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 대구경북과학기술원 (DGIST) 뇌？인지과학 전공 “뇌신호 조절 연구실 (Current Lab)”은 ‘이온채널’ 연구를 포함한 전기생리학 분야의 ‘최신 연구’를 수행한다는 의미에서 “Current Lab”이라 이름 붙였으며, 2011년 3월 서병창 교수님의 지도로 시작된 실험실입니다. 2016년 현재 박사과정 7명 (통합과정 6명)과 석사과정 1명이 함께 연구를 진행하고 있으며, 지난 5년 간 박사 1명, 석사 2명의 졸업생을 배출하였습니다. 또한, 매년 동계 및 하계 방학동안 연구실에 관심있는 대학생을 대상으로 인턴십 프로그램을 진행하고 있습니다. 우리 연구실에서는 전기생리학과 분자세포생물학을 토대로 이온채널과 이온채널의 활성을 조절하는 인지질(phospholipid)에 대한 연구를 주로 진행하고 있으며 이에 대한 폭넓은 지식과 국내외 유수 연구실과 긴밀한 공동연구를 통하여 매년 우수한 연구성과를 발표하고 있습니다.

Current Lab의 연구 주제: New RecIPES

 원형질 세포막(plasma membrane)은 세포를 외부로부터 보호하고 구분하는 역할 뿐만 아니라 세포막 내외부에 존재하는 수 많은 종류의 막단백질(membrane protein)이 활동하는 장소(working site) 입니다. 이러한 막 단백질 중 전압감응 이온채널 (Voltage-gated ion channel, VGIC)은 신경세포를 포함한 excitable cell을 특징짓는 중요한 요소이며 신경 전달 및 학습과 기억 (learning and memory) 활동에 중요한 역할을 합니다. VGIC의 활성은 막전위 이외에도 여러 요소에 의해 조절되는데, 그 중 대표적인 것이 원형질 세포막에 미량(< 1%) 존재하는 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2)이며, insuline, GqPCR / PLC, Ca2+ 을 포함한 다양한 signaling pathway가 이러한 PI(4,5)P2 의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 우리 연구실에서는 PI(4,5)P2를 포함한Phosphoinositide가 다양한 이온채널의 활성을 조절하는 기전과 세포막에서 실시간으로 phosphoinositide를 비롯한 lipid의 조성을 변화시키는 방법을 연구하고 있습니다. 또한, 이온채널의 활성 조절이 시냅스 전달 또는 기억의 형성에 미치는 영향과 이온채널 활성조절에 이상이 생길 때에 발생하는 각종 뇌질환으로 연구 영역을 확장하고자 합니다.

우리 연구실에서는 이온채널의 동역학적 특성, 활성 조절 및 질병과의 연관성을 연구하고 있습니다.

PI(4,5)P2와 Ion channel (출처: Suh and Hille, 2008)

  ① Voltage-gated Ca2+ (CaV) channel
Voltage-gated calcium (CaV) channel은 G-protein coupled receptors (GPCRs)에 의해 크게 두 가지 방법으로 조절됩니다. Gαq 활성화, PLC activation에 따른 PI(4,5)P2 hydloysis 로 발생하는voltage-indipendent (VI) inhibition과 Gβγ 가 직접 CaV와 결합하면서 발생하는 votage-dependent (VD) inhibition 입니다. CaV channel은 α1, β, α2δ subunit으로 이루어져 있으며, 각 subunit isoform 조합에 따라 다른 동역학적 특성을 보입니다. 우리 연구실에서는 최근 연구를 통해β subunit의 종류와 세포내 위치에 따라 Gαq와 Gβγ에 의한 CaV의 조절 크기가 달라짐을 발견하였고 구조적, 생리학적 기전을 밝히고자 합니다.

GPCR에 의한 voltage-independent, voltage-dependent inhibition과 (좌) β-subunit isoform에 따른 차이 (우)

<참고논문>
Differential interaction of β2e with phospholipids: a comparative study between β2e and MARCKS.
Kim DI and Suh BC Channels (Austin) (2016) ;10(3):238-46. doi: 10.1080/19336950.2015.1124311.
available: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19336950.2015.1124311

Molecular basis for dynamic membrane-interaction of β subunit of voltage-gated Ca2+ channels.
Kim DI, Kang M, Kim S, Lee J, Park Y, Chang I*, and Suh BC* (*co-correspondence)
Biophys. J. (2015) 109, 922-935.

Dynamic phospholipid interaction of β2e subunit regulates the gating of voltage-gated Ca2+ channels.
Kim DI, Park Y, Jang DJ, and Suh BC
J. Gen. Physiol. (2015) 145, 529-541.

Molecular basis for N-type voltage-gated Ca2+ channel modulation by Gq protein-coupled receptors.
Keum D and Suh BC
Receptors Clin. Investig. (2015) 2, e515.

Voltage-dependent regulation of CaV2.2 channels by Gq-coupled receptor is facilitated by membranelocalized β subunit.
Keum D, Baek D, Kim DI, Kweon HJ, and Suh BC
J. Gen. Physiol. (2014) 144, 297-309.

Membrane-localized β-subunits alter the PIP2 regulation of high-voltage activated Ca²+ channels.
Suh BC*, Dong-Il Kim, Falkenburger BH, and Hille B* *Co-correspondence
Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2012) 109, 3161-3166.
F1000 Biology

  ② Voltage-gated K+ (KV) channel
Voltage-gated calcium (CaV) channel은 G-protein coupled receptors (GPCRs)에 의해 크게 두 가지 방법으로 조절됩니다. Gαq 활성화, PLC activation에 따른 PI(4,5)P2 hydloysis 로 발생하는voltage-indipendent (VI) inhibition과 Gβγ 가 직접 CaV와 결합하면서 발생하는 votage-dependent (VD) inhibition 입니다. CaV channel은 α1, β, α2δ subunit으로 이루어져 있으며, 각 subunit isoform 조합에 따라 다른 동역학적 특성을 보입니다. 우리 연구실에서는 최근 연구를 통해β subunit의 종류와 세포내 위치에 따라 Gαq와 Gβγ에 의한 CaV의 조절 크기가 달라짐을 발견하였고 구조적, 생리학적 기전을 밝히고자 합니다.

<참고논문>
PIP2 is a necessary cofactor for ion channel function: How and why?
Suh BC and Hille B
Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. (2008) 37, 175-195. Review

Electrostatic interaction of internal Mg2+ with membrane PIP2 seen with KCNQ K+ channels.
Suh BC and Hille B
J. Gen. Physiol. (2007) 130, 241-256.
F1000 Biology, ^ Cover picture in J. Gen. Physiol. (2007) Sep 130(3)

Regulation of KCNQ channels by manipulation of phosphoinositides.
Suh BC and Hille B
J. Physiol. (2007) 43, 911-916. Symposium report

Rapid chemically-induced changes of PtdIns(4,5)P2 gate KCNQ ion channels.
Suh BC*, Inoue T*, Meyer T, and Hille B *Contributed equally
Science (2006) 314, 1454-1457.
^ Comment in Science (2006) 314:1402-3 ^ Spotlight in ACS Chem. Biol. (2006) 1:608

Does diacylglycerol regulate KCNQ channels?
Suh BC and Hille B

Regulation of KCNQ2/KCNQ3 current by G protein cycling: the kinetics of receptor-mediated signaling by Gq.
Suh BC, Horowitz LF, Hirdes W, Mackie K, and Hille B
J. Gen. Physiol. (2004) 123, 663-683.
^ Comment in J. Gen. Physiol. (2004) 123:657-62
^ Highlight in Physiology (2004) 19:161

Recovery from muscarinic modulation of M-current channels requires phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate synthesis.
Suh BC and Hille B
Neuron (2002) 35, 507-520. F1000 Biology
^ Comment in Neuron (2002) 35:411-2 ^ Highlight in Nat. Rev. Neurosci. (2002) 3:676

  ③ Acid-sensing ion channels (ASICs)
Acid-sensing ion channels (ASICs)는 세포 외부의 pH에 의해 반응하는 이온채널로 pain reception에 관여하고 있습니다. 우리 연구실에서는 ASIC의 활성 조절과 동역학적 특성 및 subcellular localization 특성에 대해 연구하고 있습니다.

<참고논문>
Differential regulation of proton-sensitive ion channels by phospholipids: A comparative study between ASICs and TRPV1.
Kweon HJ, Yu SY, Kim DI, and Suh BC
PLoS One (2015) 10, e0122014.

Acid-sensing ion channels (ASICs): a therapeutic target for neurological diseases and its regulation.
Kweon HJ and Suh BC
BMB Reports (2013) 46, 295-304.

  ① Voltage-sensing phosphatase (VSP)
Voltage-sensing phosphatase(VSP)는 voltage-gated ion channel을 포함한 일부 이온채널 이외에 유일하게 막전위에 반응하는 단백질입니다(Murata et al., 2005). VSP의 N-terminus 쪽에 있는 4개의 transmembrane domain (S1-S4)은 voltage sensor로 VGIC의 것과 상동체(homologue) 이며, C-terminus쪽의 cytosollic enzyme domain은 phospatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) 3-phosphatase 인 PTEN과 상동체입니다. 이러한 구조적 특성으로 VSP는 막전위에 민감하게 반응하여 phosphoinositides (PIs)의 3번과 5번 인산기를 분해합니다. 이러한 특성을 이용하여 이온채널의 PI 의존성을 연구할 때에 plasma membrane의 PI(4,5)P2를 빠르게 분해하는 도구로 쓰입니다. 우리 연구실에서는 더 나아가 PTEN과의 구조적 유사성을 바탕으로한 VSP의 생리학적 기능 과 다른 단백질들과의 상호작용을 연구하고 있습니다.

Patch clamp 및 FRET을 이용하여 VSP의 특성을 연구하고 있습니다.

<참고논문>
Phosphoinositide 5- and 3-phosphatase activities of a voltage-sensing phosphatase in living cells: identical voltage dependence
Dongil Keum, Martin Kruse, Dong-Il Kim, Bertil Hille, and Byung-Chang Suh
Proc. Natl. Acad. Sci. USA , in processing