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지능형 미세유체 의약합성 연구단은 화학공학에서의 주요 목표들을 “미세유체”라는 기술을 활용하여 달성하는 연구를 수행하고 있습니다. 미세유체라고 불리는 아주 적은 양의 유체를 다루는 기술과 더불어, 미세유체 환경에서 수행되는 화학 반응과 이를 응용하여 개발한 새로운 개념의 화학 공정을 개발하는 것이 목표입니다. 우리 연구단의 연구 내용을 처음 접하는 학생들이 미세유체를 이용하여 화학 반응을 수행해야 하는 이유를 많이 물어보는데 다음과 같이 비유할 수 있습니다. 욕조에 한 가득 담겨있는 물의 온도를 조절하는 것과 머그컵에 담겨있는 물의 온도를 조절하는 것을 비교하면, 누구나 머그컵의 물의 온도를 조절하는 것이 더 쉽다는 것을 알 수 있습니다. 우리 연구단에서는 이러한 접근법을 화학 반응에 접목시켰습니다. 기존에 화학 실험들은 mL 혹은 L 단위의 비커에 담겨 수행되었는데 이는 다분히 인간에게만 친화적인 방식입니다. 우리 연구단에서는 특수한 화학 반응기를 이용하여 아주 적은 양의 유체의 화학 반응을 굉장히 정밀하게 통제하여 화학분자에게 친화적인 환경을 구현함으로써 화학 공정의 새로운 패러다임을 열어가려고 노력하고 있습니다. 최근에는 이러한 미세유체 시스템의 집적화, 모듈화, 자동화를 통해 고순도의 의약품 원료와 중간체 생산이 가능한 “소형 의약 공장(Mini-Pham Plat)” 및 “스마트 약물전달체(Smart Drug Delivery System)”의 구축을 목표로 하고 있습니다.

우리 연구단은 지난 10여년간 화학과 화학공학의 경계 영역에 속하는 미세유체 연구 분야를 선도해왔으며, 세계적인 연구 그룹들과 차별화된 핵심 선행 및 원천 기술을 보유하고 있습니다. 연구단의 현재 목표는 미세유체 반응기 기반 기술을 활용해 새로운 의약 합성 도구를 개발하는 것입니다. 각종 내구성 재료와 3D 프린터를 활용하여 용도별, 생산규모별로 미세유체 반응기 모듈을 제작하고, 합성, 분리, 정제로 구성된 일련의 과정을 집적화하고, 분광학 장치와 센서 장착 시스템에 의한 실시간 분석이 가능한 단일 통합공정으로 의약품 원료는 물론 스마트 약물전달체계의 제조가 가능한 “미세유체 기반 스마트 공장(Smart Microfludic Factory)”을 개발하려 합니다. 이를 발전시켜서 궁극적으로는 인지 및 학습 기능을 가진 유기합성용 로봇 시스템 개발까지 이어나갈 계획입니다. 우리 연구단의 연구 분야도 이 목표의 달성을 위해 △기능성 재료, △시스템 및 공정, △의약 합성 화학, △의약품의 대량생산 시스템개발, △정밀의약용 약물전달체계 제조 공학의 5가지로 세분화 되어 있습니다. 먼저, 목표 달성을 위한 원천기술로서의 기존 연구 성과를 소개한 후, 미래 목표 달성을 위한 5개 연구 분야에 대해 설명하도록 하겠습니다.

 2.1) 미세유체 반응기와 공정의 원천 기술과 관련 우수 성과

연구단은 2008년부터 2017년까지 한국연구재단의 지원을 받아 “미세유체 응용화학 창의연구단” 활동을 수행하였습니다. 이 기간 동안 다양한 미세유체 반응시스템을 개발하고, 개발된 시스템을 다양한 문제성 화학 공정에 적용하여, 환경친화적이면서 경제적이고, 고순도의 화합물을 합성할 수 있는 원천기술을 개발하였습니다. 이 연구성과는 『사이언스(Science)』, 『어드밴스드 머터리얼스(Advanced Materials)』, 『에이씨에스 나노(ACS Nano)』, 『미국화학회지(JACS)』, 『네이쳐 커뮤니케이션스(Nature Communications)』, 『앙게반테 케미(Angewandte Chemie) 국제판』 등의 저명 국제학술지에 게재되었습니다. 정밀의약 합성공정의 범용성을 높이기 위해서는 내화학성과 높은 광투과성을 지닌 재료를 활용하여 다양한 공정 조건하에서도 견딜 수 있는 미세유체 반응기를 개발하는 것이 필수적입니다. 이를 위해 연구단은 내화학성을 갖춘 초소수성 나노와이어 표면가공법을 이용함으로써 별도의 고분자 기반 분리막 없이 기체-액체 층류 공정을 수행할 수 있는 신개념 미세유체 반응기를 개발하였습니다[그림 1]. 통합형 미세유체 화학반응 시스템과 공정의 구축을 위해 독성이 강한 화학물질을 외부 누출 없이 안전하게 처리하는 독보적인 기술을 보유하고 있습니다. 특히, 물과 기름에 모두 젖지 않는 초소수/초소유성 실리콘 나노와이어 반응기 및 분리기를 포함한 시스템도 확보하였습니다.

그림 1. 초소수성 나노와이어 표면가공법을 이용하여 구현된 기체-액체 층류 기반 신개념 미세유체 반응기 연구

나아가, 마이크로초 단위의 극히 짧은 시간 동안 나타났다 사라지는 중간체를 유용한 물질의 합성에 활용하는 기술을 바탕으로 아페살, 티오퀴나졸리논 등의 의약품 원료 화합물 합성 연구도 수행하였습니다[그림2]. 중간체 분자는 화학반응 도중의 찰나의 순간에 생성되었다가 소멸되기 때문에 이를 조절하거나 반응에 활용하는 것은 매우 어려운 일입니다. 우리 연구단은 3차원 구조를 포함하는 폴리이미드 필름 미세유체 반응기를 개발하여 ‘위치 선택적 기능화’가 가능한 새로운 합성경로를 개발하는 데 성공하였습니다. 연구단은 음이온 프라이스 재배열(anionic Fries re-arrangement) 반응을 활용해 재배열이 필요한 시간보다 더 짧은 1만분의 1초 단위로 중간체를 제어하였고, 이를 통해 반응 경로의 선택이 가능해졌습니다.

그림2. 초단수명 중간체 제어를 통한 의약품 원료 화합물 합성 연구

 

 2.2) 연구단의 주요 연구분야 및 향후 연구 추진 계획

연구단은 미래창조과학부와 한국연구재단의 리더연주자지원사업(창의연구)의 지원을 받아 올해부터 9년 간 미세유체 반응시스템과 화학공정의 개발 및 의약화학 분야의 연구를 추진합니다. 구체적으로 △기능성 재료, △시스템 및 공정, △의약 합성 화학, △의약품의 대량생산 시스템개발, △정밀의약용 약물전달체계 제조 공학의 다섯 분야로 나누어 연구를 진행합니다[그림 3].

그림 3. 지능형 미세유체 의약합성 연구단의 향후 연구 목표

‘기능성 재료’ 분야에서는 미세유체 반응기 제작에 사용될, 우수 가공성과 내구성을 갖는 재료(무기고분자, 불소고분자, 필름고분자, 세라믹, 금속 등)는 물론, 불균일 및 균일 촉매, 분리용 다공성 소재, 약물전달체용 광가교형 생체적합성 유기고분자 및 나노입자를 합성합니다. ‘시스템 및 공정’ 분야에서는 고순도 합성플랫폼으로서 미세유체 반응기 시스템과 모듈을 개발하기 위해서, 각종 팹 기술은 물론 3D 프린팅 기술에 의한 적층형 미세유체 반응기의 제작과 컴퓨터 유체 역학 시뮬레이션에 기반한 반응기 설계 기술이 필요합니다. 또한, 각종 분리기술(추출, 증류, 젖음성, 키랄혼합물)과 멤브레인 막 재료 기반 분리기술을 활용하여 합성, 분리 및 정제 공정을 정밀 제어해야 합니다. 이에 연구단은 각종 분광기와 센서 기반 실시간 분석, 데이터 처리기술에 의해 자동 제어가 가능한 “소형 의약 공장”을 개발하려 합니다.
‘의약 합성화학’ 분야에서는 개발된 미세유체 반응기로 각종 헤테로고리 화합물과 상업화된 의약품의 합성은 물론, 키랄성 의약품 원료의 고순도 선택적 합성기술도 개발합니다. 이는 우수한 혼합능을 가진 반응기 설계 개념을 도입한 것으로 기존의 플라스크를 활용한 합성법으로는 불가능한 원료 의약품의 고속화학 기반의 고유속 생산이 가능하게 됩니다. 또한 포항공대에 새로 건설된 4세대 방사광 가속기를 적극 활용하여 고속반응의 화학 메커니즘 규명 시도도 병행함으로써 촉매에 기반한 신약 합성의 능력 및 경쟁력 향상에 기여하려 합니다.
‘대량생산 시스템 개발’에서는 합성 의약품의 개발 단계에 따라서 kg 혹은 ton 단위로 생산규모를 다양화함으로써 생산 환경, 생산 규모와 생산자에 상관없이 동등한 품질의 의약품의 합성을 가능케하여 GMP 기준에 충족하는 것이 중요합니다. “소형 의약 공장”의 개발은 고순도의 의약품 원료와 “스마트 약물전달체”의 제조는 물론이며, 전쟁이나 급성 전염병 창궐 등의 위기 상황에서, 의약품의 비상 생산 요구에 신속하게 대응할 수 있고, 신약 개발과 임상 예측력을 향상시키는 데 큰 기여를 할 것으로 평가받고 있습니다. ‘정밀의약용 약물전달체계 제조공학” 분야에서는 다양한 약물전달체를 쉽게 제조할 수 있는 미세유체기반 시스템과 단일통합공정을 개발하려고 합니다. 연구단은 약물을 담지한 약물전달체를 동시 다발적으로 제조하여 정밀의료 기술로서 활용할 계획입니다.

 

 2.3) 스마트 화학공장과 유기합성용 로봇 개발 계획

지능형 정밀의약 합성공정의 근간이 되는 미세유체 반응 기술은 기존의 대형 화학공장 중심의 연구개발 생산 체계를 대체하고 있습니다. 최근 들어 해외의 화학 회사들은 금속 및 유리 재료 기반의 평판형 미세유체 반응기를 다층으로 적층하여 수 kg 혹은 수 톤에 달하는 규모의 상업적인 생산 시스템을 구축하였습니다[그림 4]. 나아가 데스크탑 규모의 화학공장 혹은 컨테이너 방식의 이동형 화학공장 같은 새로운 화합물 생산 시스템을 구축하는 시도도 하고 있습니다. 우리 연구단은 독창적인 의약합성용 스마트 화학공장 시스템을 개발하고 이를 이를 개인 맞춤형 정밀의약품과 신약개발 연구뿐 아니라 고순도 화장품, 특수 화합물 생산에도 적용하려 합니다.

그림 4. 주문제작형 적층형 미세유체 반응기(제조사: 코닝, 론자)와 컨테이너 방식의 이동형 화학공장(유럽, 개발중)
및 유기합성로봇 개념도(S. Ley, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3449)

 

우리 연구단은 현재 박사후 연구원 7명, 대학원생 13명 및 교환학생 등으로 구성되어 있습니다. 교수님께서는 연구에 대한 욕심이 많으시고 연구 내용에 대해서도 깐깐한 평가를 내리십니다. 하지만, 학생들을 이해하려고 노력하시고 소통을 중시하시는 모습을 가지고 계시기도 합니다. 이러한 교수님께서는 저년차 학생들에게는 연구 방향을 일대일로 구체적으로 제시해 주시며, 이미 연구에 어느 정도 익숙한 고년차 학생들에게는 학생 본인이 원하는 연구 방향을 존중해주시는 편입니다. 매주 연구 내용을 바탕으로 정해진 일정에 따라 미팅을 진행하고, 필요에 따라서는 학생이 먼저 교수님을 찾아가서 논의를 하기도 합니다. 한국인과 외국인, 자대 출신 학생과 타대 출신 학생, 대학원생과 박사후 연구원, 화학공학과 출신과 타과 출신이 다양하게 섞여있는 자유로운 연구단 환경에 더불어, 포항공대의 우수한 연구 인프라 및 교수님의 연구자 인맥 등을 통해 자신이 실현하고 싶은 연구 아이디어를 자유롭게 도전해볼 수 있는 환경이라 할 수 있습니다.

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