가까운 듯 아직도 멀리있는 위암치료 [이재옥]
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위암은 발생초기에 발견하여 치료하면 높은 생존율을 보이는 암이다. 그럼에도 불구하고 세계적으로 발생률 4위, 사망률 2위를 차지하며 국내에서는 발생률 1위, 사망률 2위를 차지하는 등 아직까지는 위험한 질병이다. 해마다 약 80만명이 죽어간다. 위암의 발생률이 아시아와 남미, 동유럽에서 발생률이 높은 편으로 (그림 1), 서구에서 발생빈도가 높은 다른 암들(유방암, 전립선암, 폐암 등)에 비해 연구된 바가 미흡하다.
현재 위암 표적 치료제로 승인된 약은 2010년 Roche의 herceptin 정도이다. 표적 위암 치료제 개발 시장이 국제적으로 고성장하고 있는 가운데, 2019년 치료제 개발 예산으로 약 15억 달러 (연평균 11%)가 예상되고 있다 (2010년 06월 23일, 메디팜스투데이)
위암의 원인은 Helicobacter pyroli균에 의한 감염, 굽거나 짠 음식의 섭취, 흡연 및 음주 등이 있다 이중 H. pyroli 감염에 의한 것이 65~80%를 차지한다. 병리조직학적으로 위암은 intestinal type(IGC)과 diffuse type(DGC)으로 나뉘어지는데, 세포 및 조직의 분화정도, 암의 성장 유형, 유전자적 또는 후생유전학적 변이, 위암 환자의 생존율 (그림 1)1 등에서 차이를 보인다. 또한 H. pyroli 감염은 IGC에서 좀더 높게 나타난다.
이러한 차이점들은 위암 발생과 진행에 관여하는 보다 구체적인 분자 기작의 이해를 요구하며, 나아가 이에 따른 표적 치료를 필요로 한다. 특히, 위암의 후생유전학적 연구는 진행된 바가 매우 미약한 편이다. 암에서 후생유전학적 변이는 주로 유전자 promoter의 CpG island에 DNA methylation이 일어나거나, chromatin 형성에 관여하는 histone 단백질의 N-말단 tail의 lysine(K) 또는 arginine(R)에 methylation, acetylation이 발생하는 등으로 (그림 2) 암 억제 유전자가 발현을 못하거나 암유전자가 발현을 하는 것이다.2
Histone methylation의 주요 관심은 histone octamer를 구성하는 unit중 H3의 lysine 4, 9, 27 등이다. 이 부위의 methylation과 demethylation은 각각의 효소들에 의해 지배되어3, 표적 유전자들의 발현을 조절한다 (그림 3). H3K4의 methylation은 유전자의 transcription을 유도하는 반면, H3K9과 H3K27의 methylation은 그 표적 유전자의 발현을 억제한다. (그림 3)
후생유전학적 연구의 접근은 현재 암을 포함한 질병 연구에서 적용되고 있으며, 표적 치료의 관심 대상이 되고 있다. 본 위암 연구 및 치료제 개발에서도 이 후생유전학적 접근과 이해가 시급하다고 하겠다.
참고문헌
1. Gastroenterology 141:476?485, 2011
2. Nature Medicine, 17:330, 2011
3. Biochemica et Biophysica Acta 1815:75-89, 2011
