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이온통로병증의 최신 연구동향 및 첨단기술조사 연구
 
1. 사업의 목적 및 필요성
이온통로병증은 발달장애와 다양한 퇴행성 뇌질환의 주요한 원인으로 작용한다는 내용이 보고되고 있으나, 상대적으로 연구가 미진한 연구분야에 해당함. 본 사업을 통해 이온통로병증과 관련된 뇌질환을 1) 유전적 변이와 2) 발현양 조절, 3) 세포막 이동조절의 3가지 분야로 나누어서 조사하고, 각각에 대한 최신 연구 동향과 제안된 치료 기술 정보를 수집하고자 함
 
2. 사업의 내용 및 범위
ㅇ 단백질 발현양 조절에 따른 이온통로병증
: 이온통로 단백질의 발현양 조절(전사체 변이 및 단백체 변이)에 따른 다양한 뇌질환 (정신질환 및 퇴행성 뇌질환)과의 관련성을 조사함
ㅇ 세포막 이동 조절에 따른 이온통로병증
: 이온통로 단백질은 주로 세포막에 존재하여 다양한 자극에 따라 세포 내 외부의 이온을 농도구배에 따라 통과시키는 기능을 하므로, 이온통로 단백질의 세포막으로의 이동 조절은 이온통로 단백질의 발현 조절과 유사하게 이온통로 단백질의 활성을 조절하는 중요한 기전임. 따라서, 이러한 세포막 이동과정에 문제가 생겨도 이온통로 단백질 자체의 변이 혹은 발현 조절과 유사하게 기능 이상을 초래할 수 있으므로, 세포막 이동조절에 관여하는 결합 단백질을 중심으로 이온통로병증 관련 데이터를 수집함
ㅇ 암과 이온통로병증
: 비이상적 발현 또는 기능이상에 의해 유발되는 칼슘신호, 볼륨조절, 막전압 변화 등에 의해 유발되는 것으로 알려진 암과 관련된 정보를 조사함
ㅇ 유전적 변이에 의한 이온통로병증
: 다양한 발달장애와 관련된 유전체 분석을 위한 국제 공동연구가 진행 중임. 본 과제에서는 그중에서도 최근 발병률이 증가하는 있는 자폐와 관련된 유전체 변이 중 이온통로 유전자에 대한 연구결과 및 유전체 변이 데이타를 수집함
 
3. 정보조사 결과
ㅇ 단백질 발현양 조절에 따른 이온통로병증
- ANO1 (TMEM16A): 내측 고삐핵에 선택적으로 발현하여 발현을 억제하면 불안장애를 보임
- Kir4.1(KCNJ10): 성상교세포에 주로 발현하며, 유전적 변이에 의한 뇌전증, 자페 관련성이 있으며, 발현양 조절에 따른 우울증, 헌팅턴병과의 관련성이 있음
- TWIK-1(KCNK1): 뇌 내 다양한 세포에서 발현하며, K2P 이온통로 중 가장 높은 발현양을 보임. 최근 뇌전증과의 관련성이 보고되고 있음
- TREK-1(KCNK2): 발현 감소가 뇌전증을 유도하며, 넉아웃 생쥐에서 항우울 표현형을 보임. 실제 KCNK2 선택적 억제제는 동물실험에서 항우울제로 작용함
ㅇ 세포막 이동 조절에 따른 이온통로병증
- Kv11.1 (T-type calcium channel): 다수의 돌연변이가 이온통로의 세포 이동 이상을 일으키는 것이 보고되었으며, 심장근육 조절 이상을 초래함
- Cx43: 심부전 환자들의 심장근육세포의 미세소관은 구조적인 변형이 일어나는 것이 알려져 있으며, 이로 인하여 Cx43의 막수송이 저해되어 gap juction으로의 이동이 억제되어 기능이상을 초래함
ㅇ 암과 이온통로병증 (Oncochannelopathy)
- 칼슘 신호전달 이상: TRPV4, TRPM7, ORAI1/3, TRPC1, STIM1, IP3R, RyR 등의 발현이상 및 기능이상에 유발됨. NFAT에 의한 세포주기 조절인자들의 발현변화가 보고됨
- 세포볼륨 조절 이상: ANO1, BEST1, LRRC8A, CIC-3, AQPs 등의 이온통로의 비이상적 발현 또는 기능이상에 의해 유발됨. 세포볼륨에 민감한 Src을 매개로 Ras/ERK/MAPK 의존성 유전자 발현을 증가시킴으로써 세포주기를 촉진함이 알려져 있음
- 세포의 휴지막 전위 이상: KCa1.1, KCa3.1, CIC-2, CIC-3, EAG1, HERG1, TASK3, TREK1, TREK2, NaV, ENaC, ASIC, TRPC1/3/5 등의 비이상적 발현 또는 기능이상에 의해 유발됨. 세포막 휴지전위의 변화는 세포막 전위의 탈분극 및 이에 따른 칼슘 신호전달 이상을 유발함으로써 세포주기의 촉진을 유발하는 것으로 알려져 있음
ㅇ 유전적 변이에 의한 이온통로병증 (발달장애)
- 대규모 뇌질환 신경발달장애 코호트 연구 문헌 조사 (5개 대규모 연구결과 대상, 본문 참조)를 수행하여, 나트륨 이온통로 482개, 칼슘 이온통로 776개, 칼륨 이온통로 798개 유전변이를 분석함
- 유전적 위험도가 높은 protein truncating 및 missense 유전변이 중, 이온채널 관련 유전변이 총 1,763개 – 나트륨 이온통로 336개, 칼슘 이온통로 367개, 칼륨 이온통로 372개 등을 분석함
- 전장유전체의 비암호화된 영역의 변이들도 질환과 관련이 되어 있다는 연구결과들에 따라, 논코딩 영역의 연구를 위한 새로운 연구방법론들을 조사함
- UCSF John Rubenstein 교수 연구팀과 초기 뇌발달 이온통로 형성에 영향을 미치는 비암호화 연구 및 전사조절 연구 미팅을 시행하여, E/I 균형이 자폐증 발달에 영향을 미치는 유전체학적 연구 동향에 대한 파악을 함.
- 자폐 관련성이 보고된 나트륨 전위의존성 이온통로 유전자인 SCN2A (Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 2)에 대한 유전체 및 전사체 연구를 위하여 UCSF Sanders 교수팀과 SCN2A 연구 동향 온라인 미팅을 진행하였으며, SCN2A 유전자 이질접합 녹아웃 (heterozygous knockout, het KO) mice model을 이용하여 bulk RNA 전사체 데이터와 단일세포 (single-cell) RNA 전사체 데이터 분석을 통해 해당 변이의 haploinsufficiency가 자폐증 발병에 영향을 미치는 유전적 기작을 알아보았음
 
4. 정보조사의 활용계획
ㅇ 이온통로병증 관련 뇌질환 분야 (발달장애, 정신질환, 퇴행성 뇌질환 등) 및 치료제 개발 분야의 기술동향 수집으로 다음 분야에 직접적으로 활용
- 국가 연구개발사업 및 미래유망기술기획에 정보제공
- 신약 개발을 위한 이온통로 조절제 개발 신규 플랫폼 구축 기여
- 이온통로병증 연구개발 분야 전략적 국제공동연구 및 국제협력 사전 준비
ㅇ 이온통로의 생리적 기능 연구를 위한 기술정보 수집 및 제공으로 이온통로가 기능하는 다양한 조직에서 기초적인 연구자료로 사용
- 이온통로의 기능에 대한 세포타입별, 질환별 데이터 및 관련 논문 정보 제공
- 이온통로간 다양한 이종결합에 의한 기능적 다양성 확보 전략 제시