으로 생각되지만, 약 20만개에서 50만개에 달할 것으로 추정되는 SNP은 유전자의 발현조절부위에 분포하여 유전자 기능의 개인차를 초래할 수 있고, 5만개에서 10만개 정도의 SNP은 유전자의 중간에 위치하여 유전자에 의해 생성되는 단백질들의 아미노산 서열을 변화시키는 것으로 추정되고 있다. 특히, 이러한 변이유전자에 의해서 발현되는 변이형 단백질은 활성이 없거나 혹은 감소하는 원인이 되기도 하고, 어떤 경우에는 이러한 단백질 발현이 증가 혹은 감소하는 원인이 됨으로써 이들 단백질이 관여하는 약물치료효과의 개인차를 초래할 수 있다. 실제로 다수의 약물반응 관련 효소 유전자에서 기능의 변화를 초래하는 유전자 변이가 발견되었으며 이들의 기능이 인간을 대상으로 한 임상시험을 통해 입증된 사례도 다수 있다. 따라서, 이와 같은 유전자변이는 개개인에서 약물반응을 예측하는 지표로 활용이 가능하며, 개인별 맞춤치료에 활용이 가능한 형태가 되는 것이다. 인간의 유전체 분석 성공에 힘입어 유전자 정보를 인류의 복지에 활용하고자 하는 노력이 다각적으로 이루어졌으며, 이 중에서도 약물유전체학은 21세기 핵심 약물치료기술인 개인별 맞춤약물요법 개발과 효율적인 신약 개발의 핵심 기반이 되는 분야로 각광을 받게 되었다. 많은 과학자들이 약물유전체학에 대해 관심을 가지고 있는 것은, 앞으로 10년 이내에 각 개인의 유전정보에 따른 맞춤약물요법이 가능할 것으로 예상하고 있고, 또한 약물유전체학 정보가 핵심적인 기반기술이 될 것으로 믿고 있기 때문이다. 즉, 약물반응이 개인마다 다양한 차이를 보이는 유전적 및/혹은 후천적 요인을 파악하고 이로부터 개개인에 가장 적합한 소위 “맞춤약물치료기술”을 개발하는 근간이 되는 학문분야가 약물유전체학이기 때문이다. 이는 최근 신약개발을 수행하는 제약기업은 물론 약물치료에 참여하는 의료진에게도 핫이슈가 되고 있다. 약물유전체학 기술의 발전은 향후 적어도 “맞춤신약개발” 및 “개인별 맞춤약물요법” 관점에서 획기적인 약물치료기술의 발전을 가져올 것으로 전망된다. 그림 1. 유전적 및 후천적 요인에 따른 약물반응의 다양성에 대한 약물유전체 데이터베이스 구축 및 이를 이용한 개인별 맞춤약물요법의 도식 예. 어떤 환자가 그 약물치료에 실패할 것이가 혹은 부작용이 발생할 것인가, 혹은 그 치료에 성공할 가능성이 매우 큰 환자인가를예측하기 위해서는 약물반응에 영향을 미치는 것으로 알려진 후천적 요인과 함께 이의 예측 지표로서 유전적 지표로서 변이유전자 등에 대한 정보를 먼저 확보하게 되면, 향후 특정 환자에서 이들 유전적 및 후천적 요인에 대한 정보를 이용해서 이 환자가 특정 약물에 어떠한 치료효과를 나타낼 것인지 예측이 가능하고 따라서, 향후 특정 환자에서 치료효과는 매우 좋고 부작용의 발생 가능성은 없는 그러한 소위 맞춤약물치료법을 선택할 수 있다는 것을 설명하고 있음. 맞춤의학 실현을 위한 진단기술의 필요 환자의 맞춤치료 연구를 위해 임상이용이 허가된 최초의 진단칩은 Roche AmpliChip TM CYP450 Microarray 라는 제품입니다. 이밖에도 CYP2D6 and/or CYP2C19 genotyping, Powerde By Affymetrix GeneChip technology 등이 있습니다. 인제대학교 약물유전체연구센터는 한국인 최적의 CYP450 유전형 진단 칩을 개발하기 위해 한국인의 약물대사효소 CYP2D6 유전자를 분석한 결과 SNP종류가 많고 다양하나 무작위적인 조합이 아니라는 것을 발견하여 현재 이와 관련 기술에 대해 특허 보유중이며, 국내 생명공학 D 벤쳐와 공동 연구개발하여 임상시험 준비중입니다. 연구실 생활 ① 내부 학술행사 - 연구센터내 연구팀별 연구역량을 집중화하고 연구진행을 토론하는 팀별 랩미팅을 매주 진행하고 있으며, 금요저널클럽에서는 연구논문 리뷰를 통해 최신의 연구기법 및 동향/분석 등 연구역량 강화에 힘쓰고 있습니다. - 신규 연구원 및 학위생은 센터 전체 연구팀별 연수과정인 랩트레이닝을 통해 각 연구영역별 분야소개 및 실습과정에서 센터생활에 적응하는 프로그램을 운영하고 있습니다. ② 국내/외 학술대회 참가 - 본 센터에서는 국제적으로 경쟁력 있는 연구인력을 양성히기 위하여 연 1회 이상의 국내/외 학회 및 심포지움에 참여할 기회를 제공하고 있으며, 실적에 따라 추가의 기회를 제공하고 있습니다. ③ 국제 학술대회 개최 - 약물유전체학 국제컨퍼런스(2년 주기로 개최, 2004년, 2006년, 2008년)
4년부터 본 센터 주관으로 약물유전체학 국제컨퍼런스를 개최하고 있으며 최근 4월 9일부터 12일까지 부산 BEXCO에서 전세계 20세국 약 660여명이 참석한 컨퍼런스를 개최하였습니다. 본 컨퍼런스의 규모는 국내는 물론 전 세계에서 2번째로 가장 큰 약물유전체학 분야 컨퍼런스입니다. - 중국 중남대학교와의 학술교류 조인트 컨퍼런스(2005 ~ 2008년)
2005년 중국 중남대학교와의 교류협정 및 제1회 조인트 컨퍼런스 개최(개최지:중국)를 시작으로 지난 4월에 제4회 조인트 컨퍼런스를 개최하였으며 이번 컨퍼런스에는 아시아 약 8개국에서 참석하였으며 그 규모가 매년 성장하고 있습니다. 또한 본 연구실에는 중남대학교 학생 5명이 현재 재학/근무하고 있습니다. ④ 기타 주요 센터 행사 - 본 연구센터는 가족같은 분위기 조성 및 친목 도모를 위해 매월 생일자 파티, 구성원 간담회, 발전전략 워크샵, 하계/동계 워크샵 개최 등 주기적으로 많은 활동을 하고 있습니다. 연구원 최근 주요동정

① 디지탈지노믹스(주)와의 기술이전 조인식

② 국제 학술지 표지 사진으로 선정

③ 국내 대학 이름으로 명명된 기술 임상약리학분야 국제 최고 학술지에 게재

④ 신재국 교수, 일맥문화대상 학술연구상 수상

⑤ 오상택 교수, 2007 보건산업기술대전 장관상 우수상 수상

⑥ 박사과정 곽정숙, 부산미래과학자상 수상

약물유전체학 연구인력 양성 인제대학교 의과대학 약물유전체연구센터는 가족적인 분위기에서 연구에 정진할 수 있도록 대학원생에게 다양한 특전을 제공하고 있습니다. - 장학금: 전일제 대학원생에 등록금 100% 지급 - 국내외 전공연수 기회 제공 및 경비 보조 - 우수 논문 발표시 인제대 특별 장학금 지급 - 본인/직계가족이 본교 부속병원 이용시 진료비 감면 - 생활비 보조 약물유전체연구센터에 대한 자세한 정보는 아래의 홈페이지를 통해 확인하실수 있습니다. http://pgrc.inje.ac.kr/